Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение касается производных бензотриазола и содержащих их фармацевтических композиций, в особенности производных бензотриазола и содержащих их фармацевтических композиций для предотвращения, облегчения и/или лечения заболеваний, симптомы которых ослабляются при ингибировании Keap1.
Предшествующий уровень техники
Nrf2 (NF-E2 related factor 2) представляет собой фактор транскрипции, принадлежащий к группе факторов транскрипции CNC (cap-n-collar), имеющих базовую структуру лейциновой застежки (bZIP структуру). Keap1 (Kelch-подобный ECH-ассоциированный протеин 1) – это адаптерный белок, который ассоциирован с Cullin3 (Cul3) в цитоплазме с образованием протеасомального разрушающего E3 ферментативного комплекса и работает как ингибирующий регуляторный фактор, который убиквитинирует Nrf2 и тем самым вызывает его разрушение в основных условиях. В условиях окислительного стресса, вызванного электрофильными веществами, активными формами кислорода и т.п., комплекс Keap1-Cul3 инактивирован, а Nrf2 активирован. Активированный Nrf2 переносится в ядро и образует гетеродимер с небольшим фактором транскрипции Maf, который связывается с антиоксидант-ответственным элементом (ARE) и активирует экспрессию генов группы ферментов биологической защиты, таких как NAD(P)H дегидрогеназа (хинон 1) (NQO1) (Непатентный документ 1). Поэтому ожидается, что ингибитор Keap1, оказывающий ингибирующее действие на связывание Keap1 и Nrf2, может применяться в особенности при заболеваниях, вызванных окислительным стрессом.
Ожидается, что лечение, вызванное эффектом индуцирования антиоксидантного действия, реализующегося за счет ингибирования связывания Keap1 и Nrf2, может применяться при широком ряде заболеваний. В частности, сообщалось, что при хронической болезни почек необратимый ингибитор Keap1, бардоксолон метил (CDDO-Me), улучшал у пациентов работу почек (Непатентный документ 2), и несколько клинических исследований продолжается в настоящее время. Также, диметил фумарат, который оказывает Nrf2-активирующий эффект, одобрен в США как терапевтическое средство против рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза. В сообщениях, касающихся ингибиторов Keap1 на доклинических стадиях, обсуждались возможности применения в качестве терапевтических средств против различных заболеваний, например ингибирующее действие против фиброгенеза в печени в модели НАСГ (неалкогольного стеатогепатита) (Непатентный документ 3), противовоспалительное действие в модели воспалительного заболевания кишечника и в модели хронического обструктивного заболевания легких (Непатентные документы 4 и 5), противоопухолевое действие при солидных опухолях, таких как рак простаты (Непатентный документ 6), и улучшение клинических показателей в модели рассеянного склероза (Непатентный документ 7).
Исследования генетически модифицированных животных или окислительного стресса и патологических моделей, касающихся пути Keap1-Nrf2, позволяют предположить связь с еще более широким рядом заболеваний. Их частные примеры включают хроническую инфекцию легких, дефицит α1-антитрипсина и кистозный фиброз (Непатентный документ 8), острое повреждение почек, вызванное сепсисом, и другие острые повреждения почек (Непатентный документ 9), атерокслероз, сердечную недостаточность, острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, регенерацию миокарда, ремоделирование сердца, сердечную аритмию, сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса левого желудочка, сердечную недостаточность со сниженной фракцией выброса левого желудочка и различные сердечнососудистые заболевания, включая диабетическую миокардиопатию (Непатентный документ 10), болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз (Непатентный документ 11), наследственную атакасию Фридрейха (Непатентный документ 12), возрастную макулярную дегенерацию, синдром Фукса и другие воспалительные патологии глаза, включая увеит (Непатентный документ 13), дерматит, вызванный облучением, и т.п. (Непатентный документ 14), подавление иммунитета (Непатентный документ 15), горную болезнь (Непатентный документ 16) и другие.
К настоящему моменту триазольные соединения раскрыты в Патентных документах 1 - 17 и Непатентных документах 17 и 18 как соединения, оказывающие Keap1-ингибирующее действие, но эти соединения имеют структуры, отличные от соединений по настоящему изобретению.
Список процитированной литературы
Патентные документы
Патентный документ 1: WO 2015/092713 реферат
Патентный документ 2: WO 2016/202253 реферат
Патентный документ 3: WO 2016/203400 реферат
Патентный документ 4: WO 2016/203401 реферат
Патентный документ 5: WO 2017/060854 реферат
Патентный документ 6: WO 2017/060855 реферат
Патентный документ 7: WO 2018/104766 реферат
Патентный документ 8: WO 2018/109641 реферат
Патентный документ 9: WO 2018/109642 реферат
Патентный документ 10: WO 2018/109643 реферат
Патентный документ 11: WO 2018/109646 реферат
Патентный документ 12: WO 2018/109647 реферат
Патентный документ 13: WO 2018/109648 реферат
Патентный документ 14: WO 2018/109649 реферат
Патентный документ 15: WO 2018/181345 реферат
Патентный документ 16: WO 2019/224667 реферат
Патентный документ 17: WO 2020/041169 реферат
Непатентные документы
Непатентный документ 1: BBA Molecular Cell Research, 2018, 1865, 721-733.
Непатентный документ 2: American Journal of Nephrology, 2018, 47, 40-47.
Непатентный документ 3: Molecular Pharmacology, 2013, 84, 62-70.
Непатентный документ 4: Scientific Reports, 2016, 6, 26585.
Непатентный документ 5: The Journal of Pharmacology and Experimantal Therapeutics, 2017, 363, 114-125.
Непатентный документ 6: Molecular Cancer Therapeutics, 2014, 13, 12, 2968-2977.
Непатентный документ 7: Proceeding of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2016, 113, 17, 4777-4782.
Непатентный документ 8: Plos One, 2008, 3, 10, e3367.
Непатентный документ 9: Kidney International, 2013, 84, 1090-1095.
Непатентный документ 10: Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2013, 2013, 104308.
Непатентный документ 11: Brain Research, 2012, 1446, 109-118.
Непатентный документ 12: Plos One, 4, 1, e4253.
Непатентный документ 13: Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2012, 53, 9, 5806-5813.
Непатентный документ 14: Genes and Development, 2010, 24, 1045-1058.
Непатентный документ 15: Journal of Clinical Investigation, 2014, 124, 2, 730-741.
Непатентный документ 16: Free Radical Biology and Medicine, 2013, 63, 264-273.
Непатентный документ 17: Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 59, 3991-4006.
Непатентный документ 18: Journal of Medicinal Chemistry, 2019, 62, 4683-4702.
Краткое описание изобретения
Проблемы, на решение которых направлено изобретение
В настоящем изобретении описаны новые соединения и содержащие их фармацевтические композиции, которые могут применяться для предотвращения, облегчения и/или лечения заболеваний, симптомы которых ослабляются при ингибировании Keap1.
Способы решения указанных проблем
Авторы настоящего изобретения тщательно изучили соединения, имеющие Keap1 ингибирующую активность. В результате было обнаружено, что серия производных бензотриазола, имеющих внутримолекулярные трициклические структуры, или их фармацевтически приемлемые соли имеют прекрасную Keap1 ингибирующую активность и могут применяться для предотвращения, облегчения и/или лечения заболеваний, симптомы которых ослабляются при ингибировании Keap1, особенно для предотвращения, облегчения и/или лечения печеночных заболеваний, что и позволило совершить настоящее изобретение.
В настоящем изобретении описаны следующие далее пункты [1] - [4].
[1] Соединение, имеющее следующую общую формулу (I):
[где:
R представляет собой атом водорода или алкильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E;
R1 и R2 каждый независимо представляют собой атом водорода, алкильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, алкенильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, или алкинильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E;
или R1 и R2 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием моноциклического карбоцикла, необязательно замещенного 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E;
R3, R4 и R6 каждый независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, алкенильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, алкинильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, алкокси-группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, циклоалкильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, неароматическую гетероциклильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, арильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, гетероарильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, или циано-группу;
R5 представляет собой (i) атом водорода или (ii) алкильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси-группы, циклоалкильной группы, необязательно замещенной 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, фенильной группы, необязательно замещенной 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, и алкокси-группы, необязательно замещенной 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E;
A имеет структуру, представленную формулой (II)
;
R7 и R8 каждый независимо представляют собой атом водорода, алкильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, алкенильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, или алкинильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E;
или R7 и R8 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием моноциклического карбоцикла, необязательно замещенного 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E;
кольцо B представляет собой бициклическое кольцо, необязательно замещенное 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, необязательно замещенной 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, алкенильной группы, необязательно замещенной 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, алкинильной группы, необязательно замещенной 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, алкокси-группы, необязательно замещенной 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, циклоалкильной группы, необязательно замещенной 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, неароматической гетероциклильной группы, необязательно замещенной 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, арильной группы, необязательно замещенной 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, гетероарильной группы, необязательно замещенной 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, и циано-группы;
символ
представляет собой точку присоединения к остальной части молекулы; и
Группа E представляет собой группу, состоящую из атома галогена, гидрокси-группы и алкокси-группы, необязательно замещенной 1 - 5 атомами галогена(ов)]
(далее по тексту именуется также "Соединение (I)"), или его фармацевтически приемлемая соль.
[2] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п. [1] или его фармацевтически приемлемую соль.
[3] Фармацевтическая композиция по п. [2] для предотвращения, облегчения и/или лечения заболевания, симптомы которого ослабляются при ингибировании Keap1.
[4] Фармацевтическая композиция по п. [3], где заболевание, симптомы которого ослабляются при ингибировании Keap1, представляет собой болезнь почек.
В настоящем изобретении описаны также следующие пункты [5] - [20].
[5] Соединение по п. [1] или его фармацевтически приемлемая соль, где
R представляет собой атом водорода или алкильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E;
R1 и R2 каждый независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E;
или R1 и R2 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием моноциклического карбоцикла, необязательно замещенного 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E;
R3, R4 и R6 каждый независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, или алкокси-группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E;
R5 представляет собой (i) атом водорода или (ii) алкильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси-группы, фенильной группы, необязательно замещенной 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, и алкокси-группы, необязательно замещенной 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E;
R7 и R8 каждый независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E;
или R7 и R8 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием моноциклического карбоцикла, необязательно замещенного 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E; и
кольцо B представляет собой бициклическое кольцо, необязательно замещенное 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, необязательно замещенной 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, алкокси-группы, необязательно замещенной 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, и циано-группы.
[6] Соединение по п. [1] или его фармацевтически приемлемая соль, где
R представляет собой атом водорода или алкильную группу;
R1 и R2 каждый независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу;
или R1 и R2 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием моноциклического карбоцикла;
R3, R4 и R6 каждый независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу или алкокси-группу;
R5 представляет собой (i) атом водорода или (ii) алкильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси-группы, фенильной группы и алкокси-группы;
R7 и R8 каждый независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу;
или R7 и R8 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием моноциклического карбоцикла, необязательно замещенного 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E; и
кольцо B представляет собой бициклическое кольцо, необязательно замещенное 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, необязательно замещенной 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, алкокси-группы, необязательно замещенной 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, и циано-группы.
[7] Соединение по любому из пп. [1] или [5] - [6], где
Соединение имеет структуру, представленную следующей общей формулой (I-1):
;
R представляет собой атом водорода или алкильную группу;
R1 и R2 каждый независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу;
или R1 и R2 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием моноциклического карбоцикла;
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу или алкокси-группу;
R4 и R6 каждый независимо представляют собой атом водорода, алкильную группу или алкокси-группу; и
R5 представляет собой атом водорода или алкильную группу
(далее по тексту именуется также "Соединение (I-1)") или его фармацевтически приемлемая соль.
[8] Соединение по любому из пп. [1] или [5] - [7] или его фармацевтически приемлемая соль, где
R представляет собой атом водорода;
R1 и R2 каждый независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу;
или R1 и R2 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием моноциклического карбоцикла;
R3 представляет собой алкильную группу;
R4 представляет собой алкильную группу;
R5 представляет собой алкильную группу; и
R6 представляет собой атом водорода.
[8-1] Соединение по п. [8] или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 и R2 каждый независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу.
[9] Соединение по любому из пп. [1] или [5] - [8-1], где
A имеет структуру, представленную любой из следующих формул (II-1) - (II-3):
[где:
R7 и R8 каждый независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу;
или R7 и R8 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием моноциклического карбоцикла, необязательно замещенного 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E;
X1 и X2 каждый независимо представляют собой CR9 или атом азота;
R9 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, алкокси-группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, или циано-группу; и
кольцо D представляет собой 5-6-членный карбоцикл или 5-6-членный гетероцикл, каждый из которых необязательно замещен 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, необязательно замещенной 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, алкокси-группы, необязательно замещенной 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, и циано-группы]
(далее по тексту именуется также "Соединение (II-1) - (II-3)") или его фармацевтически приемлемая соль.
[10] Соединение по любому из пп. [1] или [5] - [8], где
A имеет структуру, представленную любой из следующих формул (II-1-1) - (II-3-4):
[где:
R7 и R8 каждый независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу;
или R7 и R8 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием моноциклического карбоцикла, необязательно замещенного 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E;
X1 и X2 каждый независимо представляют собой CR9 или атом азота;
Y1, Y2, Y3 и Y4 каждый независимо представляют собой CR10 или атом азота;
R9 и R10 каждый независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, алкокси-группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, или циано-группы;
Q1 и Q2 каждый независимо представляют собой CR11R12, NR13, атом кислорода, атом серы, SO, или SO2;
R11 и R12 каждый независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, или алкильную группу;
R13 каждый независимо представляет собой атом водорода или алкильную группу;
Z представляет собой NR14, атом кислорода, или атом серы;
R14 представляет собой атом водорода или алкильную группу;
Q3 представляет собой (CU1U2)n;
U1 и U2 каждый независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, или алкильную группу; и
n равен 1, 2, или 3]
(далее по тексту именуется также "Соединение (II-1-1) - (II-3-4)") или его фармацевтически приемлемая соль.
[10-1] Соединение по п. [10] или его фармацевтически приемлемая соль, где Q1 и Q2 каждый независимо представляют собой CR11R12, NR13 или атом кислорода.
[10-2] Соединение по п. [10] или [10-1] или его фармацевтически приемлемая соль, где n равен 1 или 2.
[11] Соединение по любому из пп. [10] - [10-2] или его фармацевтически приемлемая соль, где
A имеет структуру, представленную любой из приведенных ниже формул (II-1-1) или (II-3-1):
.
[12] Соединение по любому из пп. [1] или [5] - [11] или его фармацевтически приемлемая соль, где
A имеет структуру, представленную формулами (II-1-1):
[где:
R7 и R8 каждый независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу;
или R7 и R8 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием моноциклического карбоцикла;
X1 и X2 каждый независимо представляют собой CR9;
любой из Y1, Y2, Y3, и Y4 представляет собой атом азота, и остальные три каждый раз независимо представляют собой CR10;
R9 каждый представляет собой атом водорода; и
R10 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу или алкокси-группу].
[12-1] Соединение по п. [12] или его фармацевтически приемлемая соль, где
R7 и R8 каждый независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу; и
R10 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, или алкильную группу.
[13] Соединение по любому из пп. [1] или [5] - [11] или его фармацевтически приемлемая соль, где
A имеет структуру, представленную формулами (II-3-1):
[где:
R7 и R8 каждый независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу;
любой из X1 и X2 представляет собой атом азота, и the other one представляет собой CR9;
Y1, Y2, Y3, и Y4 каждый независимо представляют собой CR10;
R9 каждый представляет собой атом водорода; и
R10 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, или алкильную группу].
[14] Соединение по п. [1] представленную следующей общей формулой (I-1-1):
[где:
R представляет собой атом водорода или алкильную группу;
R1 и R2 каждый независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу;
или R1 и R2 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием моноциклического карбоцикла;
R3, R4, и R6 каждый независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу или алкокси-группу;
R5 представляет собой (i) атом водорода или (ii) алкильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси-группы, фенильной группы и алкокси-группы;
R7 и R8 каждый независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу;
или R7 и R8 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием моноциклического карбоцикла, необязательно замещенного 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E;
R10 представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, алкокси-группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, или циано-группы; и
Group E представляет собой группу, состоящую из атом галогена, гидрокси-группа, и алкокси-группу, необязательно замещенную 1 - 5 атомами галогена(ов)]
(далее по тексту именуется также "Соединение (I-1-1)") или его фармацевтически приемлемая соль.
[15] Соединение по п. [14] или его фармацевтически приемлемая соль, где
R представляет собой атом водорода или алкильную группу;
R1 и R2 каждый независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу;
или R1 и R2 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием моноциклического карбоцикла;
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу или алкокси-группу;
R4 представляет собой атом водорода или алкильную группу;
R5 представляет собой алкильную группу;
R6 представляет собой атом водорода;
R7 и R8 каждый независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу;
или R7 и R8 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием моноциклического карбоцикла; и
R10 представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу или алкокси-группу.
[16] Соединение по п. [1], выбранное из группы, состоящей из
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-6-этил-2,2-дифтор-6,7-дигидро-[1,3]диоксоло[4’,5’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-8(9H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (Пример 1-(a));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-6-этил-2,2-дифтор-6,7-дигидро-[1,3]диоксоло[4’,5’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-8(9H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 1-(b), Пример 29 (Диастереомер 1) и Пример 30 (Диастереомер 2));
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-9-этил-2,2-дифтор-8,9-дигидро-[1,3]диоксоло[4’,5’:3,4]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-7(6H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (Пример 2-(a));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-9-этил-2,2-дифтор-8,9-дигидро-[1,3]диоксоло[4’,5’:3,4]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-7(6H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 2-(b));
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3,5,7,8,9-гексагидро-4H-индено[5,6-f][1,4]оксазепин-4-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (Пример 3-(a));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3,5,7,8,9-гексагидро-4H-индено[5,6-f][1,4]оксазепин-4-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 3-(b), Пример 31 (Диастереомер 1) и Пример 32 (Диастереомер 2));
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3,7,8,9,10-гексагидронафто[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (Пример 4-(a));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3,7,8,9,10-гексагидронафто[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 4-(b), Пример 33 (Диастереомер 1) и Пример 34 (Диастереомер 2));
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-4-этил-3,4,8,9,10,11-гексагидронафто[1,2-f][1,4]оксазепин-2(1H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (Пример 5-(a));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-4-этил-3,4,8,9,10,11-гексагидронафто[1,2-f][1,4]оксазепин-2(1H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 5-(b));
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3,5,8,9,10-гексагидро-4H-индено[5,4-f][1,4]оксазепин-4-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (Пример 6-(a));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3,5,8,9,10-гексагидро-4H-индено[5,4-f][1,4]оксазепин-4-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 6-(b), Пример 35 (Диастереомер 1) и Пример 36 (Диастереомер 2));
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3,8,9,10,11-гексагидронафто[2,1-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (Пример 7-(a));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3,8,9,10,11-гексагидронафто[2,1-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 7-(b));
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидронафто[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (Пример 8-(a));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидронафто[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 8-(b));
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-b]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (Пример 9-(a));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-b]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 9-(b));
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-b]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (Пример 10-(a));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-b]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 10-(b), Пример 37 (Диастереомер 1) и Пример 38 (Диастереомер 2));
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (Пример 11-(a));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 11-(b), Пример 39 (Диастереомер 1) и Пример 40 (Диастереомер 2));
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (Пример 12-(a));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 12-(b), Пример 41 (Диастереомер 1) и Пример 42 (Диастереомер 2));
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-10-метил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-b]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (Пример 13-(a));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-10-метил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-b]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 13-(b));
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-8-метил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-b]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (Пример 14-(a));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-8-метил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-b]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 14-(b));
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-8-этил-1,5,7,8-тетрагидро-6H-[1,4]оксазепинo[6,7-f]индазол-6-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (Пример 15-(a));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-8-этил-1,5,7,8-тетрагидро-6H-[1,4]оксазепинo[6,7-f]индазол-6-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 15-(b));
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-4-этил-3,4-дигидронафто[1,2-f][1,4]оксазепин-2(1H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (Пример 16-(a));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-4-этил-3,4-дигидронафто[1,2-f][1,4]оксазепин-2(1H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 16-(b));
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-8-этил-8,9-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-h]хинолин-10(11H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (Пример 17-(a));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-8-этил-8,9-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-h]хинолин-10(11H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 17-(b));
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-4-этил-3,4-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-f]хинолин-2(1H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (Пример 18-(a));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-4-этил-3,4-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-f]хинолин-2(1H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 18-(b));
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-4-этил-3,4-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-c]хинолин-2(1H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (Пример 19-(a));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-4-этил-3,4-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-c]хинолин-2(1H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 19-(b));
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-7-этил-1,7,8,10-тетрагидро-9H-[1,4]оксазепинo[7,6-g]индазол-9-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (Пример 20-(a));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-7-этил-1,7,8,10-тетрагидро-9H-[1,4]оксазепинo[7,6-g]индазол-9-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 20-(b), Пример 43 (Диастереомер 1) и Пример 44 (Диастереомер 2));
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-7-этил-1-метил-1,7,8,10-тетрагидро-9H-[1,4]оксазепинo[7,6-g]индазол-9-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (Пример 21-(a));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-7-этил-1-метил-1,7,8,10-тетрагидро-9H-[1,4]оксазепинo[7,6-g]индазол-9-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 21-(b));
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-7-этил-2-метил-2,7,8,10-тетрагидро-9H-[1,4]оксазепинo[7,6-g]индазол-9-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (Пример 22-(a));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-7-этил-2-метил-2,7,8,10-тетрагидро-9H-[1,4]оксазепинo[7,6-g]индазол-9-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 22-(b));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-4-этил-1,3,4,9,10,11-гексагидро-2H-пиримидо[1’,2’:1,6]пиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-2-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 23);
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидронафто[2,1-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (Пример 24-(a));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидронафто[2,1-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 24-(b));
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-c]изохинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (Пример 25-(a));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-c]изохинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 25-(b), Пример 45 (Диастереомер 1) и Пример 46 (Диастереомер 2));
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-c]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (Пример 26-(a));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-c]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 26-(b), Пример 47 (Диастереомер 1) и Пример 48 (Диастереомер 2));
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-h]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (Пример 27-(a));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-h]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 27-(b));
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-f]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (Пример 28-(a));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-f]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 28-(b));
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-фтор-2,3-дигидронафто[2,1-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (Пример 49-(a));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-фтор-2,3-дигидронафто[2,1-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 49-(b));
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-8-этил-1-метил-1,5,7,8-тетрагидро-6H-[1,4]оксазепинo[6,7-f]индазол-6-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (Пример 50-(a));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-8-этил-1-метил-1,5,7,8-тетрагидро-6H-[1,4]оксазепинo[6,7-f]индазол-6-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 50-(b));
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-8-этил-2-метил-2,5,7,8-тетрагидро-6H-[1,4]оксазепинo[6,7-f]индазол-6-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (Пример 51-(a));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-8-этил-2-метил-2,5,7,8-тетрагидро-6H-[1,4]оксазепинo[6,7-f]индазол-6-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 51-(b));
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-g]изохинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (Пример 52-(a));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-g]изохинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 52-(b));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]изохинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 53);
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-фтор-2,3-дигидронафто[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (Пример 54-(a));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-фтор-2,3-дигидронафто[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 54-(b));
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-f]изохинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (Пример 55-(a));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-f]изохинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота дитрифторацетат (Пример 55-(b));
этил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропаноат (Пример 56-(a));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота (Пример 56-(b));
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((S)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (Пример 57-(a));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((S)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 57-(b), Пример 57-(c) (Диастереомер 1) и Пример 58 (Диастереомер 2));
метил 3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1-этил-4-метил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноат (Пример 59-(a));
3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1-этил-4-метил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 59-(b));
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((2,2-диметил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (Пример 60-(a));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((2,2-диметил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 60-(b));
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-6-этил-2,2-диметил-6,7-дигидро-[1,3]диоксоло[4’,5’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-8(9H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (Пример 61-(a));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-6-этил-2,2-диметил-6,7-дигидро-[1,3]диоксоло[4’,5’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-8(9H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 61-(b));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-h]изохинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 62);
метил 3-(3-((2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноат (Пример 63-(a));
3-(3-((2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 63-(b));
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-6-этил-1,6,7,9-тетрагидро-8H-[1,4]оксазепинo[7,6-f]индазол-8-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (Пример 64-(a));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-6-этил-1,6,7,9-тетрагидро-8H-[1,4]оксазепинo[7,6-f]индазол-8-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 64-(b));
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-6-этил-1-метил-1,6,7,9-тетрагидро-8H-[1,4]оксазепинo[7,6-f]индазол-8-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (Пример 65-(a));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-6-этил-1-метил-1,6,7,9-тетрагидро-8H-[1,4]оксазепинo[7,6-f]индазол-8-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 65-(b));
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-6-этил-2-метил-2,6,7,9-тетрагидро-8H-[1,4]оксазепинo[7,6-f]индазол-8-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (Пример 66-(a));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-6-этил-2-метил-2,6,7,9-тетрагидро-8H-[1,4]оксазепинo[7,6-f]индазол-8-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 66-(b));
метил 3-(3-(((R)-7-хлор-2-этил-2,3-дигидронафто[2,1-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноат (Пример 67-(a));
3-(3-(((R)-7-хлор-2-этил-2,3-дигидронафто[2,1-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 67-(b));
метил 3-(3-(((R)-7-хлор-2-этил-2,3-дигидронафто[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноат (Пример 68-(a));
3-(3-(((R)-7-хлор-2-этил-2,3-дигидронафто[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 68-(b));
3-(3-(((R)-10-хлор-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 69);
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-10-метокси-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (Пример 70-(a));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-10-метокси-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 70-(b));
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-10-метил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (Пример 71-(a));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-10-метил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 71-(b));
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидротиено[2’,3’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (Пример 72-(a));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидротиено[2’,3’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 72-(b));
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3,7,8-тетрагидротиено[2’,3’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (Пример 73-(a));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3,7,8-тетрагидротиено[2’,3’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 73-(b));
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-9,9-диоксид-2,3,7,8-тетрагидротиено[2’,3’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (Пример 74-(a));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-9,9-диоксид-2,3,7,8-тетрагидротиено[2’,3’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 74-(b));
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметил-3-(4-метил-3-(((R)-2-метил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)фенил)пропаноат (Пример 75-(a));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметил-3-(4-метил-3-(((R)-2-метил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)фенил)пропановая кислота (Пример 75-(b));
метил 3-(3-((3’H-спиро[циклопропан-1,2’-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин]-4’(5’H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноат (Пример 76-(a));
3-(3-((3’H-спиро[циклопропан-1,2’-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин]-4’(5’H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 76-(b), Пример 85 (Диастереомер 1) и Пример 86 (Диастереомер 2));
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметил-3-(4-метил-3-((2-пропил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)фенил)пропаноат (Пример 77-(a) и Пример 78-(a));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметил-3-(4-метил-3-((2-пропил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)фенил)пропановая кислота (Пример 77-(b) и Пример 78-(b));
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)фенил)-2,2-диметилпропаноат (Пример 79-(a));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 79-(b));
метил 3-(4-хлор-3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)фенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноат (Пример 80-(a));
3-(4-хлор-3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)фенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 80-(b));
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метоксифенил)-2,2-диметилпропаноат (Пример 81-(a));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метоксифенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 81-(b));
метил 3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметил-3-(1-метил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)пропаноат (Пример 82-(a));
3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметил-3-(1-метил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)пропановая кислота (Пример 82-(b));
метил 1-((1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)метил)циклопентан-1-карбоксилат (Пример 83-(a));
1-((1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)метил)циклопентан-1-карбоновая кислота (Пример 83-(b));
метил 1-((1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)метил)циклобутан-1-карбоксилат (Пример 84-(a));
1-((1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)метил)циклобутан-1-карбоновая кислота (Пример 84-(b), Пример 87 (Диастереомер 1) и Пример 88 (Диастереомер 2));
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((S)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-c]изохинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (Пример 89-(a)); и
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((S)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-c]изохинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 89-(b) (Диастереомер 1) и Пример 90 (Диастереомер 2))
или его фармацевтически приемлемая соль.
[17] Соединение по п. [1], выбранное из группы, состоящей из следующих:
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-6-этил-2,2-дифтор-6,7-дигидро-[1,3]диоксоло[4’,5’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-8(9H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 1-(b), Пример 29 (Диастереомер 1) и Пример 30 (Диастереомер 2));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-9-этил-2,2-дифтор-8,9-дигидро-[1,3]диоксоло[4’,5’:3,4]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-7(6H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 2-(b));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3,5,7,8,9-гексагидро-4H-индено[5,6-f][1,4]оксазепин-4-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 3-(b), Пример 31 (Диастереомер 1) и Пример 32 (Диастереомер 2));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3,7,8,9,10-гексагидронафто[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 4-(b), Пример 33 (Диастереомер 1) и Пример 34 (Диастереомер 2));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-4-этил-3,4,8,9,10,11-гексагидронафто[1,2-f][1,4]оксазепин-2(1H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 5-(b));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3,5,8,9,10-гексагидро-4H-индено[5,4-f][1,4]оксазепин-4-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 6-(b), Пример 35 (Диастереомер 1) и Пример 36 (Диастереомер 2));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3,8,9,10,11-гексагидронафто[2,1-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 7-(b));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидронафто[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 8-(b));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-b]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 9-(b));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-b]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 10-(b), Пример 37 (Диастереомер 1) и Пример 38 (Диастереомер 2));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 11-(b), Пример 39 (Диастереомер 1) и Пример 40 (Диастереомер 2));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 12-(b), Пример 41 (Диастереомер 1) и Пример 42 (Диастереомер 2));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-10-метил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-b]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 13-(b));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-8-метил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-b]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 14-(b));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-8-этил-1,5,7,8-тетрагидро-6H-[1,4]оксазепинo[6,7-f]индазол-6-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 15-(b));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-4-этил-3,4-дигидронафто[1,2-f][1,4]оксазепин-2(1H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 16-(b));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-8-этил-8,9-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-h]хинолин-10(11H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 17-(b));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-4-этил-3,4-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-f]хинолин-2(1H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 18-(b));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-4-этил-3,4-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-c]хинолин-2(1H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 19-(b));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-7-этил-1,7,8,10-тетрагидро-9H-[1,4]оксазепинo[7,6-g]индазол-9-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 20-(b), Пример 43 (Диастереомер 1) и Пример 44 (Диастереомер 2));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-7-этил-1-метил-1,7,8,10-тетрагидро-9H-[1,4]оксазепинo[7,6-g]индазол-9-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 21-(b));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-7-этил-2-метил-2,7,8,10-тетрагидро-9H-[1,4]оксазепинo[7,6-g]индазол-9-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 22-(b));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-4-этил-1,3,4,9,10,11-гексагидро-2H-пиримидо[1’,2’:1,6]пиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-2-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 23);
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидронафто[2,1-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 24-(b));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-c]изохинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 25-(b), Пример 45 (Диастереомер 1) и Пример 46 (Диастереомер 2));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-c]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 26-(b), Пример 47 (Диастереомер 1) и Пример 48 (Диастереомер 2));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-h]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 27-(b));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-f]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 28-(b));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-фтор-2,3-дигидронафто[2,1-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 49-(b));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-8-этил-1-метил-1,5,7,8-тетрагидро-6H-[1,4]оксазепинo[6,7-f]индазол-6-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 50-(b));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-8-этил-2-метил-2,5,7,8-тетрагидро-6H-[1,4]оксазепинo[6,7-f]индазол-6-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 51-(b));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-g]изохинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 52-(b));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]изохинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 53);
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-фтор-2,3-дигидронафто[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 54-(b));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-f]изохинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота дитрифторацетат (Пример 55-(b));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота (Пример 56-(b));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((S)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 57-(b), Пример 57-(c) (Диастереомер 1) и Пример 58 (Диастереомер 2));
3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1-этил-4-метил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 59-(b));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((2,2-диметил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 60-(b));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-6-этил-2,2-диметил-6,7-дигидро-[1,3]диоксоло[4’,5’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-8(9H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 61-(b));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-h]изохинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 62);
3-(3-((2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 63-(b));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-6-этил-1,6,7,9-тетрагидро-8H-[1,4]оксазепинo[7,6-f]индазол-8-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 64-(b));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-6-этил-1-метил-1,6,7,9-тетрагидро-8H-[1,4]оксазепинo[7,6-f]индазол-8-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 65-(b));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-6-этил-2-метил-2,6,7,9-тетрагидро-8H-[1,4]оксазепинo[7,6-f]индазол-8-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 66-(b));
3-(3-(((R)-7-хлор-2-этил-2,3-дигидронафто[2,1-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 67-(b));
3-(3-(((R)-7-хлор-2-этил-2,3-дигидронафто[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 68-(b));
3-(3-(((R)-10-хлор-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 69);
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-10-метокси-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 70-(b));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-10-метил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 71-(b));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидротиено[2’,3’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 72-(b));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3,7,8-тетрагидротиено[2’,3’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 73-(b));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-9,9-диоксид-2,3,7,8-тетрагидротиено[2’,3’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 74-(b));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметил-3-(4-метил-3-(((R)-2-метил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)фенил)пропановая кислота (Пример 75-(b));
3-(3-((3’H-спиро[циклопропан-1,2’-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин]-4’(5’H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 76-(b), Пример 85 (Диастереомер 1) и Пример 86 (Диастереомер 2));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметил-3-(4-метил-3-((2-пропил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)фенил)пропановая кислота (Пример 77-(b) и Пример 78-(b));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 79-(b));
3-(4-хлор-3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)фенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 80-(b));
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метоксифенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 81-(b));
3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметил-3-(1-метил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)пропановая кислота (Пример 82-(b));
1-((1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)метил)циклопентан-1-карбоновая кислота (Пример 83-(b));
1-((1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)метил)циклобутан-1-карбоновая кислота (Пример 84-(b), Пример 87 (Диастереомер 1) и Пример 88 (Диастереомер 2)); и
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((S)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-c]изохинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Пример 89-(b) (Диастереомер 1) и Пример 90 (Диастереомер 2))
или его фармацевтически приемлемая соль.
[18] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. [5] - [17] или его фармацевтически приемлемую соль.
[19] Фармацевтическая композиция по п. [18] для предотвращения, облегчения и/или лечения заболевания, симптомы которого ослабляются при ингибировании Keap1.
[20] Фармацевтическая композиция по п. [19], где заболевание, симптомы которого ослабляются при ингибировании Keap1, представляет собой болезнь почек.
Эффект изобретения
Соединения, имеющие общую формулу (I), или их фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению обладают активностью в ингибировании Keap1. Соответственно, соединения, имеющие общую формулу (I), или их фармацевтически приемлемые соли могут применяться как агенты для предотвращения, облегчения и/или лечения различных заболеваний, симптомы которых ослабляются при ингибировании Keap1, таких как болезни почек.
Способ осуществления изобретения
Варианты осуществления настоящего изобретения описаны ниже. В настоящем тексте "соединение, имеющее общую формулу (I)" и т.п. именуется также "соединение (I)" и т.п., соответственно. Также, соединение (I) и соединения, охватываемые соединением (I), такие как соединение (I-1), соединения (II-1) - (II-3), соединения (II-1-1) - (II-3-4), соединение (I-1-1) и Примеры соединений, обобщенно именуются также "соединение по настоящему изобретению". Различные заместители, описанные или проиллюстрированные ниже, могут опционально выбираться и комбинироваться друг с другом. Варианты осуществления, образованные при опциональном выборе и комбинировании различных описанных ниже вариантов осуществления, также охватываются настоящим изобретением.
Ниже приведены определения всех терминов, использованных в настоящем тексте.
Термин "атом галогена" при использовании в настоящем тексте означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом иода.
Термин "алкильная группа" при использовании в настоящем тексте означает линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группу, содержащую 1 - 6 атомов углерода (C1-C6), например 1 – 4 атомов углерода (C1-C4), и ее примеры включают метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, трет-бутильную группу, изобутильную группу, н-пентильную группу, н-гексильную группу и различные их разветвленные изомеры.
Термин "алкенильная группа" при использовании в настоящем тексте означает линейную или разветвленную ненасыщенную углеводородную группу, содержащую одну углерод-углеродную двойную связь и 2 - 6 атомов углерода (C2 - C6), например 2 - 4 атомов углерода (C2 - C4), и ее примеры включают винильную группу, пропенильнуюгруппу, изопропенильную группу, бутенильную группу и различные их разветвленные изомеры.
Термин "алкинильная группа" при использовании в настоящем тексте означает линейную или разветвленную ненасыщенную углеводородную группу, содержащую одну углерод-углеродную тройную связь и 2 - 6 атомов углерода (C2 - C6), например 2 - 4 атомов углерода (C2 - C4), и ее примеры включают этинильную группу, 1-пропинильную группу, 2-бутинильную группу, 4-пентинильную группу, 5-гексинильную группу и различные их разветвленные изомеры.
Термин "алкокси-группа" при использовании в настоящем тексте означает группу, в которой атом кислорода связан с описанной выше линейной или разветвленной алкильной группой, и ее примеры включают метокси-группу, этокси-группу, пропокси-группу, изопропокси-группу, бутокси-группу, трет-бутокси-группу, изобутокси-группу и различные их разветвленные изомеры.
Термин "цклоалкильная группа" при использовании в настоящем тексте означает моноциклическую алициклическую насыщенную углеводородную группу, содержащую 3 - 8 образующих кольцо атомов углерода (C3 - C8), например 3 - 6 образующих кольцо атомов углерода (C3 - C6), и ее примеры включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу и циклооктильную группу.
Термин "неароматическая гетероциклильная группа" при использовании в настоящем тексте означает 4 – 8-членную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу или 6 – 12-членную бициклическую неароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1 - 4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, помимо атомов углерода, и ее примеры включают азетидинильную группу, оксетанильную группу, тиетанильную группу, пирролидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперидинoвую группу, тетрагидрофурильную группу, тетрагидропиранильную группу, тетрагидротиенильную группу (т.е., тиоланильную группу), пиперазинильную группу, морфолинильную группу, морфолиновую группу, пергидроазепинильную группу, пергидроазоцинильную группу, 6 – 12-членные азабициклоалкильные группы (например, азабициклогексильную группу, азабициклогептильную группу, азабициклооктильную группу, азабициклононильную группу, азабициклодецильную группу, азабициклоундецильную группу или азабициклододецильную группу), 6 - 12 членные азабициклоалкенильные группы (например, азабициклогексенильную группу, азабициклогептенильную группу, азабициклооктенильную группу, азабициклононенильную группу, азабициклодеценильную группу, азабициклоундеценильную группу или азабициклододеценильную группу), и 6 - 12 членные азаспироалкильные группы (например, азаспирогексильную группу, азаспирогептильную группу, азаспирооктильную группу, азаспирононильную группу, азаспиродецильную группу, азаспироундецильную группу или азаспирододецильную группу).
Термин "арильная группа" при использовании в настоящем тексте означает моноциклическую или бициклическую ароматическую углеводородную группу, содержащую 6 - 11 образующих кольцо атомов углерода (C6 - C11), и ее примеры включают моноциклические арильные группы, такие как фенильная группа; и необязательно частично насыщенные бициклические арильные группы, содержащие 9 - 11 образующих кольцо атомов углерода (C9 - C11), такие как нафтильная группа, тетрагидронафтильная группа, инденильная группа и инданильная группа.
Термин "гетероарильная группа" при использовании в настоящем тексте означает 5 - 11 членную моноциклическую или бициклическую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1 - 4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, помимо атомов углерода, и ее примеры включают 5-6-членные моноциклические гетероарильные группы, содержащие 1 - 4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, помимо атомов углерода, такие как пирролильная группа, фурильная группа, тиенильная группа, пиразолильная группа, имидазолильная группа, оксазолильная группа, изоксазолильная группа, тиазолильная группа, изотиазолильная группа, тиадиазолильная группа, пиридильная группа, пиразинильная группа, пиримидинильная группа, пиридазинильная группа и триазинильная группа; и 8 – 11-членные бициклические гетероарильные группы, содержащие 1 - 4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, помимо атомов углерода, такие как индолильная группа, индолинильная группа, изоиндолинильная группа, индазолильная группа, тетрагидроиндазолильная группа, бензофуранильная группа, дигидробензофуранильная группа, дигидроизобензофуранильная группа, бензотиофенильная группа, дигидробензотиофенильная группа, дигидроизобензотиофенильная группа, бензоксазолильная группа, дигидробензоксазолильная группа, бензотиазолильная группа, дигидробензотиазолильная группа, хинолильная группа, тетрагидрохинолильная группа, изохинолильная группа, тетрагидроизохинолильная группа, нафтиридинильная группа, тетрагидронафтиридинильная группа, хиноксалинильная группа, тетрагидрохиноксалинильная группа и хиназолинильная группа.
Термин "моноциклический карбоцикл" при использовании в настоящем тексте означает насыщенное или ненасыщенное моноциклическое углеводородное кольцо, такое как образованное при комбинировании R1 и R2 или R7 и R8 с атомом углерода, к которому они присоединены, в группу >CR1R2 или >CR7R8 (где R1, R2, R7 и R8 имеют описанные выше значения). Число образующих кольцо атомов углерода составляет от 3 до 8 (C3-C8), например от 3 до 6 (C3-C6).
Термин "бициклическое кольцо" при использовании в настоящем тексте означает насыщенное или ненасыщенное 6 – 12-членное, например 9 – 10-членное бициклическое кольцо, необязательно содержащее 1 - 4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, помимо атомов углерода, и ее примеры включают следующие кольца, образованные кольцом C и кольцом D.
Когда бициклическое кольцо в кольце B соединения (I) представляет собой описанное выше кольцо, образованное кольцом C и кольцом D, кольцо B присоединено к оксазепиновому кольцу в кольце C.
Термин "5-6-членный карбоцикл" при использовании в настоящем тексте означает 5- или 6-членный моноциклический карбоцикл, и его примеры включают кольцо D в описанном выше "бициклическом кольце", которое не содержит гетероатомов.
Термин "5-6-членный гетероцикл" при использовании в настоящем тексте означает 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий 1 - 4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, помимо атомов углерода, и его примеры включают кольцо D в описанном выше "бициклическом кольце", которое содержит гетероатом.
Далее описаны варианты каждого заместителя в соединении (I). Кроме того, настоящее изобретение включает также варианты осуществления, возникающие при опциональном выборе и комбинировании каждого варианта каждого заместителя.
(Вариант осуществления 1) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемая соль, где R представляет собой атом водорода или алкильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E.
(Вариант осуществления 2) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемая соль, где R представляет собой атом водорода или алкильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 атомами галогена(ов).
(Вариант осуществления 3) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемая соль, где R представляет собой атом водорода или алкильную группу.
(Вариант осуществления 4) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемая соль, где R представляет собой атом водорода или метильную группу.
(Вариант осуществления 5) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемая соль, где R представляет собой атом водорода.
(Вариант осуществления 6) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 5, или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 и R2 каждый независимо представляют собой атом водорода, алкильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, алкенильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, или алкинильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E; или
R1 и R2 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием моноциклического карбоцикла, необязательно замещенного 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E.
(Вариант осуществления 7) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 5, или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 и R2 каждый независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E; или
R1 и R2 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием моноциклического карбоцикла, необязательно замещенного 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E.
(Вариант осуществления 8) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 5, или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 и R2 каждый независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E; или
R1 и R2 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием моноциклического карбоцикла.
(Вариант осуществления 9) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 5, или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 и R2 каждый независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 атомами галогена(ов); или
R1 и R2 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием моноциклического карбоцикла.
(Вариант осуществления 10) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 5, или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 и R2 каждый независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу; или
R1 и R2 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием моноциклического карбоцикла.
(Вариант осуществления 11) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 5, или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 и R2 каждый независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу.
(Вариант осуществления 12) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 5, или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 и R2 каждый независимо представляют собой алкильную группу.
(Вариант осуществления 13) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 5, или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 и R2 каждый представляют собой метильную группу; или
R1 и R2 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием циклобутанового кольца или циклопентанового кольца.
(Вариант осуществления 14) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 5, или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 и R2 каждый представляют собой метильную группу.
(Вариант осуществления 15) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 14, или его фармацевтически приемлемая соль, где R3, R4 и R6 каждый независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, алкенильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, алкинильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, алкокси-группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, циклоалкильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, неароматическую гетероциклильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, арильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, гетероарильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, или циано-группу.
(Вариант осуществления 16) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 14, или его фармацевтически приемлемая соль, где R3, R4 и R6 каждый независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, или алкокси-группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E.
(Вариант осуществления 17) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 14, или его фармацевтически приемлемая соль, где R3, R4 и R6 каждый независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 атомами галогена(ов), или алкокси-группу, необязательно замещенную 1 - 5 атомами галогена(ов).
(Вариант осуществления 18) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 14, или его фармацевтически приемлемая соль, где R3, R4 и R6 каждый независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу или алкокси-группу.
(Вариант осуществления 19) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 14, или его фармацевтически приемлемая соль, где
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу или алкокси-группу; и
R4 и R6 каждый независимо представляют собой атом водорода, алкильную группу или алкокси-группу.
(Вариант осуществления 20) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 14, или его фармацевтически приемлемая соль, где
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу или алкокси-группу;
R4 представляет собой атом водорода или алкильную группу; и
R6 представляет собой атом водорода.
(Вариант осуществления 21) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 14, или его фармацевтически приемлемая соль, где
R3 представляет собой алкильную группу;
R4 представляет собой алкильную группу; и
R6 представляет собой атом водорода.
(Вариант осуществления 22) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 14, или его фармацевтически приемлемая соль, где
R3 представляет собой метильную группу;
R4 представляет собой метильную группу; и
R6 представляет собой атом водорода.
(Вариант осуществления 23) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 22, или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 представляет собой (i) атом водорода или (ii) алкильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси-группы, циклоалкильной группы, необязательно замещенной 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, фенильной группы, необязательно замещенной 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, и алкокси-группы, необязательно замещенной 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E.
(Вариант осуществления 24) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 22, или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 представляет собой (i) атом водорода или (ii) алкильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси-группы, фенильной группы, необязательно замещенной 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, и алкокси-группы, необязательно замещенной 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E.
(Вариант осуществления 25) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 22, или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 представляет собой (i) атом водорода или (ii) алкильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси-группы, фенильной группы и алкокси-группы.
(Вариант осуществления 26) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 22, или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 представляет собой атом водорода или алкильную группу.
(Вариант осуществления 27) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 22, или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 представляет собой алкильную группу.
(Вариант осуществления 28) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 22, или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 представляет собой метильную группу или этильную группу.
(Вариант осуществления 29) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 28, или его фармацевтически приемлемая соль, где
R7 и R8 каждый независимо представляют собой атом водорода, алкильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, алкенильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, или алкинильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E; или
R7 и R8 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием моноциклического карбоцикла, необязательно замещенного 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E.
(Вариант осуществления 30) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 28, или его фармацевтически приемлемая соль, где
R7 и R8 каждый независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E; или
R7 и R8 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием моноциклического карбоцикла, необязательно замещенного 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E.
(Вариант осуществления 31) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 28, или его фармацевтически приемлемая соль, где
R7 и R8 каждый независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу; или
R7 и R8 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием моноциклического карбоцикла, необязательно замещенного 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E.
(Вариант осуществления 32) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 28, или его фармацевтически приемлемая соль, где
R7 и R8 каждый независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу; или
R7 и R8 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием моноциклического карбоцикла.
(Вариант осуществления 33) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 28, или его фармацевтически приемлемая соль, где R7 и R8 каждый независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу.
(Вариант осуществления 34) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 28, или его фармацевтически приемлемая соль, где
R7 и R8 каждый независимо представляют собой атом водорода, метильную группу, этильную группу или пропильную группу; или
R7 и R8 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием циклопропанового кольца.
(Вариант осуществления 35) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 28, или его фармацевтически приемлемая соль, где R7 и R8 каждый независимо представляют собой атом водорода, метильную группу или этильную группу.
(Вариант осуществления 36) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 35, или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо B представляет собой бициклическое кольцо, необязательно замещенное 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, необязательно замещенной 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, алкенильной группы, необязательно замещенной 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, алкинильной группы, необязательно замещенной 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, алкокси-группы, необязательно замещенной 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, циклоалкильной группы, необязательно замещенной 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, неароматической гетероциклильной группы, необязательно замещенной 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, арильной группы, необязательно замещенной 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, гетероарильной группы, необязательно замещенной 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, и циано-группы.
(Вариант осуществления 37) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 35, или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо B представляет собой бициклическое кольцо, необязательно замещенное 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, необязательно замещенной 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, алкокси-группы, необязательно замещенной 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, и циано-группы.
(Вариант осуществления 38) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 37, или его фармацевтически приемлемая соль, где X1 и X2 каждый независимо представляют собой CR9 или атом азота.
(Вариант осуществления 39) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 37, или его фармацевтически приемлемая соль, где X1 и X2 каждый независимо представляют собой CR9.
(Вариант осуществления 40) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 37, или его фармацевтически приемлемая соль, где X1 и X2 каждый представляют собой атом азота.
(Вариант осуществления 41) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 37, или его фармацевтически приемлемая соль, где
X1 представляет собой CR9; и
X2 представляет собой атом азота.
(Вариант осуществления 42) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 37, или его фармацевтически приемлемая соль, где
X1 представляет собой атом азота; и
X2 представляет собой CR9.
(Вариант осуществления 43) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 42, или его фармацевтически приемлемая соль, где R9 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, алкокси-группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, или циано-группу.
(Вариант осуществления 44) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 42, или его фармацевтически приемлемая соль, где R9 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или алкильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 атомами галогена(ов).
(Вариант осуществления 45) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 42, или его фармацевтически приемлемая соль, где R9 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или алкильную группу.
(Вариант осуществления 46) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 42, или его фармацевтически приемлемая соль, где R9 каждый независимо представляет собой атом водорода или атом галогена.
(Вариант осуществления 47) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 42, или его фармацевтически приемлемая соль, где R9 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора.
(Вариант осуществления 48) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 42, или его фармацевтически приемлемая соль, где R9 каждый независимо представляет собой атом водорода или атом фтора.
(Вариант осуществления 49) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 42, или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R9 представляет собой атом водорода.
(Вариант осуществления 50) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 49, или его фармацевтически приемлемая соль, где Y1, Y2, Y3 и Y4 каждый независимо представляют собой CR10 или атом азота.
(Вариант осуществления 51) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 49, или его фармацевтически приемлемая соль, где Y1, Y2, Y3 и Y4 каждый независимо представляют собой CR10.
(Вариант осуществления 52) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 49, или его фармацевтически приемлемая соль, где любой из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляет собой атом азота, и остальные три каждый независимо представляют собой CR10.
(Вариант осуществления 53) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 49, или его фармацевтически приемлемая соль, где любые два из Y1, Y2, Y3 и Y4 каждый представляют собой атом азота, и остальные два каждый независимо представляют собой CR10.
(Вариант осуществления 54) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 49, или его фармацевтически приемлемая соль, где любые три из Y1, Y2, Y3 и Y4 каждый представляют собой атом азота, и оставшийся представляет собой CR10.
(Вариант осуществления 55) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 49, или его фармацевтически приемлемая соль, где Y1, Y2, Y3 и Y4 каждый представляют собой атом азота.
(Вариант осуществления 56) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 49, или его фармацевтически приемлемая соль, где Y1 и Y2 каждый независимо представляют собой CR10 или атом азота.
(Вариант осуществления 57) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 49, или его фармацевтически приемлемая соль, где Y1 и Y2 каждый независимо представляют собой CR10.
(Вариант осуществления 58) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 49, или его фармацевтически приемлемая соль, где любой из Y1 и Y2 представляет собой атом азота, и оставшийся представляет собой CR10.
(Вариант осуществления 59) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 49, или его фармацевтически приемлемая соль, где Y1 и Y2 каждый представляют собой атом азота.
(Вариант осуществления 60) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 59, или его фармацевтически приемлемая соль, где R10 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, алкокси-группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, или циано-группу.
(Вариант осуществления 61) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 59, или его фармацевтически приемлемая соль, где R10 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 атомами галогена(ов), или алкокси-группу, необязательно замещенную 1 - 5 атомами галогена(ов).
(Вариант осуществления 62) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 59, или его фармацевтически приемлемая соль, где R10 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или алкильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 атомами галогена(ов).
(Вариант осуществления 63) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 59, или его фармацевтически приемлемая соль, где R10 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу или алкокси-группу.
(Вариант осуществления 64) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 59, или его фармацевтически приемлемая соль, где R10 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или алкильную группу.
(Вариант осуществления 65) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 59, или его фармацевтически приемлемая соль, где R10 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, метильную группу или метокси-группу.
(Вариант осуществления 66) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 59, или его фармацевтически приемлемая соль, где R10 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом фтора или метильную группу.
(Вариант осуществления 67) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 59, или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R10 представляет собой атом водорода.
(Вариант осуществления 68) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 67, или его фармацевтически приемлемая соль, где Q1 и Q2 каждый независимо представляют собой CR11R12, NR13, атом кислорода, атом серы, SO или SO2.
(Вариант осуществления 69) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 67, или его фармацевтически приемлемая соль, где Q1 и Q2 каждый независимо представляют собой CR11R12, NR13 или атом кислорода.
(Вариант осуществления 70) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 67, или его фармацевтически приемлемая соль, где Q1 и Q2 каждый независимо представляют собой CR11R12.
(Вариант осуществления 71) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 67, или его фармацевтически приемлемая соль, где Q1 и Q2 каждый представляют собой атом кислорода.
(Вариант осуществления 72) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 71, или его фармацевтически приемлемая соль, где R11 и R12 каждый независимо представляют собой атом водорода, атом галогена или алкильную группу.
(Вариант осуществления 73) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 71, или его фармацевтически приемлемая соль, где R11 и R12 каждый независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу.
(Вариант осуществления 74) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 71, или его фармацевтически приемлемая соль, где R11 и R12 каждый независимо представляют собой атом водорода или метильную группу.
(Вариант осуществления 75) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 71, или его фармацевтически приемлемая соль, где R11 и R12 каждый представляют собой атом водорода.
(Вариант осуществления 76) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 75, или его фармацевтически приемлемая соль, где R13 каждый независимо представляет собой атом водорода или алкильную группу.
(Вариант осуществления 77) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 75, или его фармацевтически приемлемая соль, где R13 каждый независимо представляет собой атом водорода или метильную группу.
(Вариант осуществления 78) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 75, или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R13 представляет собой атом водорода.
(Вариант осуществления 79) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 78, или его фармацевтически приемлемая соль, где Z представляет собой NR14, атом кислорода или атом серы.
(Вариант осуществления 80) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 78, или его фармацевтически приемлемая соль, где Z представляет собой NR14.
(Вариант осуществления 81) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 80, или его фармацевтически приемлемая соль, где R14 представляет собой атом водорода или алкильную группу.
(Вариант осуществления 82) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 80, или его фармацевтически приемлемая соль, где R14 представляет собой атом водорода или метильную группу.
(Вариант осуществления 83) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 80, или его фармацевтически приемлемая соль, где R14 представляет собой атом водорода.
(Вариант осуществления 84) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 83, или его фармацевтически приемлемая соль, где
Q3 представляет собой (CU1U2)n;
U1 и U2 каждый независимо представляют собой атом водорода, атом галогена или алкильную группу; и
n равен 1, 2 или 3.
(Вариант осуществления 85) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 83, или его фармацевтически приемлемая соль, где
Q3 представляет собой (CU1U2)n;
U1 и U2 каждый независимо представляют собой атом водорода, атом галогена или алкильную группу; и
n равен 1 или 2.
(Вариант осуществления 86) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 83, или его фармацевтически приемлемая соль, где
Q3 представляет собой (CU1U2)n;
U1 и U2 каждый независимо представляют собой атом водорода, атом галогена или алкильную группу; и
n равен 1.
(Вариант осуществления 87) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 83, или его фармацевтически приемлемая соль, где
Q3 представляет собой (CU1U2)n;
U1 и U2 каждый независимо представляют собой атом водорода, атом фтора или метильную группу; и
n равен 1.
(Вариант осуществления 88) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 83, или его фармацевтически приемлемая соль, где
Q3 представляет собой (CU1U2)n;
U1 и U2 каждый представляют собой атом водорода; и
n равен 1.
(Вариант осуществления 89) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 83, или его фармацевтически приемлемая соль, где
Q3 представляет собой (CU1U2)n;
U1 и U2 каждый представляют собой атом фтора; и
n равен 1.
(Вариант осуществления 90) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 83, или его фармацевтически приемлемая соль, где
Q3 представляет собой (CU1U2)n;
U1 и U2 каждый представляют собой метильную группу; и
n равен 1.
(Вариант осуществления 91) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 90, или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо D представляет собой 5-6-членный карбоцикл или 5-6-членный гетероцикл, каждый из которых необязательно замещен 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, необязательно замещенной 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, алкокси-группы, необязательно замещенной 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, и циано-группы.
(Вариант осуществления 92) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 90, или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо D представляет собой 5-6-членный карбоцикл или 5-6-членный гетероцикл, каждый из которых необязательно замещен 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена и алкильной группы, необязательно замещенной 1 - 5 атомами галогена(ов).
(Вариант осуществления 93) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 90, или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо D представляет собой 5-6-членный карбоцикл или 5-6-членный гетероцикл, каждый из которых необязательно замещен 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена и алкильной группы.
(Вариант осуществления 94) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 90, или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо D представляет собой 5-6-членный карбоцикл или 5-6-членный гетероцикл, каждый из которых необязательно замещен 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома фтора и метильной группы.
(Вариант осуществления 95) Соединение, имеющее структуру, представленную следующей общей формулой (I-1):
[где символы имеют значения согласно определениям для любого из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 94]
или его фармацевтически приемлемая соль.
(Вариант осуществления 96) Соединение, соответствующее соединению (I) или соединению (I-1), или его фармацевтически приемлемая соль, где
R представляет собой атом водорода или алкильную группу;
R1 и R2 каждый независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу;
или R1 и R2 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием моноциклического карбоцикла;
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу или алкокси-группу;
R4 и R6 каждый независимо представляют собой атом водорода, алкильную группу или алкокси-группу;
R5 представляет собой атом водорода или алкильную группу; и
A имеет значение согласно определению для любого из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 94.
(Вариант осуществления 97) Соединение, соответствующее соединению (I) или соединению (I-1), или его фармацевтически приемлемая соль, где
R представляет собой атом водорода;
R1 и R2 каждый независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу;
или R1 и R2 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием моноциклического карбоцикла;
R3 представляет собой алкильную группу;
R4 представляет собой алкильную группу;
R5 представляет собой алкильную группу;
R6 представляет собой атом водорода; и
A имеет значение согласно определению для любого из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 94.
(Вариант осуществления 98) Соединение, соответствующее соединению (I) или соединению (I-1), или его фармацевтически приемлемая соль, где
R представляет собой атом водорода;
R1 и R2 каждый независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу;
R3 представляет собой алкильную группу;
R4 представляет собой алкильную группу;
R5 представляет собой алкильную группу;
R6 представляет собой атом водорода; и
A имеет значение согласно определению для любого из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 94.
(Вариант осуществления 99) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 98, или его фармацевтически приемлемая соль, где A имеет структуру, представленную любой из следующих формул (II-1) - (II-3):
[где символы имеют значения согласно определениям для любого из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 94]
или его фармацевтически приемлемая соль.
(Вариант осуществления 100) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где в структуре, представленной любой из формул (II-1) - (II-3),
R7 и R8 каждый независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу;
или R7 и R8 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием моноциклического карбоцикла, необязательно замещенного 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E;
X1 и X2 каждый независимо представляют собой CR9 или атом азота;
R9 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, алкокси-группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, или циано-группу; и
кольцо D представляет собой 5-6-членный карбоцикл или 5-6-членный гетероцикл, каждый из которых необязательно замещен 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, необязательно замещенной 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, алкокси-группы, необязательно замещенной 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, и циано-группы.
(Вариант осуществления 101) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 100, или его фармацевтически приемлемая соль, где A имеет структуру, представленную любой из следующих формул (II-1-1) - (II-3-4):
[где символы имеют значения согласно определениям для любого из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 100].
(Вариант осуществления 102) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 100, или его фармацевтически приемлемая соль, где A имеет структуру, представленную любой из приведенных ниже формул (II-1-1) или (II-3-1):
[где символы имеют значения согласно определениям для любого из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 100].
(Вариант осуществления 103) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где в структуре, представленной любой из формул (II-1-1) - (II-3-4),
R7 и R8 каждый независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу;
или R7 и R8 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием моноциклического карбоцикла, необязательно замещенного 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E;
X1 и X2 каждый независимо представляют собой CR9 или атом азота;
Y1, Y2, Y3 и Y4 каждый независимо представляют собой CR10 или атом азота;
R9 и R10 каждый независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, алкокси-группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, или циано-группу;
Q1 и Q2 каждый независимо представляют собой CR11R12, NR13, атом кислорода, атом серы, SO или SO2;
R11 и R12 каждый независимо представляют собой атом водорода, атом галогена или алкильную группу;
R13 каждый независимо представляет собой атом водорода или алкильную группу;
Z представляет собой NR14, атом кислорода или атом серы;
R14 представляет собой атом водорода или алкильную группу;
Q3 представляет собой (CU1U2)n;
U1 и U2 каждый независимо представляют собой атом водорода, атом галогена или алкильную группу; и
n равен 1, 2 или 3.
(Вариант осуществления 104) Соединение по варианту осуществления 103 или его фармацевтически приемлемая соль, где Q1 и Q2 каждый независимо представляют собой CR11R12, NR13 или атом кислорода.
(Вариант осуществления 105) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 104, или его фармацевтически приемлемая соль, где A имеет структуру, представленную формулой (II-1-1):
[где символы имеют значения согласно определениям для любого из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 104].
(Вариант осуществления 106) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где в структуре, представленной формулой (II-1-1),
R7 и R8 каждый независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу;
или R7 и R8 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием моноциклического карбоцикла;
X1 и X2 каждый независимо представляют собой CR9;
любой из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляет собой атом азота, и остальные три каждый независимо представляют собой CR10;
каждый R9 представляет собой атом водорода; и
каждый R10 независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу или алкокси-группу.
(Вариант осуществления 107) Соединение по варианту осуществления 106 или его фармацевтически приемлемая соль, где
R7 и R8 каждый независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу; и
R10 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или алкильную группу.
(Вариант осуществления 108) Соединение, соответствующее любому из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 104, или его фармацевтически приемлемая соль, где A имеет структуру, представленную формулами (II-3-1):
[где символы имеют значения согласно определениям для любого из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 104].
(Вариант осуществления 109) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где в структуре, представленной формулой (II-3-1),
R7 и R8 каждый независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу;
любой из X1 и X2 представляет собой атом азота, и оставшийся представляет собой CR9;
Y1, Y2, Y3 и Y4 каждый независимо представляют собой CR10;
R9 каждый представляет собой атом водорода; и
R10 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или алкильную группу.
(Вариант осуществления 110) Соединение, имеющее структуру, представленную следующей общей формулой (I-1-1):
[где символы имеют значения согласно определениям для любого из соединений по настоящему изобретению или вариантам осуществления 1 - 94]
или его фармацевтически приемлемая соль.
(Вариант осуществления 111) Соединение (I-1-1) или его фармацевтически приемлемая соль, где
R представляет собой атом водорода или алкильную группу;
R1 и R2 каждый независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу;
или R1 и R2 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием моноциклического карбоцикла;
R3, R4 и R6 каждый независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу или алкокси-группу;
R5 представляет собой (i) атом водорода или (ii) алкильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси-группы, фенильной группы и алкокси-группы;
R7 и R8 каждый независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу;
или R7 и R8 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием моноциклического карбоцикла, необязательно замещенного 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E;
R10 представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, алкокси-группу, необязательно замещенную 1 - 5 заместителями, независимо выбранными из Группы E, или циано-группу; и
Группа E представляет собой группу, состоящую из атома галогена, гидрокси-группы и алкокси-группы, необязательно замещенной 1 - 5 атомами галогена(ов).
(Вариант осуществления 112) Соединение (I-1-1) или его фармацевтически приемлемая соль, где
R представляет собой атом водорода или алкильную группу;
R1 и R2 каждый независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу;
или R1 и R2 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием моноциклического карбоцикла;
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу или алкокси-группу;
R4 представляет собой атом водорода или алкильную группу;
R5 представляет собой алкильную группу;
R6 представляет собой атом водорода;
R7 и R8 каждый независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу;
или R7 и R8 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием моноциклического карбоцикла; и
R10 представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу или алкокси-группу.
Способ получения соединения (I)
В одном варианте осуществления настоящего изобретения описан способ получения соединения (I). В одном варианте осуществления, способ получения соединения (I) включает реакцию соединения, имеющего следующую общую формулу (III)
[где символы имеют описанные выше значения.]
или его соли с соединением, имеющим следующую общую формулу (IV)
[где символы имеют описанные выше значения.]
или его солью в подходящих условиях, с получением соединения (I).
В одном варианте осуществления, соединение (I) можно получить реакцией соединения (III) с соединением (IV) в растворителе (например, амиды, такие как диметилформамид; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан и дихлорэтан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота; и их смеси), в присутствии восстановителя (например, триацетоксиборгидрид натрия и боргидрид натрия), в присутствии основания или без основания (например, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат цезия, карбонат калия, карбонат натрия и гидрокарбонат натрия; фосфаты щелочных металлов, такие как трехосновный фосфат калия, фосфат натрия и гидрофосфат натрия; фториды щелочных металлов, такие как фторид цезия и фторид калия; алкиламины, такие как триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин; пиридины, такие как пиридин и 4-диметиламинопиридин; и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен), и в присутствии кислоты или без кислоты (например, уксусная кислота).
В другом варианте осуществления, способ получения соединения (I) включает реакцию соединения, имеющего следующую общую формулу (III’)
[где L1 представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена; и остальные символы имеют описанные выше значения.]
или его соли с соединением, имеющим следующую общую формулу (IV)
[где символы имеют описанные выше значения.]
или его солью в подходящих условиях, с получением соединения (I).
В одном варианте осуществления, соединение (I) можно получить реакцией соединения (III’) с соединением (IV) в растворителе (например, амиды, такие как диметилформамид; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота; и их смеси), и в присутствии основания или без основания (например, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат цезия, карбонат калия, карбонат натрия и гидрокарбонат натрия; фосфаты щелочных металлов, такие как трехосновный фосфат калия, фосфат натрия и гидрофосфат натрия; фториды щелочных металлов, такие как фторид цезия и фторид калия; алкиламины, такие как триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин; пиридины, такие как пиридин и 4-диметиламинопиридин; и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен).
Соединение (I) по настоящему изобретению или его синтетический интермедиат может существовать в форме таутомера или их смеси. Соединение (I) по настоящему изобретению может существовать в форме стереоизомера, такого как энантиомер или диастереомер, или их смеси. Соединение (I) по настоящему изобретению охватывает смесь таутомеров или стереоизомеров, а также каждый отдельный чистый или практически чистый изомер.
Когда соединение (I) по настоящему изобретению или его синтетический интермедиат получен в форме диастереомера или энантиомера, его можно выделить стандартным методом в данной области техники, таким как хроматография и дробная кристаллизация.
Соединение (I) по настоящему изобретению или его синтетический интермедиат охватывает соединения, меченые изотопом (например, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18F, 32P, 35S и 125I) и т.п., а также дейтерированные продукты.
Примеры фармацевтически приемлемой соли соединения (I) включают соли щелочных металлов, такие как соли лития, натрия и калия; соли щелочно-земельных металлов, такие как соли соли магния и кальция; соли алюминия или цинка; соли с аминами, такими как аммиак, холин, диэтаноламин, лизин, этилендиамин, трет-бутиламин, трет-октиламин, трис(гидроксиметил)аминометан, N-метил-глюкозамин, триэтаноламин и дегидроабиетиламин; соли с неорганической кислотой, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота; соли с органической кислотой, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфокислота, этансульфокислота и бензолсульфокислота; и соли с аминокислотами, такими как аспарагиновая кислота и фумаровая кислота.
Синтетический интермедиат соединения (I) может находиться в свободной форме или в форме соли. Примеры соли синтетического интермедиата соединения (I) включают те же соли, что перечислены выше при описании "фармацевтически приемлемой соли соединения (I)", и фармацевтически неприемлемые соли.
Кроме того, соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль и синтетический интермедиат соединения (I) или его соль включают их внутренние соли, гидраты и сольваты.
Выражение "фармацевтически приемлемые" ингредиенты в настоящем тексте в целом означает, что они не наносят вреда субъекту, которому их вводят, и совместимы друг с другом при приготовлении фармацевтической композиции, и включает ингредиенты, подходящие для применения в качестве лекарств для человека, а также ингредиенты, подходящие для применения в ветеринарии.
Применение
Соединения (I) или их фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению, описанные в приведенных выше вариантах осуществления и их комбинациях, все могут применяться в качестве действующих веществ в фармацевтических композициях, и все соединения, описанные в приведенных выше вариантах осуществления и их комбинациях, можно вводить субъекту (предпочтительно, человеку). В одном варианте осуществления, субъекту вводят соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где R представляет собой атом водорода в любом из описанных выше вариантов осуществления и в их комбинации.
Соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль по настоящему изобретению можно перорально или парентерально вводить отдельно или в составе фармацевтической композиции, содержащей его и фармацевтически приемлемый носитель (носители). Предпочтительно, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель (носители). Фармацевтически приемлемый носитель (носители) могут представлять собой любой общеупотребимый носитель (носители) в данной области, и их примеры включают разбавители, связующие вещества (например, сироп, аравийскую камедь, желатин, сорбит, трагакантовую камедь и поливинилпирролидон), вспомогательные вещества (например, лактозу, сахарозу, кукурузный крахмал, фосфат калия, сорбит и глицин), лубриканты (например, стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль и силикагель), разрыхлители (например, картофельный крахмал) и увлажнители (например, лаурилсульфат натрия). Также, дозированные формы фармацевтической композиции не ограничиваются какой-то одной, и фармацевтическая композиция может применяться в виде общеизвестных фармацевтических препаратов, таких как таблетка, гранула, капсула, порошок, инъекция, ингаляция и суппозиторий.
Доза (т.е., эффективное количество) соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению варьируется в зависимости от способа введения, возраста, веса тела и состояния пациента и т.п., и обычно составляет от 0.001 до 500 мг/кг/день, в частности предпочтительно от 0.01 до 10 мг/кг/день, и вводится в один прием или в виде 2 – 4 разделенных доз.
Соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению обладает ингибирующей активностью в отношении Keap1 (Kelch-подобный ECH-ассоциированный протеин 1), и может применяться для предотвращения, облегчения и/или лечения заболеваний, симптомы которых ослабляются при ингибировании Keap1. Примеры таких заболеваний включают болезни почек (например, хроническую болезнь почек и синдром Альпорта).
Один вариант осуществления настоящего изобретения касается фармацевтической композиции, содержащей соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель (носители). В одном варианте осуществления, описанная выше фармацевтическая композиция применяется для предотвращения, облегчения и/или лечения заболеваний, симптомы которых ослабляются при ингибировании Keap1. В другом варианте осуществления, описанная выше фармацевтическая композиция применяется для предотвращения, облегчения и/или лечения болезни почек (например, хронической болезни почек и синдрома Альпорта).
Один вариант осуществления настоящего изобретения касается применения соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению в производстве лекарственного средства. В одном варианте осуществления, указанное выше лекарственное средство применяется для предотвращения, облегчения и/или лечения заболеваний, симптомы которых ослабляются при ингибировании Keap1. В другом варианте осуществления, указанное выше лекарственное средство применяется для предотвращения, облегчения и/или лечения болезни почек (например, хронической болезни почек и синдрома Альпорта).
Один вариант осуществления настоящего изобретения касается соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению для предотвращения, облегчения и/или лечения заболеваний. Один вариант осуществления настоящего изобретения касается соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению для предотвращения, облегчения и/или лечения заболеваний, симптомы которых ослабляются при ингибировании Keap1. Другой вариант осуществления настоящего изобретения касается соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению для предотвращения, облегчения и/или лечения болезни почек (например, хронической болезни почек и синдрома Альпорта).
Один вариант осуществления настоящего изобретения касается способа предотвращения, облегчения и/или лечения заболеваний, симптомы которых ослабляются при ингибировании Keap1, который включает введение соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению. Другой вариант осуществления настоящего изобретения касается способа предотвращения, облегчения и/или лечения болезни почек (например, хронической болезни почек и синдрома Альпорта), который включает введение соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению.
Соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль можно получить согласно описанным далее способам (но не ограничиваясь только ими). Кроме того, каждую стадию в описанных далее способах получения можно проводить в подходящей комбинации друг с другом.
Когда функциональная группа в соединении нуждается в защите на какой-либо описанной ниже стадии получения соединения (I), защиту можно соответствующим образом осуществить описанными ниже частными методами или общеизвестными методами. Общее описание защитных групп и их применения можно найти в работе T. W. Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York, Fifth Edition. Защитную группу можно удалить на последующей стадии с помощью описанных ниже частных методов или общеизвестных методов. Все превращения карбоновых кислот в их соли и обратно, а также аминов в их соли и обратно, можно проводить с помощью описанных ниже частных методов или общеизвестных методов образования и разрушения солей.
Способ получения 1
Соединение (I) можно получить, например, по следующей схеме:
[где символы имеют описанные выше значения.]
Соединение (III) реагирует с соединением (IV) в растворителе, в присутствии восстановителя, в присутствии основания или без основания, и в присутствии кислоты или без кислоты, давая соединение (I). Соединение (IV) может быть в свободной форме или в форме соли, такой как гидрохлорид.
Растворителем может быть любой растворитель, не влияющий на ход реакции, и его примеры включают амиды, такие как диметилформамид; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан и дихлорэтан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота; и их смеси.
Примеры восстановителя включают триацетоксиборгидрид натрия и боргидрид натрия.
Примеры основания включают карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат цезия, карбонат калия, карбонат натрия и гидрокарбонат натрия; фосфаты щелочных металлов, такие как трехосновный фосфат калия, фосфат натрия и гидрофосфат натрия; фториды щелочных металлов, такие как фторид цезия и фторид калия; алкиламины, такие как триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин; пиридины, такие как пиридин и 4-диметиламинопиридин; и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен.
Примеры кислоты включают уксусную кислоту.
Количество соединения (IV) применяемого может составлять от 1.0 до 3.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.0 до 2.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (III).
Количество применяемого восстановителя может составлять от 1.0 до 5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.5 до 3.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (III).
Количество применяемого восстановителя может составлять от 1.0 до 5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.0 до 3.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (III).
Количество применяемой кислоты может составлять от 1.0 до 3.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.0 до 2.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (III).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 100ºC, предпочтительно при комнатной температуре.
Альтернативно, соединение, в котором кольцо B в соединении (IV) представляет собой прекурсор кольца B, тоже можно использовать как исходное вещество вместо соединения (IV) для проведения такой же реакции как описано выше, получая соединение, в котором кольцо B в соединении (I) представляет собой прекурсор кольца B, и затем формируя кольцо B, получая соединение (I).
Способ получения 2
Соединение (I) можно также получить по следующей схеме.
[где символы имеют описанные выше значения.]
Соединение (III’) может реагировать с соединением (IV) в растворителе и в присутствии основания или без основания, давая соединение (I). Соединение (IV) может быть в свободной форме или в форме соли, такой как гидрохлорид.
Растворителем может быть любой растворитель, не влияющий на ход реакции, и его примеры включают амиды, такие как диметилформамид; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; и их смеси.
Примеры основания включают карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат цезия, карбонат калия, карбонат натрия и гидрокарбонат натрия; фосфаты щелочных металлов, такие как трехосновный фосфат калия, фосфат натрия и гидрофосфат натрия; фториды щелочных металлов, такие как фторид цезия и фторид калия; алкиламины, такие как триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин; пиридины, такие как пиридин и 4-диметиламинопиридин; и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен.
Количество применяемого соединения (IV) может составлять от 1.0 до 3.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.0 до 2.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (III’).
Количество применяемого восстановителя может составлять от 1.0 до 6.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.0 до 4.5 мольных эквивалентов, относительно соединения (III’).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 150ºC, предпочтительно при температуре от комнатной до 100ºC.
Альтернативно, соединение, в котором кольцо B в соединении (IV) представляет собой прекурсор кольца B, тоже можно использовать как исходное вещество вместо соединения (IV) для проведения такой же реакции как описано выше, получая соединение, в котором кольцо B в соединении (I) представляет собой прекурсор кольца B, и затем формируя кольцо B, получая соединение (I).
Сравнительный способ получения 1
Соединение (III) можно получить, например, согласно следующей схеме.
[где символы имеют описанные выше значения.]
Соединение (III-1) может реагировать в растворителе и в присутствии окислителя, давая соединение (III).
Растворителем может быть любой растворитель, не влияющий на ход реакции, и его примеры включают амиды, такие как диметилформамид; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота; и их смеси.
Примеры окислителя включают периодинан Десс-Мартина, 2,2,6,6-тетраметилпиперидин 1-оксил и иодбензол диацетат; и их смеси.
Количество применяемого окислителя может составлять от 1.0 до 5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.0 до 3.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (III-1).
Реакцию можно проводить при температуре от температуры ледяной бани до повышенной, например при температуре от температуры ледяной бани до 100ºC, предпочтительно при температуре от температуры ледяной бани до комнатной.
Сравнительный способ получения 2
Соединение (III’) можно получить, например, согласно следующей схеме.
[где символы имеют описанные выше значения.]
Соединение (III-1) может реагировать с L1 донором в растворителе с получением соединения (III’).
Растворителем может быть любой растворитель, не влияющий на ход реакции, и его примеры включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; и их смеси.
Примеры L1 донора включают галогенирующие агенты, такие как тионилхлорид.
Количество применяемого L1 донора может составлять от 1.0 до 5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.0 до 3.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (III-1).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 100ºC, предпочтительно при комнатной температуре.
Сравнительный способ получения 3
Соединение (III-1) можно получить, например, согласно следующей схеме.
[где V1 представляет собой атом галогена, такой как атом брома; P1 представляет собой защитную группу, такую как 4-метоксибензильная группа; P2 представляет собой защитную группу, такую как триметилсилильная группа; и остальные символы имеют описанные выше значения.]
Стадия 1
Соединение (III-7) может реагировать с P1 донором в растворителе и в присутствии основания с получением соединения (III-6). Соединение (III-7) может представлять собой коммерчески доступное вещество или его можно получить по известным методикам из коммерчески доступных веществ.
Растворителем может быть любой растворитель, не влияющий на ход реакции, и его примеры включают амиды, такие как диметилформамид; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; и их смеси.
Примеры основания включают карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, и гидрокарбонат натрия; гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия; алкиламины, такие как триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин; пиридины, такие как пиридин и 4-диметиламинопиридин; и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен.
Примеры P1 донора включают 4-метоксибензил хлорид.
Количество применяемого P1 донора может составлять от 1.0 до 3.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.0 до 2.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (III-7).
Количество применяемого восстановителя может составлять от 1.0 до 5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.0 до 2.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (III-7).
Реакцию можно проводить при температуре от температуры ледяной бани до повышенной, например при температуре от температуры ледяной бани до 100ºC, предпочтительно при температуре от температуры ледяной бани до комнатной.
Стадия 2
Соединение (III-6) может реагировать с соединением (III-5) в растворителе и в присутствии алкиллития с получением соединения (III-4). Соединение (III-5) может представлять собой коммерчески доступное вещество или его можно получить по известным методикам из коммерчески доступных веществ.
Растворителем может быть любой растворитель, не влияющий на ход реакции, и его примеры включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; ароматические углеводороды, такие как толуол; и их смеси.
Примеры алкиллития включают н-бутиллитий.
Количество применяемого соединения (III-5) может составлять от 0.8 до 3.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.0 до 2.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (III-6).
Количество применяемого алкиллития может составлять от 0.8 до 3.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 0.8 до 2.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (III-6).
Реакцию можно проводить при температуре от -100ºC до повышенной, например при температуре от -100ºC до 100ºC, предпочтительно при температуре от -80ºC до комнатной температуры.
Стадия 3
Соединение (III-4) может реагировать в растворителе и в присутствии трихлорацетонитрила и основания, и затем реагировать с соединением (III-3) в присутствии трифторметансульфонимида с получением соединения (III-2). Соединение (III-3) может представлять собой коммерчески доступное вещество или его можно получить по известным методикам из коммерчески доступных веществ.
Растворителем может быть любой растворитель, не влияющий на ход реакции, и его примеры включают амиды, такие как диметилформамид; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; и их смеси.
Примеры основания включают карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, и гидрокарбонат натрия; гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия; алкиллитий, такой как н-бутиллитий; алкиламины, такие как триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин; пиридины, такие как пиридин и 4-диметиламинопиридин; и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен.
Количество применяемого соединения (III-3) может составлять от 1.0 до 10.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.0 до 6.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (III-4).
Количество применяемого трихлорацетонитрила может составлять от 1.0 до 5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.0 до 3.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (III-4).
Количество применяемого восстановителя может составлять от 0.05 до 1.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 0.05 до 0.5 мольных эквивалентов, относительно соединения (III-4).
Количество применяемого трифторметансульфонимида может составлять от 0.05 до 1.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 0.05 до 0.5 мольных эквивалентов, относительно соединения (III-4).
Реакцию можно проводить при температуре от температуры ледяной бани до повышенной, например при температуре от температуры ледяной бани до 100ºC, предпочтительно при комнатной температуре.
Стадия 4
Соединение (III-2) может реагировать в растворителе и в присутствии окислителя с получением соединения (III-1).
Растворителем может быть любой растворитель, не влияющий на ход реакции, и его примеры включают амиды, такие как диметилформамид; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота; воду; и их смеси.
Примеры окислителя включают церий(IV) диаммоний нитрат.
Количество применяемого окислителя может составлять от 1.0 до 5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.0 до 2.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (III-2).
Реакцию можно проводить при температуре от температуры ледяной бани до повышенной, например при температуре от температуры ледяной бани до 100ºC, предпочтительно при комнатной температуре.
Соединение (III-4) можно также получить по следующей схеме.
[где L2 представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена; V2 представляет собой атом галогена, такой как атом брома; и остальные символы имеют описанные выше значения.]
Стадия 1
Соединение (III-13) может реагировать с соединением (III-12) в растворителе и в присутствии основания с получением соединения (III-11). Соединение (III-13) и соединение (III-12) могут представлять собой коммерчески доступные вещества, или их можно получить по известным методикам из коммерчески доступных веществ. Также, соединение (III-12) может быть в свободной форме или в форме соли, такой как гидрохлорид.
Растворителем может быть любой растворитель, не влияющий на ход реакции, и его примеры включают амиды, такие как диметилформамид; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота; и их смеси.
Примеры основания включают карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат цезия, карбонат калия, карбонат натрия и гидрокарбонат натрия; фосфаты щелочных металлов, такие как трехосновный фосфат калия, фосфат натрия и гидрофосфат натрия; фториды щелочных металлов, такие как фторид цезия и фторид калия; алкиламины, такие как триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин; пиридины, такие как пиридин и 4-диметиламинопиридин; 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен; и их смеси.
Количество применяемого соединения (III-12) может составлять от 1.0 до 10.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.0 до 5.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (III-13).
Количество применяемого восстановителя может составлять от 1.0 до 5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.0 до 3.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (III-13).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 150ºC, предпочтительно при температуре от 50 до 100ºC.
Стадия 2
Соединение (III-11) может реагировать в растворителе, в присутствии катализатора, и в присутствии кислоты или ее соли, с получением соединения (III-10).
Растворителем может быть любой растворитель, не влияющий на ход реакции, и его примеры включают амиды, такие как диметилформамид; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота; воду; и их смеси.
Примеры катализатора включают железо, цинк и олово.
Примеры кислоты или ее соли включают хлорид аммония, соляную кислоту и уксусную кислоту.
Количество применяемого катализатора может составлять от 1.0 до 15.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.0 до 10.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (III-11).
Количество применяемой кислоты или ее соли может составлять от 1.0 до 10.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.0 до 5.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (III-11).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 150ºC, предпочтительно при температуре от 50 до 100ºC.
Стадия 3
Соединение (III-10) может реагировать с диазотирующим агентом в растворителе и в присутствии кислоты с получением соединения (III-9).
Растворителем может быть любой растворитель, не влияющий на ход реакции, и его примеры включают амиды, такие как диметилформамид; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота; воду; и их смеси.
Примеры кислоты включают серную кислоту.
Примеры диазотирующего агента включают нитрит натрия и эфиры азотной кислоты.
Количество применяемой кислоты может составлять от 0.1 до 10.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.0 до 5.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (III-10).
Количество применяемого диазотирующего агента может составлять от 1.0 до 5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.0 до 2.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (III-10).
Реакцию можно проводить при температуре от температуры ледяной бани до повышенной, например при температуре от температуры ледяной бани до 50ºC, предпочтительно при температуре от температуры ледяной бани до комнатной.
Стадия 4
Соединение (III-9) может реагировать с соединением (III-8) в растворителе в присутствии алкиллития и в присутствии реагента Гриньяра с получением соединения (III-4). Соединение (III-8) может представлять собой коммерчески доступное вещество или его можно получить по известным методикам из коммерчески доступных веществ.
Растворителем может быть любой растворитель, не влияющий на ход реакции, и его примеры включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; ароматические углеводороды, такие как толуол; и их смеси.
Примеры алкиллития включают н-бутиллитий.
Примеры реагента Гриньяра включают изопропилмагний хлорид.
Количество соединения (III-8) применяемого может составлять от 1.0 до 3.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.0 до 2.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (III-9).
Количество применяемого восстановителя может составлять от 1.0 до 5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.0 до 3.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (III-9).
Количество применяемого реагента Гриньяра может составлять от 1.0 до 5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.0 до 3.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (III-9).
Реакцию можно проводить при температуре от -100ºC до повышенной, например при температуре от -80ºC до комнатной температуры, предпочтительно при температуре от -50ºC до температуры ледяной бани.
Сравнительный способ получения 4
Из числа соединений (III-1), соединение (III-1’), в котором R1 и R2 каждый представляют собой атом водорода, можно также получить по следующей схеме.
[где символы имеют описанные выше значения.]
Стадия 1
Соединение (III-9) может реагировать с соединением (III-16) в растворителе в присутствии основания, в присутствии катализатора и в присутствии или отсутствии лиганда, с получением соединения (III-15). Соединение (III-16) может представлять собой коммерчески доступное вещество или его можно получить по известным методикам из коммерчески доступных веществ.
Растворителем может быть любой растворитель, не влияющий на ход реакции, и его примеры включают амиды, такие как диметилформамид; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; и их смеси.
Примеры основания включают карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат цезия, карбонат калия, карбонат натрия и гидрокарбонат натрия; фосфаты щелочных металлов, такие как трехосновный фосфат калия, фосфат натрия и гидрофосфат натрия; фториды щелочных металлов, такие как фторид цезия и фторид калия; алкиламины, такие как триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин; пиридины, такие как пиридин и 4-диметиламинопиридин; 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен; и их смеси.
Примеры катализатора включают ацетат палладия(II).
Примеры лиганда включают три-о-толилфосфин.
Количество применяемого соединения (III-16) может составлять от 1.0 до 10.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.0 до 5.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (III-9).
Количество применяемого восстановителя может составлять от 1.0 до 5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.0 до 3.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (III-9).
Количество применяемого катализатора может составлять от 0.01 до 1.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 0.05 до 0.5 мольных эквивалентов, относительно соединения (III-9).
Количество применяемого лиганда может составлять от 0.01 до 1.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 0.05 до 0.5 мольных эквивалентов, относительно соединения (III-9).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от 50 до 200ºC, предпочтительно при температуре от 100 до 150ºC.
Стадия 2
Соединение (III-15) может реагировать с соединением (III-14) в растворителе и в присутствии основания и катализатора, с получением соединения (III-1’). Соединение (III-14) может представлять собой коммерчески доступное вещество или его можно получить по известным методикам из коммерчески доступных веществ.
Растворителем может быть любой растворитель, не влияющий на ход реакции, и его примеры включают амиды, такие как диметилформамид; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; воду; и их смеси.
Примеры основания включают карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат цезия, карбонат калия, карбонат натрия и гидрокарбонат натрия; фосфаты щелочных металлов, такие как трехосновный фосфат калия, фосфат натрия и гидрофосфат натрия; фториды щелочных металлов, такие как фторид цезия и фторид калия; алкиламины, такие как триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин; пиридины, такие как пиридин и 4-диметиламинопиридин; 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен; и их смеси.
Примеры катализатора включают ди-μ-хлорбис[(η-циклоокта-1,5-диен)родий(I)].
Количество применяемого соединения (III-14) может составлять от 1.0 до 3.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.0 до 2.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (III-15).
Количество применяемого восстановителя может составлять от 1.0 до 5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.0 до 3.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (III-15).
Количество применяемого катализатора может составлять от 0.01 до 1.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 0.01 до 0.5 мольных эквивалентов, относительно соединения (III-15).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 150ºC, предпочтительно при температуре от 50 до 100ºC.
Сравнительный способ получения 5
Из числа соединений (IV), соединение (IV-1)
[где символы имеют описанные выше значения.]
можно получить, например, согласно следующей схеме.
[где L3 представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена; и остальные символы имеют описанные выше значения.]
Стадия 1
Соединение (IV-1-2) может реагировать с соединением (V) в растворителе и в присутствии восстановителя с получением соединения (IV-1-1). Соединение (IV-1-2) и соединение (V) могут представлять собой коммерчески доступные вещества, или их можно получить по известным методикам из коммерчески доступных веществ.
Растворителем может быть любой растворитель, не влияющий на ход реакции, и его примеры включают амиды, такие как диметилформамид; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; и их смеси.
Примеры восстановителя включают триацетоксиборгидрид натрия и боргидрид натрия.
Количество применяемого соединения (V) может составлять от 1.0 до 3.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.0 до 2.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (IV-1-2).
Количество применяемого восстановителя может составлять от 1.0 до 5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.0 до 3.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (IV-1-2).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 100ºC, предпочтительно при температуре от комнатной до 70ºC.
Стадия 2
Соединение (IV-1-1) может реагировать в растворителе, в присутствии или отсутствии медного катализатора, в присутствии или отсутствии диметилглицина, и в присутствии основания с получением соединения (IV-1). Соединение (IV-1) может быть в свободной форме или в форме соли, такой как гидрохлорид.
Растворителем может быть любой растворитель, не влияющий на ход реакции, и его примеры включают амиды, такие как N-метилпирролидон и диметилформамид; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; диметилсульфоксид; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота; воду; и их смеси.
Примеры медного катализатора включают иодид меди (I).
Примеры основания включают карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат цезия, карбонат калия, карбонат натрия и гидрокарбонат натрия; фосфаты щелочных металлов, такие как трехосновный фосфат калия, фосфат натрия и гидрофосфат натрия; фториды щелочных металлов, такие как фторид цезия и фторид калия; трет-бутоксиды щелочных металлов, такие как трет-бутоксид натрия и трет-бутоксид калия; гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия; алкиламины, такие как триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин; пиридины, такие как пиридин и 4-диметиламинопиридин; и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен.
Количество применяемого медного катализатора может составлять от 0.01 до 1.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 0.05 до 1.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (IV-1-1).
Количество применяемого диметилглицина может составлять от 0.05 до 1.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 0.1 до 0.5 мольных эквивалентов, относительно соединения (IV-1-1).
Количество применяемого восстановителя может составлять от 1.0 до 5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.0 до 3.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (IV-1-1).
Реакцию можно проводить при температуре от температуры ледяной бани до повышенной, например при температуре от 0 до 150ºC, предпочтительно при температуре от комнатной до 100ºC.
Альтернативно, Стадию 2 можно также проводить в присутствии P3 донора (где P3 представляет собой защитную группу, такую как трет-бутоксикарбонильная группа) с получением соединения, в котором атом азота в оксазепиновом кольце соединения (IV-1) защищен защитной группой P3, и затем с этого соединения снимают защиту реакцией с раствором хлороводорода в диоксане и т.д., получая соединение (IV-1).
Альтернативно, соединение, в котором кольцо D в соединении (IV-1-2) представляет собой прекурсор кольца D, тоже можно использовать как исходное вещество вместо соединения (IV-1-2) для проведения такой же реакции как описано выше, с получением соединения, в котором кольцо D в соединении (IV-1-1) представляет собой прекурсор кольца D, или с получением соединения, в котором кольцо D в соединении (IV-1) представляет собой прекурсор кольца D, и затем формируя кольцо D с получением соединения (IV-1).
Соединение (IV-1-1) можно также получить по следующей схеме.
[где V3 представляет собой атом галогена, такой как атом брома; и остальные символы имеют описанные выше значения.]
Стадия 1
Соединение (IV-1-4) может реагировать с галогенирующим агентом в растворителе и в присутствии радикального инициатора с получением соединения (IV-1-3). Соединение (IV-1-4) может представлять собой коммерчески доступное вещество или его можно получить по известным методикам из коммерчески доступных веществ.
Растворителем может быть любой растворитель, не влияющий на ход реакции, и его примеры включают амиды, такие как диметилформамид; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан и дихлорэтан; ароматические углеводороды, такие как толуол и хлорбензол; нитрилы, такие как ацетонитрил; и их смеси.
Примеры радикального инициатора включают 2,2’-азобис(изобутиронитрил) и 2,2’-азобис(2,4-диметилвалеронитрил).
Примеры галогенирующего агента включают N-бромсукцинимид.
Количество применяемого радикального инициатора может составлять от 0.05 до 1.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 0.05 до 0.5 мольных эквивалентов, относительно соединения (IV-1-4).
Количество применяемого галогенирующего агента может составлять от 1.0 до 5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.0 до 3.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (IV-1-4).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 200ºC, предпочтительно при температуре от 50 до 150ºC.
Стадия 2
Соединение (IV-1-3) может реагировать с соединением (V) в растворителе и в присутствии основания с получением соединения (IV-1-1). Соединение (V) может представлять собой коммерчески доступное вещество или его можно получить по известным методикам из коммерчески доступных веществ.
Растворителем может быть любой растворитель, не влияющий на ход реакции, и его примеры включают амиды, такие как диметилформамид; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; и их смеси.
Примеры основания включают карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат цезия, карбонат калия, карбонат натрия и гидрокарбонат натрия; фосфаты щелочных металлов, такие как трехосновный фосфат калия, фосфат натрия и гидрофосфат натрия; фториды щелочных металлов, такие как фторид цезия и фторид калия; алкиламины, такие как триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин; пиридины, такие как пиридин и 4-диметиламинопиридин; и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен.
Количество соединения (V) применяемого может составлять от 1.0 до 5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.0 до 3.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (IV-1-3).
Количество применяемого восстановителя может составлять от 1.0 до 5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.5 до 3.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (IV-1-3).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 100ºC, предпочтительно при комнатной температуре.
Альтернативно, соединение, в котором кольцо D в соединении (IV-1-4) представляет собой прекурсор кольца D, тоже можно использовать как исходное вещество вместо соединения (IV-1-4) для проведения такой же реакции как описано выше, с получением соединения, в котором кольцо D в соединении (IV-1-3) представляет собой прекурсор кольца D, или с получением соединения, в котором кольцо D в соединении (IV-1-1) представляет собой прекурсор кольца D, и затем формируя кольцо D с получением соединения (IV-1-1).
Соединение (IV-1-2) можно также получить по следующей схеме.
[где символы имеют описанные выше значения.]
Соединение (IV-1-2-1) может реагировать с формилирующим агентом в растворителе и в присутствии основания с получением соединения (IV-1-2). Соединение (IV-1-2-1) может представлять собой коммерчески доступное вещество или его можно получить по известным методикам из коммерчески доступных веществ.
Растворителем может быть любой растворитель, не влияющий на ход реакции, и его примеры включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; и их смеси.
Примеры основания включают основание Кнохеля-Хаузера.
Примеры формилирующего агента включают диметилформамид.
Количество применяемого восстановителя может составлять от 1.0 до 5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.0 до 3.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (IV-1-2-1).
Количество применяемого формилирующего агента может составлять от 1.0 до 5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.0 до 3.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (IV-1-2-1).
Реакцию можно проводить при температуре от температуры ледяной бани до повышенной, например при температуре от температуры ледяной бани до 50ºC, предпочтительно при температуре от температуры ледяной бани до комнатной.
Альтернативно, соединение, в котором кольцо D в соединении (IV-1-2-1) представляет собой прекурсор кольца D, тоже можно использовать как исходное вещество вместо соединения (IV-1-2-1) для проведения такой же реакции как описано выше, с получением соединения, в котором кольцо D в соединении (IV-1-2) представляет собой прекурсор кольца D, и затем формируя кольцо D с получением соединения (IV-1-2).
Сравнительный способ получения 6
Соединение (IV-1) можно также получить по следующей схеме.
[где P4 представляет собой защитную группу, такую как трет-бутоксикарбонильная группа и бензилоксикарбонильная группа; и остальные символы имеют описанные выше значения.]
Стадия 1
Соединение (IV-1-3’) может реагировать с соединением (V) в растворителе, в присутствии восстановителя, и в присутствии кислоты или без кислоты, и затем реагировать с P4 донором в растворителе и в присутствии основания с получением соединения (IV-1-2’). Соединение (IV-1-3’) и соединение (V) могут представлять собой коммерчески доступные вещества, или их можно получить по известным методикам из коммерчески доступных веществ.
Растворителем может быть любой растворитель, не влияющий на ход реакции, и примеры растворителя, применяемого в реакции с соединением (V), включают амиды, такие как диметилформамид; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; и их смеси, и примеры растворителя, применяемого в реакции с P4 донором, включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; воду; и их смеси.
Примеры восстановителя включают триацетоксиборгидрид натрия и боргидрид натрия.
Примеры кислоты включают уксусную кислоту.
Примеры основания включают карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат цезия, карбонат калия, карбонат натрия и гидрокарбонат натрия; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия; алкиламины, такие как триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин; пиридины, такие как пиридин и 4-диметиламинопиридин; и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен.
Примеры P4 донора включают ди-трет-бутилдикарбонат и бензил хлорформиат.
Количество применяемого соединения (V) может составлять от 1.0 до 3.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.0 до 2.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (IV-1-3’).
Количество применяемого P4 донора может составлять от 1.0 до 30.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.0 до 20.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (IV-1-3’).
Количество применяемого восстановителя может составлять от 1.0 до 5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.3 до 4.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (IV-1-3’).
Количество применяемой кислоты может составлять от 1.0 до 3.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.0 до 2.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (IV-1-3’).
Количество применяемого восстановителя может составлять от 1.0 до 100.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 2.0 до 60.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (IV-1-3’).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 100ºC, предпочтительно при комнатной температуре.
Стадия 2
Соединение (IV-1-2’) может реагировать в растворителе и в присутствии производного азодикарбоновой кислоты и фосфинового производного с получением соединения (IV-1-1’).
Растворителем может быть любой растворитель, не влияющий на ход реакции, и его примеры включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; и их смеси.
Примеры производного азодикарбоновой кислоты включают диалкиловые эфиры азодикарбоновой кислоты, такие как диэтилазодикарбоксилат и диизопропил азодикарбоксилат; и азодикарбоксамиды, такие как (E)-N1,N1,N2,N2-тетраметилдиазен-1,2-дикарбоксамид.
Примеры фосфинового производного включают триарилфосфины, такие как трифенилфосфин, и триалкилфосфины, такие как три-н-бутилфосфин.
Количество применяемого производного азодикарбоновой кислоты может составлять от 1.0 до 5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.0 до 3.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (IV-1-2’).
Количество применяемого фосфинового производного может составлять от 1.0 до 5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.0 до 3.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (IV-1-2’).
Реакцию можно проводить при температуре от температуры ледяной бани до повышенной, например при температуре от температуры ледяной бани до 50ºC, предпочтительно при температуре от температуры ледяной бани до комнатной.
Стадия 3
Когда P4 представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу и т.д., соединение (IV-1-1’) может реагировать в растворителе и в присутствии кислоты с получением соединения (IV-1). Соединение (IV-1) может быть в свободной форме или в форме соли, такой как гидрохлорид.
Растворителем может быть любой растворитель, не влияющий на ход реакции, и его примеры включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метил-третбутиловый эфир и циклопентилметиловый эфир; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; и их смеси.
Примеры кислоты включают хлороводород.
Количество применяемой кислоты может составлять от 1.0 до 100.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 2.0 до 60.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (IV-1-1’).
Реакцию можно проводить при температуре от температуры ледяной бани до повышенной, например при температуре от температуры ледяной бани до 150ºC, предпочтительно при температуре от 0ºC до 100ºC.
Альтернативно, когда P4 представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу и т.д., соединение (IV-1-1’) может также реагировать в растворителе и в присутствии основания и добавки, с получением соединения (IV-1).
Растворителем может быть любой растворитель, не влияющий на ход реакции, и его примеры включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метил-третбутиловый эфир и циклопентилметиловый эфир; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; и их смеси.
Примеры основания включают 2,6-лутидин и триэтиламин.
Примеры добавки включают триметилсилиловый эфир трифторметансульфокислоты.
Количество применяемого восстановителя может составлять от 1.0 до 10.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.0 до 5.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (IV-1-1’).
Количество применяемой добавки может составлять от 1.0 до 10.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.0 до 5.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (IV-1-1’).
Реакцию можно проводить при температуре от температуры ледяной бани до повышенной, например при температуре от температуры ледяной бани до 100ºC, предпочтительно при температуре от температуры ледяной бани до комнатной.
Когда P4 представляет собой бензилоксикарбонильную группу и т.д., соединение (IV-1-1’) может реагировать в присутствии катализатора в растворителе в атмосфере водорода с получением соединения (IV-1).
Растворителем может быть любой растворитель, не влияющий на ход реакции, и его примеры включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота; воду; и их смеси.
Примеры катализатора включают палладий на угле.
Количество применяемого катализатора может составлять от 0.01 до 20.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 0.01 до 10.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (IV-1-1’).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 100ºC, предпочтительно при комнатной температуре.
Альтернативно, соединение, в котором кольцо D в соединении (IV-1-3’) представляет собой прекурсор кольца D, тоже можно использовать как исходное вещество вместо соединения (IV-1-3’) для проведения такой же реакции как описано выше, с получением соединения, в котором кольцо D в соединении (IV-1-2’) представляет собой прекурсор кольца D, затем с получением соединения, в котором кольцо D в соединении (IV-1-1’) представляет собой прекурсор кольца D, или с получением соединения, в котором кольцо D в соединении (IV-1) представляет собой прекурсор кольца D, и затем формируя кольцо D с получением соединения (IV-1).
Соединение (IV-1-3’) можно также получить по следующей схеме.
[где символы имеют описанные выше значения.]
Соединение (IV-1-3’-1) может реагировать в растворителе и в присутствии гексаметилентетрамина с получением соединения (IV-1-3’). Соединение (IV-1-3’-1) может представлять собой коммерчески доступное вещество или его можно получить по известным методикам из коммерчески доступных веществ.
Растворителем может быть любой растворитель, не влияющий на ход реакции, и его примеры включают кислоты, такие как уксусная кислота и трифторуксусная кислота; и их смеси.
Количество применяемого гексаметилентетрамина может составлять от 1.0 до 3.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.0 до 2.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (IV-1-3’-1).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 150ºC, предпочтительно при температуре от комнатной до 100ºC.
Альтернативно, соединение (IV-1-3’-1) может также реагировать с параформальдегидом в растворителе и в присутствии хлорида магния и основания, с получением соединения (IV-1-3’).
Растворителем может быть любой растворитель, не влияющий на ход реакции, и его примеры включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, и метил-третбутиловый эфир; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; и их смеси.
Примеры основания включают карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат цезия, карбонат калия, карбонат натрия и гидрокарбонат натрия; фосфаты щелочных металлов, такие как трехосновный фосфат калия, фосфат натрия и гидрофосфат натрия; фториды щелочных металлов, такие как фторид цезия и фторид калия; алкиламины, такие как триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин; пиридины, такие как пиридин и 4-диметиламинопиридин; и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен.
Количество применяемого хлорида магния может составлять от 1.0 до 5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.0 до 3.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (IV-1-3’-1).
Количество применяемого восстановителя может составлять от 1.0 до 5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.0 до 4.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (IV-1-3’-1).
Количество применяемого параформальдегида может составлять от 1.0 до 15.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.0 до 10.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (IV-1-3’-1).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 150ºC, предпочтительно при температуре от комнатной до 100ºC.
Альтернативно, соединение (IV-1-3’-1) может также реагировать в присутствии хлороформа и основания, с получением соединения (IV-1-3’).
Примеры основания включают гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия.
Количество применяемого восстановителя может составлять от 1.0 до 20.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.0 до 15.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (IV-1-3’-1).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 150ºC, предпочтительно при температуре от комнатной до 100ºC.
Альтернативно, соединение (IV-1-3’-1) может также реагировать с формилирующим агентом в растворителе и в присутствии катализатора, с получением соединения (IV-1-3’).
Растворителем может быть любой растворитель, не влияющий на ход реакции, и его примеры включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир и метил-третбутиловый эфир; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; воду; и их смеси.
Примеры катализатора включают хлорид алюминия(III).
Примеры формилирующего агента включают триэтилортоформиат.
Количество применяемого катализатора может составлять от 0.01 до 1.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 0.05 до 0.5 мольных эквивалентов, относительно соединения (IV-1-3’-1).
Количество применяемого формилирующего агента может составлять от 1.0 до 5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.0 до 3.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (IV-1-3’-1).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 150ºC, предпочтительно при температуре от комнатной до 100ºC.
Альтернативно, соединение, в котором кольцо D в соединении (IV-1-3’-1) представляет собой прекурсор кольца D, тоже можно использовать как исходное вещество вместо соединения (IV-1-3’-1) для проведения такой же реакции как описано выше, с получением соединения, в котором кольцо D в соединении (IV-1-3’) представляет собой прекурсор кольца D, и затем формируя кольцо D с получением соединения (IV-1-3’).
Сравнительный способ получения 7
Соединение (IV-1) можно также получить по следующей схеме.
[где R15 представляет собой алкильную группу, такую как метильная группа и этильная группа; и остальные символы имеют описанные выше значения.]
Стадия 1
Соединение (IV-1-2’’) может реагировать в растворителе и в присутствии основания с получением соединения (IV-1-1’’). Соединение (IV-1-2’’) может быть в свободной форме или в форме соли, такой как гидрохлорид.
Растворителем может быть любой растворитель, не влияющий на ход реакции, и его примеры включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; воду; и их смеси.
Примеры основания включают карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, и гидрокарбонат натрия; гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия; алкиламины, такие как триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин; пиридины, такие как пиридин и 4-диметиламинопиридин; и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен.
Количество применяемого восстановителя может составлять от 1.0 до 10.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.0 до 5.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (IV-1-2’’).
Реакцию можно проводить при температуре от температуры ледяной бани до повышенной, например при температуре от температуры ледяной бани до 100ºC, предпочтительно при температуре от температуры ледяной бани до комнатной.
Стадия 2
Соединение (IV-1-1’’) может реагировать в растворителе и в присутствии восстановителя с получением соединения (IV-1).
Растворителем может быть любой растворитель, не влияющий на ход реакции, и его примеры включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; и их смеси.
Примеры восстановителя включают цианоборгидрид натрия, боргидрид натрия, литийалюминий гидрид и комплекс боран-тетрагидрофуран.
Количество применяемого восстановителя может составлять от 1.0 до 10.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.0 до 5.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (IV-1-1’’).
Реакцию можно проводить при температуре от температуры ледяной бани до повышенной, например при температуре от температуры ледяной бани до 100ºC, предпочтительно при температуре от температуры ледяной бани до 80ºC.
Альтернативно, соединение, в котором кольцо D в соединении (IV-1-2’’) представляет собой прекурсор кольца D, тоже можно использовать как исходное вещество вместо соединения (IV-1-2’’) для проведения такой же реакции как описано выше, с получением соединения, в котором кольцо D в соединении (IV-1-1’’) представляет собой прекурсор кольца D, или с получением соединения, в котором кольцо D в соединении (IV-1) представляет собой прекурсор кольца D, и затем формируя кольцо D с получением соединения (IV-1).
Соединение (IV-1-2’’) можно получить, например, согласно следующей схеме.
[где P5 представляет собой защитную группу, такую как трет-бутоксикарбонильная группа; и остальные символы имеют описанные выше значения.]
Стадия 1
Соединение (V) может реагировать с P5 донором в растворителе с получением соединения (IV-1-2’’-3). Соединение (V) может представлять собой коммерчески доступное вещество или его можно получить по известным методикам из коммерчески доступных веществ.
Растворителем может быть любой растворитель, не влияющий на ход реакции, и его примеры включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота; воду; и их смеси.
Примеры P5 донора включают ди-трет-бутилдикарбонат.
Количество применяемого P5 донора может составлять от 1.0 до 3.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.0 до 2.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (V).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 100ºC, предпочтительно при комнатной температуре.
Стадия 2
Соединение (IV-1-2’’-3) может реагировать с соединением (IV-1-2’’-2) в растворителе и в присутствии производного азодикарбоновой кислоты и фосфинового производного, с получением соединения (IV-1-2’’-1). Соединение (IV-1-2’’-2) может представлять собой коммерчески доступное вещество или его можно получить по известным методикам из коммерчески доступных веществ.
Растворителем может быть любой растворитель, не влияющий на ход реакции, и его примеры включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; и их смеси.
Примеры производного азодикарбоновой кислоты включают диалкиловые эфиры азодикарбоновой кислоты, такие как диэтилазодикарбоксилат и диизопропил азодикарбоксилат; и азодикарбоксамиды, такие как (E)-N1,N1,N2,N2-тетраметилдиазен-1,2-дикарбоксамид.
Примеры фосфинового производного включают триарилфосфины, такие как трифенилфосфин, и триалкилфосфины, такие как три-н-бутилфосфин.
Количество применяемого соединения (IV-1-2’’-2) может составлять от 1.0 до 3.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.0 до 2.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (IV-1-2’’-3).
Количество применяемого производного азодикарбоновой кислоты может составлять от 1.0 до 5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.0 до 3.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (IV-1-2’’-3).
Количество применяемого фосфинового производного может составлять от 1.0 до 5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.0 до 3.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (IV-1-2’’-3).
Реакцию можно проводить при температуре от температуры ледяной бани до повышенной, например при температуре от температуры ледяной бани до 50ºC, предпочтительно при температуре от температуры ледяной бани до комнатной.
Стадия 3
Соединение (IV-1-2’’-1) может реагировать в растворителе и в присутствии кислоты с получением соединения (IV-1-2’’).
Растворителем может быть любой растворитель, не влияющий на ход реакции, и его примеры включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и циклопентилметиловый эфир; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; и их смеси.
Примеры кислоты включают хлороводород.
Количество применяемой кислоты может составлять от 1.0 до 10.0 мольных эквивалентов, предпочтительно от 1.0 до 5.0 мольных эквивалентов, относительно соединения (IV-1-2’’-1).
Реакцию можно проводить при температуре от температуры ледяной бани до повышенной, например при температуре от температуры ледяной бани до 100ºC, предпочтительно при температуре от температуры ледяной бани до 80ºC.
Кроме того, когда в кольце D соединения (IV-1-2’’-1) присутствует защитная группа, такая как тетрагидропиранильная группа, эту защитную группу из кольца D можно также удалить в ходе данной реакции.
Альтернативно, соединение, в котором кольцо D в соединении (IV-1-2’’-2) представляет собой прекурсор кольца D, тоже можно использовать как исходное вещество вместо соединения (IV-1-2’’-2) для проведения такой же реакции как описано выше, с получением соединения, в котором кольцо D в соединении (IV-1-2’’-1) представляет собой прекурсор кольца D, или с получением соединения, в котором кольцо D в соединении (IV-1-2’’) представляет собой прекурсор кольца D, и затем формируя кольцо D с получением соединения (IV-1-2’’).
Сравнительный способ получения 8
Из числа соединений (IV), соединение (IV-2)
[где символы имеют описанные выше значения.]
можно получить тем же методом, как описано в Сравнительном способе получения 5, 6 или 7, используя соединение (IV-2-2), соединение (IV-2-4), соединение (IV-2-2-1), соединение (IV-2-3’), соединение (IV-2-3’-1) или соединение (IV-2-2’’-2)
[где символы имеют описанные выше значения.]
или соединение, где кольцо D в этих соединениях представляет собой прекурсор кольца D, как исходное вещество вместо соединения (IV-1-2), соединения (IV-1-4), соединения (IV-1-2-1), соединения (IV-1-3’), соединения (IV-1-3’-1) или соединения (IV-1-2’’-2).
Сравнительный способ получения 9
Из числа соединений (IV), соединение (IV-3)
[где символы имеют описанные выше значения.]
можно получить тем же методом, как описано в Сравнительном способе получения 5, 6 или 7, используя соединение (IV-3-2), соединение (IV-3-4), соединение (IV-3-2-1), соединение (IV-3-3’), соединение (IV-3-3’-1) или соединение (IV-3-2’’-2)
[где символы имеют описанные выше значения.]
или соединение, в котором кольцо D в этих соединениях представляет собой прекурсор кольца D, как исходное вещество вместо соединения (IV-1-2), соединения (IV-1-4), соединения (IV-1-2-1), соединения (IV-1-3’), соединения (IV-1-3’-1) или соединения (IV-1-2’’-2).
Полученное целевое соединение можно при необходимости выделить или очистить, соответствующим образом комбинируя стандартные способы, такие как перекристаллизация, переосаждение, фильтрование, упаривание и сушка, или способы, обычно применяемые при выделении и очистке органических соединений (например, колоночная хроматография).
Соединения (I) по настоящему изобретению и промежуточные соединения можно получить согласно описанным выше Способам получения, а также способами, описанными далее в Примерах и Сравнительных примерах. Кроме того, соединения (I) по настоящему изобретению и промежуточные соединения можно превратить в другие целевые соединения и промежуточные соединения согласно описанным выше Способам получения, а также способами, описанными далее в Примерах и Сравнительных примерах, и/или известными способами, или комбинацией этих способов. Примеры таких способов включают способы, описанные далее в пунктах (1) - (26).
(1) Превращение алкоксикарбонильной группы в карбокси-группу
Соединение, содержащее алкоксикарбонильную группу, может реагировать в растворителе (например, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, метанол, этанол, вода и их смесь) и в присутствии основания (например, гидроксид калия и гидроксид лития) или кислоты (например, серная кислота) с получением соединения, имеющего соответствующую карбокси-группу.
(2) Алкилирование атома азота в азот-содержащем кольце
Соединение, имеющее азот-содержащее кольцо, может реагировать с алкилирующим агентом (например, метилирующим агентом, таким как метилиодид) в растворителе (например, диметилформамид) и в присутствии основания (например, гидрид натрия), с получением соответствующего соединения, в котором атом азота в азот-содержащем кольце является алкилированным.
(3) Превращение нитро-группы в трет-бутил карбаматную группу
Соединение, содержащее нитро-группу, может реагировать с донором трет-бутильной группы (например, ди-трет-бутилдикарбонат) в растворителе (например, этанол) в атмосфере водорода и в присутствии катализатора (например, палладий на угле), с получением соединения, имеющего соответствующую трет-бутил карбаматную группу.
(4) Ацетилирование амино-группы
Соединение, содержащее амино-группу, может реагировать с ацетилирующим агентом (например, уксусный ангидрид) в растворителе (например, этилацетат), с ацетилированием амино-группы.
(5) Удаление N-ацетильной группы
Соединение, содержащее N-ацетильную группу, может реагировать в растворителе (например, тетрагидрофуран) и в присутствии основания (например, гидроксид натрия), с удалением ацетильной группы.
(6) Превращение 8-ацетамид-7-метил-2,3-дигидробензо[f][1,4]оксазепинильной группы в 1-ацетил-8-этил-1,5,7,8-тетрагидро-6H-[1,4]оксазепинo[6,7-f]индазолильную группу
Соединение, содержащее 8-ацетамид-7-метил-2,3-дигидробензо[f][1,4] оксазепинальную группу, может реагировать в растворителе (например, этилацетат) и в присутствии основания (например, ацетат калия), диазотирующего агента (например, н-амилнитрит), катализатора (например, бромид тетрабутиламмония) и уксусного ангидрида, с получением соединения, имеющего соответствующую 1-ацетил-8-этил-1,5,7,8-тетрагидро-6H-[1,4]оксазепинo[6,7-f]индазолильную группу.
(7) Превращение циано-группы в формильную группу
Соединение, содержащее циано-группу, может реагировать в растворителе (например, толуол) и в присутствии восстановителя (например, диизобутилалюминий гидрид), с получением соединения, имеющего соответствующую формильную группу.
(8) Превращение алкоксикарбонильной группы в гидроксиметильную группу
Соединение, содержащее алкоксикарбонильную группу, может реагировать в растворителе (например, толуол и метил-третбутиловый эфир) и в присутствии восстановителя (например, диизобутилалюминий гидрид и натрия бис(2-метоксиэтокси) алюминий гидрид), с получением соединения, имеющего соответствующую гидроксиметильную группу.
(9) Превращение гидроксиметильной группу в формильную группу
Соединение, содержащее гидроксиметильную группу, может реагировать в растворителе (например, дихлорметан) и в присутствии окислителя (например, периодинан Десс-Мартина), с получением соединения, имеющего соответствующую формильную группу.
(10) Превращение атома галогена в азетидин-1-ильную группу
Соединение, содержащее атом галогена, может реагировать с азетидином в растворителе (например, толуол) и в присутствии основания (например, трет-бутоксид натрия), катализатора (например, трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)) и лиганда (например, xantphos), с получением соединения, имеющего соответствующую азетидин-1-ильную группу.
(11) Превращение азетидин-1-ильной группы в 3-галогенированную пропиламино-группу
Соединение, содержащее азетидин-1-ильную группу, может реагировать в растворителе (например, 1,4-диоксан) и в присутствии галогеноводорода (например, хлороводород), с получением соединения, имеющего соответствующую 3-галогенированную пропиламино-группу.
(12) Превращение 7-((3-хлорпропил)амино)-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепинильной группы в 1,3,4,9,10,11-гексагидро-2H-пиримидо[1’,2’:1,6]пиридо[2,3-f][1,4]оксазепинильную группу
Соединение, содержащее 7-((3-хлорпропил)амино)-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепинильную группу, может реагировать в растворителе (например, ацетонитрил) с получением соединения, имеющего соответствующую 1,3,4,9,10,11-гексагидро-2H-пиримидо[1’,2’:1,6]пиридо[2,3-f][1,4]оксазепинильную группу.
(13) Реакция обмена галогена
Соединение, содержащее атом галогена, может реагировать с галогеноводородом (например, хлороводород) в растворителе (например, тетрагидрофуран), и затем реагировать с галогенирующим агентом, содержащим другой атом галогена (например, иодид натрия) в растворителе (например, ацетонитрил), с получением соединения, содержащего соответствующий другой атом галогена.
(14) Превращение формилфенильной группы в изохинолинильную группу
Соединение, содержащее формилфенильную группу, может реагировать с 2,2-диметоксиэтан-1-амином в растворителе (например, толуол), и затем реагировать в присутствии конденсирующего агента (например, полифосфорной кислоты), с получением соединения, имеющего соответствующую изохинолинильную группу.
(15) Превращение атома галогена в формильную группу
Соединение, содержащее атом галогена, может реагировать с формилирующим агентом (например, диметилформамид) в растворителе (например, диэтиловый эфир и тетрагидрофуран) и в присутствии металл-органического реагента (например, алкиллитий, такой как н-бутиллитий; и реагенты Гриньяра), с получением соединения, имеющего соответствующую формильную группу.
(16) Превращение алкокси-группы в гидрокси-группу
Соединение, содержащее алкокси-группу, может реагировать в растворителе (например, дихлорметан) и в присутствии деалкилирующего агента (например, трибромид бора), с получением соединения, имеющего соответствующую гидрокси-группу.
(17) Превращение 1,2-дигидроксифенильной группы в 2,2-диметилбензо[d][1,3]диоксольную группу
Соединение, содержащее 1,2-дигидроксифенильную группу, может реагировать с 2,2-диметоксипропаном в растворителе (например, толуол) и в присутствии катализатора (например, пиридиния п-толуолсульфонат), с получением соединения, имеющего соответствующую 2,2-диметилбензо[d][1,3]диоксольную группу.
(18) Защита атома азота в азот-содержащем кольце тетрагидропиранильной группой
Соединение, содержащее азот-содержащее кольцо, может реагировать с дигидропираном в растворителе (например, дихлорметан, тетрагидрофуран и их смесь) и в присутствии кислоты (например, метансульфокислота), с защитой атома азота в азот-содержащем кольце тетрагидропиранильной группой.
(19) Превращение атом галогена в (триметилсилил)этинильную группу
Соединение, содержащее атом галогена, может реагировать с этинилтриметилсиланом в растворителе (например, триэтиламин) и в присутствии катализатора (например, бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид, иодид меди (I) и их смесь) с получением соединения, имеющего соответствующую (триметилсилил)этинильную группу.
(20) Превращение формильной группы в (метоксикарбонил)этенильную группу
Соединение, содержащее формильную группу, может реагировать с метил диэтилфосфонацетатом в растворителе (например, тетрагидрофуран) и в присутствии основания (например, гидрид натрия), с получением соединения, имеющего соответствующую (метоксикарбонил)этенильную группу.
(21) Удаление триметилсилильной группы
Соединение, содержащее триметилсилильную группу, может реагировать в растворителе (например, метанол) и в присутствии основания (например, карбонат калия), с удалением триметилсилильной групыа
(22) Превращение 1-этинил-2-(метоксикарбонил)этенилфенильной группы в 2-гидрокси-3-метоксикарбонилнафтильную группу
Соединение, содержащее 1-этинил-2-(метоксикарбонил)этенилфенильную группу, может реагировать с 2,2-диметоксипропаном в растворителе (например, хлорбензол) в присутствии окислителя (например, пиридин N-оксид) и катализатора (например, бис(1,5-циклооктадиен)родий(I) трифторметансульфонат), и в присутствии или отсутствии лиганда (например, три-п-толилфосфин), с получением соединения, имеющего соответствующую 2-гидрокси-3-метоксикарбонилнафтильную группу.
(23) Превращение алкоксикарбонильной группы в бензилоксикарбонильную группу
Соединение, содержащее алкоксикарбонильную группу, может реагировать с бензиловым спиртом с получением соединения, имеющего соответствующую бензилоксикарбонильную группу.
(24) Превращение карбокси-группы в алкоксикарбонильную группу
Соединение, содержащее карбокси-группу, может реагировать со спиртом (например, метанол и этанол) в присутствии кислоты (например, серная кислота) или основания (например, гидроксид натрия), с получением соединения, имеющего соответствующую алкоксикарбонильную группу.
(25) Превращение карбокси-группы в бензилоксикарбонильную группу
Соединение, содержащее карбокси-группу, может реагировать с бензиловым спиртом в растворителе (например, хлороформ) и в присутствии активирующего агента (например, 4-диметиламинопиридин) и конденсирующего агента (например, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид), с получением соединения, имеющего соответствующую бензилоксикарбонильную группу. Альтернативно, соединение, содержащее карбокси-группу, может реагировать с бензилгалогенидом (например, бензилбромид) в растворителе (например, диметилформамид) и в присутствии основания (например, карбонат цезия), с получением соединения, имеющего соответствующую бензилоксикарбонильную группу.
(26) Реакция переэтерификации алкоксикарбонильной группы
Соединение, содержащее алкоксикарбонильную группу, может реагировать со спиртом, содержащим другую алкильную группу (например, метанол и этанол) в присутствии кислоты (например, серная кислота) или основания (например, гидроксид натрия), с получением соединения, имеющего соответствующую другую алкоксикарбонильную группу.
Кроме того, могут применяться различные исходные соединения из числа исходных соединений, описанных выше в Способах получения и далее в Примерах и Сравнительных примерах, и могут применяться описанные выше Способы получения, способы из приведенных ниже Примеров и Сравнительных примеров, и/или известные способы, а также их комбинации, с получением других соединений (I) по настоящему изобретению или промежуточных соединений.
ПРИМЕРЫ
Далее настоящее изобретение проиллюстрировано более подробно с помощью Примеров, Сравнительных примеров, Примеров тестов и т.п., но настоящее изобретение не ограничивается только ими.
Термин "DIOL силикагель" при описании колоночной хроматографии на силикагеле означает CHROMATOREX (торговое название) DIOL производства Fuji Silysia Chemical Ltd.
Термин "Bond Elut" означает Bond Elut C18 (торговое название) производства Agilent Technologies, Inc.
Когда наблюдается два или больше пиков в масс-спектре из-за наличия изотопов, приводится только минимальное значение m/z. Термин "DUIS" в описании способа ионизации при съемке масс-спектров означает смешанный режим ESI и APCI.
Если не указано иное, данные 1H-ЯМР выражены в виде хим.сдвигов (δ) с применением тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта (0 м.д.), и константы спин-спинового взаимодействия (J) выражены в герцах (Гц). Сокращенно мультиплетность пиков обозначается следующим образом: с: синглет, д: дублет, т: триплет, ушир.: уширенный, м: мультиплет.
Аббревиатуры в Примерах, Сравнительных примерах и химических структурах имеют значения, общепринятые в области органической химии или фармацевтики. Конкретнее, квалифицированным специалистам известны следующие значения аббревиатур:
Boc: трет-бутоксикарбонильная группа
Cbz: бензилоксикарбонильная группа
ДМСО: диметилсульфоксид
PMB: p-метоксибензильная группа
ТФУК: трифторуксусная кислота
THP: тетрагидропиранильная группа
трет-: третичный
н-: нормальный
M: молярная концентрация
ESI: ионизация методом электроспрея
APCI: химическая ионизация при атмосферном давлении
(Примеры)
Пример 1-(a)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-6-этил-2,2-дифтор-6,7-дигидро-[1,3]диоксоло[4’,5’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-8(9H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-формил-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 1-(i) (20 мг), в дихлорметане (1 мл) добавляли (R)-6-этил-2,2-дифтор-6,7,8,9-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4’,5’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин гидрохлорид, полученный в Сравнительном Примере 1-(d) (24 мг), в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (25 мг) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь дважды экстрагировали дихлорметаном. Полученный органический слой упаривали при пониженном давлении, и остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (24 мг) в виде бесцветного масла.
В качестве альтернативы, указанное в заголовке соединение получали также описанным далее способом.
(1) В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(гидроксиметил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 1-(h) (200 мг), в дихлорметане (4 мл) добавляли тионилхлорид (0.077 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После окончания реакции реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, получая сырой продукт, содержащий метил 3-(3(хлорметил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноат.
(2) В раствор сырого продукта, содержащего метил 3-(3(хлорметил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноат, полученный в (1), в ацетонитриле (4 мл) добавляли (R)-6-этил-2,2-дифтор-6,7,8,9-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4’,5’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин, полученный в Сравнительном Примере 1-(k) (162 мг), и N,N-диизопропилэтиламин (0.27 мл) в токе аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, и затем перемешивали при 60ºC в течение 2.5 часов. После окончания реакции реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (260 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 621 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 7.63 - 7.53 (м, 2H), 7.15 - 6.99 (м, 5H), 4.78 - 4.71 (м, 1H), 4.28 - 4.20 (м, 3H), 3.93 - 3.85 (м, 1H), 3.81 - 3.55 (м, 2H), 3.53 - 3.38 (м, 5H), 2.77 - 2.62 (м, 5H), 2.25 - 2.16 (м, 3H), 1.47 - 1.35 (м, 1H), 1.33 - 1.08 (м, 7H), 0.97 - 0.78 (м, 3H).
Пример 1-(b)
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-6-этил-2,2-дифтор-6,7-дигидро-[1,3]диоксоло[4’,5’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-8(9H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-6-этил-2,2-дифтор-6,7-дигидро-[1,3]диоксоло[4’,5’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-8(9H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Примере 1-(a) (23 мг), в диметилсульфоксиде (2 мл) добавляли по каплям 1М водный раствор гидроксида калия (0.371 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 70ºC в течение 2 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли воду (5 мл), добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5.0, и полученную смесь перемешивали в течение ночи. Выпавший твердый осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении при 65ºC, получая указанное в заголовке соединение (16 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 607 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 7.77 - 7.68 (м, 1H), 7.53 - 7.46 (м, 1H), 7.24 - 7.17 (м, 1H), 7.11 - 7.06 (м, 1H), 7.04 - 6.97 (м, 1H), 6.88 - 6.83 (м, 1H), 6.71 - 6.62 (м, 1H), 4.97 - 4.71 (м, 1 H), 4.30 - 4.24 (м, 3H), 3.92 - 3.82 (м, 1H), 3.77 - 3.64 (м, 1H), 3.60 - 3.45 (м, 3H), 2.90 - 2.66 (м, 5H), 2.30 - 2.23 (м, 3H), 1.55 - 1.12 (м, 8H), 1.01 - 0.87 (м, 3H).
Пример 2-(a)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-9-этил-2,2-дифтор-8,9-дигидро-[1,3]диоксоло[4’,5’:3,4]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-7(6H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-формил-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 1-(i) (20 мг), в дихлорметане (1 мл) добавляли (R)-9-этил-2,2-дифтор-6,7,8,9-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4’,5’:3,4]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин, полученный в Сравнительном Примере 2-(d) (23 мг), в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем триацетоксиборгидрид натрия (25 мг) добавляли при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь дважды экстрагировали дихлорметаном. Полученный органический слой упаривали при пониженном давлении, и остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (35 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 621 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 7.60 - 7.54 (м, 2H), 7.15 - 6.97 (м, 3H), 6.95 - 6.81 (м, 1H), 6.73 - 6.56 (м, 1H), 4.78 - 4.71 (м, 1H), 4.28 - 4.21 (м, 3H), 4.07 - 3.82 (м, 2H), 3.68 - 3.56 (м, 1H), 3.49 - 3.38 (м, 5H), 2.83 - 2.77 (м, 2H), 2.72 - 2.63 (м, 3H), 2.21 (с, 3H), 1.55 - 1.39 (м, 1H), 1.36 - 1.14 (м, 7H), 0.96 - 0.88 (м, 3H).
Пример 2-(b)
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-9-этил-2,2-дифтор-8,9-дигидро-[1,3]диоксоло[4’,5’:3,4]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-7(6H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-9-этил-2,2-дифтор-8,9-дигидро-[1,3]диоксоло[4’,5’:3,4]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-7(6H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Примере 2-(a) (33 мг), в диметилсульфоксиде (2 мл) добавляли по каплям 1М водный раствор гидроксида калия (0.532 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 70ºC в течение 2 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли воду (5 мл), добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5.0, и полученную смесь перемешивали в течение ночи. Выпавший твердый осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении при 65ºC, получая указанное в заголовке соединение (23 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 607 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 7.73 - 7.68 (м, 1H), 7.52 - 7.46 (м, 1H), 7.24 - 7.17 (м, 1H), 7.11 - 7.05 (м, 1H), 7.04 - 6.94 (м, 1H), 6.62 - 6.30 (м, 2H), 4.96 - 4.79 (м, 1H), 4.31 - 4.24 (м, 3H), 3.92 - 3.77 (м, 2H), 3.63 - 3.44 (м, 3H), 2.96 - 2.79 (м, 2H), 2.77 - 2.68 (м, 3H), 2.30 - 2.22 (м, 3H), 1.61 - 1.47 (м, 1H), 1.42 - 1.20 (м, 7H), 1.03 - 0.94 (м, 3H).
Пример 3-(a)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3,5,7,8,9-гексагидро-4H-индено[5,6-f][1,4]оксазепин-4-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата
Раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-формил-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 1-(i) (54 мг), и (R)-2-этил-3,4,5,7,8,9-гексагидро-2H-индено[5,6-f][1,4]оксазепина, полученного в Сравнительном Примере 3-(d) (46 мг), в дихлорметане (1 мл) перемешивали в токе аргона при комнатной температуре 0.5 часа. Затем триацетоксиборгидрид натрия (63 мг) добавляли при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь дважды экстрагировали дихлорметаном. Полученный органический слой упаривали при пониженном давлении, и остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (72 мг) в виде бесцветного масла.
В качестве альтернативного метода, указанное в заголовке соединение получали также описанным далее способом.
В раствор метил 3-(3(хлорметил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 10-(c) (235 мг), в ацетонитриле (5 мл) последовательно добавляли (R)-2-этил-3,4,5,7,8,9-гексагидро-2H-индено[5,6-f][1,4] оксазепин, полученный методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 3-(d) (150 мг), и N,N-диизопропилэтиламин (0.307 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 6.5 часов и при 60ºC в течение 2 часов. После окончания реакции реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (291 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 581 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 7.63 - 7.53 (м, 2H), 7.14 - 7.01 (м, 3H), 6.85 - 6.76 (м, 2H), 4.78 - 4.73 (м, 1H), 4.26 - 4.21 (м, 3H), 3.83 - 3.75 (м, 1H), 3.69 - 3.17 (м, 7H), 2.84 - 2.64 (м, 9H), 2.24 - 2.17 (м, 3H), 2.05 - 1.97 (м, 2H), 1.49 - 1.35 (м, 1H), 1.34 - 1.08 (м, 7H), 0.95 - 0.87 (м, 3H).
Пример 3-(b)
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3,5,7,8,9-гексагидро-4H-индено[5,6-f][1,4]оксазепин-4-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3,5,7,8,9-гексагидро-4H-индено[5,6-f][1,4]оксазепин-4-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Примере 3-(a) (72 мг), в диметилсульфоксиде (4 мл) добавляли по каплям 1М водный раствор гидроксида калия (1.04 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 70ºC в течение 2 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли воду (5 мл), добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5.0, и полученную смесь перемешивали в течение ночи. Выпавший твердый осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении при 65ºC, получая указанное в заголовке соединение (53 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 567 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 7.78 - 7.68 (м, 1H), 7.51 - 7.45 (м, 1H), 7.25 - 7.17 (м, 1H), 7.13 - 7.06 (м, 2H), 6.85 - 6.69 (м, 2H), 4.96 - 4.78 (м, 1H), 4.27 (с, 3H), 3.94 - 3.86 (м, 1H), 3.72 - 3.53 (м, 4H), 2.94 - 2.70 (м, 9H), 2.29 - 2.23 (м, 3H), 2.11 - 2.02 (м, 2H), 1.52 - 1.42 (м, 1H), 1.42 - 1.36 (м, 3H), 1.36 - 1.17 (м, 4H), 1.02 - 0.93 (м, 3H).
Пример 4-(a)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3,7,8,9,10-гексагидронафто[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-формил-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 1-(i) (27 мг), в дихлорметане (1.0 мл) добавляли (R)-2-этил-2,3,4,5,7,8,9,10-октагидронафто[2,3-f][1,4]оксазепин гидрохлорид, полученный в Сравнительном Примере 4-(d) (21 мг), и триэтиламин (0.025 мл) в атмосфере аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем триацетоксиборгидрид натрия (30 мг) добавляли порциями при перемешивании при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Дополнительно добавляли триацетоксиборгидрид натрия (30 мг) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли воду, затем добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали дихлорметаном. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (35 мг) в виде бесцветного масла.
В качестве альтернативного метода, указанное в заголовке соединение получали также описанным далее способом.
В раствор метил 3-(3(хлорметил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 10-(c) (231 мг), в ацетонитриле (10 мл) последовательно добавляли (R)-2-этил-2,3,4,5,7,8,9,10-октагидронафто[2,3-f][1,4] оксазепин гидрохлорид, полученный методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 4-(d) (187 мг), и N,N-диизопропилэтиламин (0.415 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16.5 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (314 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 595 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7.66 - 7.57 (м, 1H), 7.29 - 7.21 (м, 1H), 7.08 - 6.98 (м, 3H), 6.75 - 6.71 (м, 1H), 6.70 - 6.63 (м, 1H), 4.86 - 4.80 (м, 1H), 4.26 - 4.21 (м, 3H), 3.93 - 3.85 (м, 1H), 3.76 - 3.62 (м, 1H), 3.56 - 3.39 (м, 6H), 2.86 - 2.61 (м, 9H), 2.28 - 2.23 (м, 3H), 1.83 - 1.72 (м, 4H), 1.61 - 1.47 (м, 2H), 1.42 - 1.35 (м, 3H), 1.34 - 1.29 (м, 3H), 1.03 - 0.94 (м, 3H).
Пример 4-(b)
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3,7,8,9,10-гексагидронафто[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3,7,8,9,10-гексагидронафто[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Примере 4-(a) (35 мг), в диметилсульфоксиде (1.2 мл) добавляли 1М водный раствор гидроксида калия (0.600 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 70ºC в течение 4 часов. Затем в реакционный раствор добавляли воду (2.0 мл), и добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5.0. Выпавший осадок отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении при 50ºC, получая белое твердое вещество.
В раствор полученного твердого вещества в диметилсульфоксиде (1.2 мл) добавляли 1М водный раствор гидроксида калия (0.600 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 70ºC в течение 4 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли воду (2.0 мл), и добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5.0. Выпавший осадок отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении при 50ºC, получая указанное в заголовке соединение (26 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 581 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 7.80 - 7.67 (м, 1H), 7.51 - 7.44 (м, 1H), 7.21 - 7.13 (м, 1H), 7.11 - 7.03 (м, 2H), 6.68 - 6.56 (м, 2H), 4.96 - 4.77 (м, 1H), 4.29 - 4.24 (м, 3H), 3.86 - 3.78 (м, 1H), 3.71 - 3.45 (м, 4H), 2.91 - 2.81 (м, 1H), 2.77 - 2.57 (м, 8H), 2.29 - 2.21 (м, 3H), 1.82 - 1.71 (м, 4H), 1.51 - 1.35 (м, 4H), 1.32 - 1.14 (м, 4H), 0.99 - 0.89 (м, 3H).
Пример 5-(a)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-4-этил-3,4,8,9,10,11-гексагидронафто[1,2-f][1,4]оксазепин-2(1H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-формил-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 1-(i) (33 мг), в дихлорметане (1.0 мл) добавляли (R)-4-этил-1,2,3,4,8,9,10,11-октагидронафто[1,2-f][1,4]оксазепин гидрохлорид, полученный в Сравнительном Примере 5-(d) (25 мг), и триэтиламин (0.030 мл) в атмосфере аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем триацетоксиборгидрид натрия (36 мг) добавляли порциями при перемешивании при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Дополнительно добавляли триацетоксиборгидрид натрия (36 мг) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли воду, затем добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали дихлорметаном. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (44 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 595 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7.69 - 7.59 (м, 1H), 7.29 - 7.21 (м, 1H), 7.13 - 6.97 (м, 3H), 6.88 - 6.82 (м, 1H), 6.80 - 6.74 (м, 1H), 4.86 - 4.80 (м, 1H), 4.26 - 4.21 (м, 3H), 3.88 - 3.78 (м, 1H), 3.70 - 3.53 (м, 3H), 3.49 - 3.38 (м, 4H), 2.85 - 2.62 (м, 7H), 2.36 - 2.07 (м, 5H), 1.69 - 1.43 (м, 5H), 1.41 - 1.23 (м, 7H), 1.04 - 0.95 (м, 3H).
Пример 5-(b)
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-4-этил-3,4,8,9,10,11-гексагидронафто[1,2-f][1,4]оксазепин-2(1H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-4-этил-3,4,8,9,10,11-гексагидронафто[1,2-f][1,4]оксазепин-2(1H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Примере 5-(a) (44 мг), в диметилсульфоксиде (1.4 мл) добавляли 1М водный раствор гидроксида калия (0.750 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 70ºC в течение 4 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли воду (2.0 мл), и добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5.0. Выпавший твердый осадок отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении при 50ºC, получая указанное в заголовке соединение (32 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 581 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 7.90 - 7.73 (м, 1H), 7.52 - 7.42 (м, 1H), 7.28 - 7.16 (м, 2H), 7.10 - 7.04 (м, 1H), 6.84 - 6.78 (м, 1H), 6.72 - 6.64 (м, 1H), 4.97 - 4.90 (м, 1H), 4.29 - 4.24 (м, 3H), 3.88 - 3.56 (м, 3H), 3.54 - 3.41 (м, 2H), 3.01 - 2.91 (м, 1H), 2.80 - 2.68 (м, 4H), 2.62 - 2.53 (м, 2H), 2.27 - 2.18 (м, 3H), 2.17 - 2.06 (м, 0.5H), 1.94 - 1.67 (м, 1.5H), 1.61 - 1.23 (м, 12H), 1.06 - 0.97 (м, 3H).
[0245]
Пример 6-(a)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3,5,8,9,10-гексагидро-4H-индено[5,4-f][1,4]оксазепин-4-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-формил-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 1-(i) (41 мг), в дихлорметане (1.0 мл) добавляли (R)-2-этил-3,4,5,8,9,10-гексагидро-2H-индено[5,4-f][1,4]оксазепин гидрохлорид, полученный в Сравнительном Примере 6-(d) (30 мг) и триэтиламин (0.040 мл) в атмосфере аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем триацетоксиборгидрид натрия (46 мг) добавляли порциями при перемешивании при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Дополнительно добавляли триацетоксиборгидрид натрия (91 мг) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем добавляли метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-формил-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат, полученный методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 1-(i) (41 мг), при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли воду, затем добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали дихлорметаном. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (62 мг) в виде белой пены.
В качестве альтернативного метода, указанное в заголовке соединение получали также описанным далее способом.
В раствор метил 3-(3(хлорметил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3] триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 10-(c) (188 мг), в ацетонитриле (5 мл) последовательно добавляли (R)-2-этил-3,4,5,8,9,10-гексагидро-2H-индено[5,4-f][1,4]оксазепин гидрохлорид, полученный методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 6-(d) (143 мг), и N,N-диизопропилэтиламине (0.241 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 60ºC в течение 2 часов и затем при 80ºC в течение 1 часа. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (247 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 581 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7.62 - 7.55 (м, 1H), 7.28 - 7.22 (м, 1H), 7.11 - 6.99 (м, 2.5H), 6.98 - 6.95 (м, 0.5H), 6.78 - 6.73 (м, 0.5H), 6.68 - 6.61 (м, 1H), 6.43 - 6.39 (м, 0.5H), 4.87 - 4.82 (м, 1H), 4.26 - 4.22 (м, 3H), 3.93 - 3.82 (м, 1H), 3.79 - 3.64 (м, 1H), 3.58 - 3.39 (м, 6H), 2.99 - 2.77 (м, 9H), 2.28 - 2.24 (м, 3H), 2.16 - 1.98 (м, 2H), 1.65 - 1.50 (м, 1H), 1.42 - 1.22 (м, 7H), 1.08 - 0.99 (м, 3H).
Пример 6-(b)
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3,5,8,9,10-гексагидро-4H-индено[5,4-f][1,4]оксазепин-4-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3,5,8,9,10-гексагидро-4H-индено[5,4-f][1,4]оксазепин-4-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Примере 6-(a) (62 мг), в диметилсульфоксиде (2.20 мл) добавляли 1М водный раствор гидроксида калия (1.10 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 70ºC в течение 2 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли воду (2.0 мл), и добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5.0. Выпавший твердый осадок отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении при 50ºC, получая указанное в заголовке соединение (48 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 567 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 7.74 - 7.66 (м, 1H), 7.53 - 7.45 (м, 1H), 7.27 - 7.18 (м, 1H), 7.12 - 6.95 (м, 2H), 6.72 - 6.65 (м, 0.5H), 6.64 - 6.58 (м, 0.5H), 6.56 - 6.49 (м, 0.5H), 6.35 - 6.29 (м, 0.5H), 5.02 - 4.71 (м, 1H), 4.31 - 4.22 (м, 3H), 3.86 - 3.63 (м, 2H), 3.61 - 3.44 (м, 3H), 2.97 - 2.68 (м, 9H), 2.31 - 2.22 (м, 3H), 2.15 - 1.95 (м, 2H), 1.57 - 1.42 (м, 1H), 1.41 - 1.34 (м, 3H), 1.34 - 1.20 (м, 4H), 1.01 (т, J = 7.4 Гц, 3H).
Пример 7-(a)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3,8,9,10,11-гексагидронафто[2,1-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-формил-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 1-(i) (40 мг), в дихлорметане (2 мл) добавляли (R)-2-этил-2,3,4,5,8,9,10,11-октагидронафто[2,1-f][1,4]оксазепин гидрохлорид, полученный в Сравнительном Примере 7-(d) (37 мг), в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, затем добавляли триэтиламин (0.019 мл), затем добавляли уксусную кислоту (0.009 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (45 мг) в один прием при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (58 мг) в виде бесцветной пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 595 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 7.61 - 7.53 (м, 2H), 7.15 - 7.09 (м, 1H), 7.07 - 7.03 (м, 1H), 7.00 - 6.95 (м, 1H), 6.56 - 6.39 (м, 2H), 4.77 - 4.73 (м, 1H), 4.27 - 4.23 (м, 3H), 3.77 - 3.62 (м, 2H), 3.47 - 3.37 (м, 6H), 2.86 - 2.78 (м, 1H), 2.74 - 2.64 (м, 8H), 2.21 (с, 3H), 1.84 - 1.63 (м, 4H), 1.59 - 1.21 (м, 8H), 0.97 - 0.89 (м, 3H).
Пример 7-(b)
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3,8,9,10,11-гексагидронафто[2,1-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3,8,9,10,11-гексагидронафто[2,1-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Примере 7-(a) (58 мг), в диметилсульфоксиде (2 мл) добавляли 1М водный раствор гидроксида калия (0.975 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 70ºC в течение 2 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли 1М раствор соляной кислоты (0.975 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DIOL силикагель, растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (45 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 581 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12.30 (с, 1H), 7.66 - 7.52 (м, 2H), 7.19 - 7.11 (м, 1H), 7.08 - 7.01 (м, 1H), 6.98 - 6.87 (м, 1H), 6.55 - 6.33 (м, 2H), 4.78 (с, 1H), 4.31 - 4.19 (м, 3H), 3.80 - 3.59 (м, 2H), 3.45 - 3.19 (м, 3H), 2.86 - 2.77 (м, 1H), 2.75 - 2.61 (м, 8H), 2.20 (с, 3H), 1.82 - 1.61 (м, 4H), 1.56 - 1.14 (м, 8H), 0.97 - 0.89 (м, 3H).
Пример 8-(a)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидронафто[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-формил-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 1-(i) (40 мг), в дихлорметане (3 мл) добавляли (R)-2-этил-2,3,4,5-тетрагидронафто[2,3-f][1,4]оксазепин, полученный в Сравнительном Примере 8-(d) (34 мг), в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (45 мг) в один прием при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (53 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 591 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7.78 - 7.55 (м, 3H), 7.48 - 7.35 (м, 4H), 7.23 - 7.16 (м, 1H), 7.11 - 6.99 (м, 3H), 4.87 - 4.81 (м, 1H), 4.24 - 4.18 (м, 3H), 4.16 - 4.09 (м, 1H), 3.88 - 3.72 (м, 2H), 3.62 - 3.52 (м, 1H), 3.49 - 3.41 (м, 4H), 2.97 - 2.84 (м, 2H), 2.82 - 2.73 (м, 3H), 2.29 - 2.22 (м, 3H), 1.69 - 1.49 (м, 1H), 1.44 - 1.36 (м, 3H), 1.35 - 1.23 (м, 4H), 1.12 - 1.01 (м, 3H).
Пример 8-(b)
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидронафто[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидронафто[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Примере 8-(a) (53 мг), в диметилсульфоксиде (2.5 мл) добавляли по каплям 1М водный раствор гидроксида калия (0.897 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 70ºC в течение 3 часов. После окончания реакции добавляли воду (5 мл) и добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5.2. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, выпавший твердый осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении при 60ºC, получая указанное в заголовке соединение (47 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 577 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 7.81 - 7.63 (м, 3H), 7.49 - 7.32 (м, 5H), 7.25 - 7.14 (м, 1H), 7.12 - 7.03 (м, 2H), 4.98 - 4.78 (м, 1H), 4.27 - 4.18 (м, 3H), 4.07 - 3.97 (м, 1H), 3.85 - 3.67 (м, 2H), 3.64 - 3.46 (м, 2H), 2.96 - 2.77 (м, 2H), 2.71 - 2.67 (м, 3H), 2.30 - 2.22 (м, 3H), 1.61 - 1.47 (м, 1H), 1.42 - 1.19 (м, 7H), 1.07 - 0.97 (м, 3H).
Пример 9-(a)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-b]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-формил-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 1-(i) (40 мг), в дихлорметане (5 мл) добавляли (R)-2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[7,6-b]хинолин, полученный в Сравнительном Примере 9-(b) (72 мг), в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (45 мг) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (56 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 592 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 8.01 - 7.92 (м, 1H), 7.79 - 7.71 (м, 1H), 7.69 - 7.55 (м, 3H), 7.50 - 7.41 (м, 1H), 7.22 - 7.15 (м, 1H), 7.13 - 7.03 (м, 3H), 4.88 - 4.81 (м, 1H), 4.24 - 4.03 (м, 4H), 3.97 - 3.87 (м, 1H), 3.86 - 3.77 (м, 1H), 3.66 - 3.51 (м, 2H), 3.49 - 3.42 (м, 3H), 3.03 - 2.89 (м, 2H), 2.82 - 2.74 (м, 3H), 2.30 - 2.23 (м, 3H), 1.86 - 1.70 (м, 1H), 1.67 - 1.49 (м, 1H), 1.43 - 1.36 (м, 3H), 1.35 - 1.23 (м, 3H), 1.07 - 0.95 (м, 3H).
Пример 9-(b)
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-b]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-b]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Примере 9-(a) (56 мг), в диметилсульфоксиде (2.5 мл) добавляли по каплям 1М водный раствор гидроксида калия (0.95 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 70ºC в течение 3 часов. После окончания реакции полученную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли воду (5 мл) и добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5.2. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, выпавший твердый осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении при 60ºC, получая указанное в заголовке соединение (49 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 578 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 7.97 - 7.89 (м, 1H), 7.87 - 7.62 (м, 4H), 7.55 - 7.46 (м, 1H), 7.43 - 7.33 (м, 1H), 7.24 - 7.05 (м, 3H), 4.96 - 4.81 (м, 1H), 4.26 - 4.17 (м, 3H), 4.16 - 3.99 (м, 1H), 3.94 - 3.80 (м, 2H), 3.70 - 3.56 (м, 2H), 2.99 - 2.86 (м, 2H), 2.72 - 2.63 (м, 3H), 2.32 - 2.23 (м, 3H), 1.73 - 1.59 (м, 1H), 1.55 - 1.41 (м, 1H), 1.41 - 1.23 (м, 6H), 1.06 - 0.94 (м, 3H).
Пример 10-(a)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-b]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор метил 3-(3(хлорметил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3] триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Сравнительном Примере 10-(c) (52 мг), в ацетонитриле (3 мл) последовательно добавляли (R)-2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[6,7-b]хинолин, полученный в Сравнительном Примере 10-(b) (27 мг), и N,N-диизопропилэтиламин (0.061 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов и при 60ºC в течение 2 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (39 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (DUIS, m/z): 592 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 8.08 - 8.00 (м, 1H), 7.80 - 7.58 (м, 4H), 7.55 - 7.47 (м, 1H), 7.29 - 7.14 (м, 1H), 7.12 - 6.98 (м, 3H), 4.84 - 4.77 (м, 1H), 4.36 - 4.27 (м, 1H), 4.23 - 4.14 (м, 4H), 3.88 - 3.71 (м, 1H), 3.70 - 3.61 (м, 1H), 3.58 - 3.48 (м, 1H), 3.46 - 3.38 (м, 3H), 2.90 - 2.81 (м, 2H), 2.78 - 2.71 (м, 3H), 2.27 (с, 3H), 1.67 - 1.48 (м, 1H), 1.41 - 1.20 (м, 7H), 1.07 - 0.95 (м, 3H).
Пример 10-(b)
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-b]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-b]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Примере 10-(a) (39 мг), в диметилсульфоксиде (2.5 мл) добавляли по каплям 1М водный раствор гидроксида калия (0.66 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 70ºC в течение 3 часов. После окончания реакции смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли воду (5 мл) и добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5.2. Результирующую смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), и фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания растворяли в смеси растворителей ацетонитрил/вода, и результирующий раствор лиофилизовали, получая указанное в заголовке соединение (12 мг) в виде белого твердого вещества.
В качестве альтернативного метода, указанное в заголовке соединение получали также описанным далее способом.
Раствор 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-формил-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты, полученной методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 23-(g) (135 мг), и (R)-2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[6,7-b]хинолина, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 10-(b) (95 мг), в дихлорметане (2 мл) перемешивали в токе аргона при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (146 мг) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали дихлорметаном. Затем полученный органический слой упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (18 мг) в виде бледно-желтого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 578 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 8.00 - 7.91 (м, 1H), 7.89 - 7.82 (м, 2H), 7.81 - 7.71 (м, 1H), 7.69 - 7.61 (м, 1H), 7.60 - 7.52 (м, 1H), 7.41 - 7.35 (м, 1H), 7.19 - 7.09 (м, 2H), 7.08 - 7.02 (м, 1H), 4.92 - 4.79 (м, 1H), 4.26 - 4.17 (м, 4H), 4.16 - 4.08 (м, 1H), 3.89 - 3.72 (м, 1H), 3.72 - 3.64 (м, 1H), 3.60 - 3.51 (м, 1H), 2.92 - 2.78 (м, 2H), 2.72 - 2.63 (м, 3H), 2.31 - 2.23 (м, 3H), 1.64 - 1.46 (м, 1H), 1.40 - 1.18 (м, 7H), 1.02 - 0.93 (м, 3H).
Пример 11-(a)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-формил-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 1-(i) (30 мг), в дихлорметане (1 мл) добавляли (R)-2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[6,7-g]хинолин дигидрохлорид, полученный в Сравнительном Примере 11-(c) (32 мг), в токе аргона, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 часа. Затем триацетоксиборгидрид натрия (35 мг) добавляли при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь дважды экстрагировали дихлорметаном. Полученный органический слой упаривали при пониженном давлении, и остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (18 мг) в виде бледно-желтого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 592 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8.87 - 8.82 (м, 1H), 8.25 - 8.18 (м, 1H), 7.67 - 7.49 (м, 4H), 7.47 - 7.42 (м, 1H), 7.13 - 7.03 (м, 3H), 4.78 - 4.72 (м, 1H), 4.26 - 4.19 (м, 3H), 4.10 - 3.99 (м, 1H), 3.95 - 3.80 (м, 2H), 3.60 - 3.19 (м, 5H), 2.84 - 2.76 (м, 2H), 2.70 - 2.59 (м, 3H), 2.24 - 2.20 (м, 3H), 1.58 - 1.45 (м, 1H), 1.35 - 1.14 (м, 7H), 1.01 - 0.93 (м, 3H).
Пример 11-(b)
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Примере 11-(a) (18 мг), в диметилсульфоксиде (1 мл) добавляли по каплям 1М водный раствор гидроксида калия (0.304 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 70ºC в течение 2 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли воду (5 мл), добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5.0, и полученную смесь перемешивали в течение ночи. Выпавший твердый осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении при 65ºC, получая указанное в заголовке соединение (11 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 578 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 8.84 - 8.71 (м, 1H), 8.25 - 8.15 (м, 1H), 7.80 - 7.65 (м, 1H), 7.59 - 7.38 (м, 4H), 7.24 - 7.15 (м, 1H), 7.13 - 7.03 (м, 2H), 4.97 - 4.75 (м, 1H), 4.29 - 4.20 (м, 3H), 4.07 - 3.97 (м, 1H), 3.94 - 3.75 (м, 2H), 3.65 - 3.50 (м, 2H), 2.97 - 2.82 (м, 2H), 2.73 - 2.64 (м, 3H), 2.30 - 2.22 (м, 3H), 1.65 - 1.51 (м, 1H), 1.42 - 1.23 (м, 7H), 1.08 - 0.96 (м, 3H).
Пример 12-(a)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-формил-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 1-(i) (50 мг), в дихлорметане (3 мл) добавляли (R)-2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин, полученный в Сравнительном Примере 12-(c) (38 мг), в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем триацетоксиборгидрид натрия (45 мг) добавляли при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, упаривали при пониженном давлении, и остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (59 мг) в виде бесцветного масла.
В качестве альтернативного метода, указанное в заголовке соединение получали также описанным далее способом.
В раствор метил 3-(3(хлорметил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3] триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 10-(c) (0.171 г), в ацетонитриле (5 мл) последовательно добавляли (R)-2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин, полученный методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 12-(c) (0.108 г), и N,N-диизопропилэтиламин (0.219 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.25 часа, затем при 60ºC в течение 3 часов, при комнатной температуре в течение 15 часов, и при 60ºC в течение 1 часа. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (0.177 г) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 592 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 8.85 - 8.79 (м, 1H), 8.06 (д, J = 8.2 Гц, 1H), 7.79 - 7.71 (м, 1H), 7.67 - 7.55 (м, 1H), 7.41 - 7.38 (м, 1H), 7.36 (дд, J = 4.3, 8.2 Гц, 1H), 7.33 - 7.23 (м, 1H), 7.10 - 6.99 (м, 3H), 4.89 - 4.80 (м, 1H), 4.26 - 4.20 (м, 3H), 4.20 - 4.09 (м, 1H), 3.93 - 3.75 (м, 2H), 3.65 - 3.54 (м, 1H), 3.50 - 3.40 (м, 4H), 2.95 - 2.83 (м, 2H), 2.80 - 2.74 (м, 3H), 2.23 (с, 3H), 1.70 - 1.50 (м, 1H), 1.42 - 1.23 (м, 7H), 1.09 - 0.98 (м, 3H).
Пример 12-(b)
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Примере 12-(a) (59 мг), в диметилсульфоксиде (2.5 мл) добавляли по каплям 1М водный раствор гидроксида калия (0.997 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 70ºC в течение 3 часов. После окончания реакции полученную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли воду (5 мл и добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5.2. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, выпавший твердый осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении при 60ºC, получая указанное в заголовке соединение (52 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 578 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 8.77 - 8.70 (м, 1H), 8.31 - 8.23 (м, 1H), 7.80 - 7.66 (м, 2H), 7.52 - 7.42 (м, 3H), 7.21 - 7.02 (м, 3H), 4.99 - 4.73 (м, 1H), 4.27 - 4.22 (м, 3H), 4.13 - 4.02 (м, 1H), 3.96 - 3.86 (м, 1H), 3.86 - 3.70 (м, 1H), 3.68 - 3.59 (м, 1H), 3.56 - 3.49 (м, 1H), 2.94 - 2.77 (м, 2H), 2.73 - 2.66 (м, 3H), 2.27 - 2.21 (м, 3H), 1.64 - 1.46 (м, 1H), 1.41 - 1.20 (м, 7H), 1.05 - 0.95 (м, 3H).
Пример 13-(a)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-10-метил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-b]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-формил-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 1-(i) (35 мг), в дихлорметане (3 мл) добавляли (R)-2-этил-10-метил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[7,6-b]хинолин, полученный в Сравнительном Примере 13-(b) (31 мг), в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем триацетоксиборгидрид натрия (40 мг) добавляли при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, упаривали при пониженном давлении, и остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (50 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 606 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7.73 - 7.68 (м, 1H), 7.64 - 7.55 (м, 1H), 7.53 - 7.46 (м, 2H), 7.37 - 7.30 (м, 1H), 7.22 - 7.15 (м, 1H), 7.12 - 7.01 (м, 3H), 4.86 - 4.81 (м, 1H), 4.22 - 4.17 (м, 3H), 4.15 - 4.00 (м, 1H), 3.95 - 3.86 (м, 1H), 3.82 - 3.74 (м, 1H), 3.66 - 3.51 (м, 2H), 3.49 - 3.42 (м, 3H), 3.01 - 2.89 (м, 2H), 2.81 - 2.72 (м, 6H), 2.29 - 2.23 (м, 3H), 1.83 - 1.71 (м, 1H), 1.60 - 1.44 (м, 1H), 1.42 - 1.36 (м, 3H), 1.35 - 1.22 (м, 3H), 1.08 - 0.97 (м, 3H).
Пример 13-(b)
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-10-метил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-b]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-10-метил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-b]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Примере 13-(a) (50 мг), в диметилсульфоксиде (3 мл) добавляли по каплям 1М водный раствор гидроксида калия (0.825 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 70ºC в течение 3 часов. После окончания реакции добавляли воду (5 мл) и добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5.2. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, выпавший твердый осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении при 60ºC, получая указанное в заголовке соединение (45 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 592 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 7.85 (д, J = 9.8 Гц, 1H), 7.77 - 7.63 (м, 1H), 7.61 - 7.50 (м, 2H), 7.42 - 7.32 (м, 2H), 7.23 - 7.15 (м, 1H), 7.13 - 7.04 (м, 2H), 4.95 - 4.78 (м, 1H), 4.24 - 4.17 (м, 3H), 4.13 - 3.97 (м, 1H), 3.90 - 3.80 (м, 2H), 3.69 - 3.54 (м, 2H), 2.99 - 2.84 (м, 2H), 2.71 - 2.63 (м, 6H), 2.31 - 2.23 (м, 3H), 1.75 - 1.60 (м, 1H), 1.56 - 1.41 (м, 1H), 1.40 - 1.22 (м, 6H), 1.01 - 0.92 (м, 3H).
Пример 14-(a)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-8-метил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-b]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-формил-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 1-(i) (35 мг), в дихлорметане (3 мл) добавляли (R)-2-этил-8-метил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[7,6-b]хинолин, полученный в Сравнительном Примере 14-(b) (31 мг), в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем триацетоксиборгидрид натрия (39 мг) добавляли при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, упаривали при пониженном давлении, и остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (54 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 606 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7.90 - 7.82 (м, 1H), 7.67 - 7.55 (м, 2H), 7.52 - 7.38 (м, 2H), 7.23 - 7.15 (м, 1H), 7.13 - 7.02 (м, 3H), 4.88 - 4.81 (м, 1H), 4.26 - 4.16 (м, 3H), 4.16 - 4.00 (м, 1H), 3.96 - 3.87 (м, 1H), 3.83 - 3.75 (м, 1H), 3.65 - 3.41 (м, 5H), 3.03 - 2.87 (м, 2H), 2.85 - 2.74 (м, 3H), 2.59 - 2.48 (м, 3H), 2.33 - 2.23 (м, 3H), 1.84 - 1.70 (м, 1H), 1.67 - 1.49 (м, 1H), 1.44 - 1.22 (м, 6H), 1.07 - 0.94 (м, 3H).
Пример 14-(b)
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-8-метил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-b]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-8-метил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-b]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Примере 14-(a) (54 мг), в диметилсульфоксиде (3 мл) добавляли по каплям 1М водный раствор гидроксида калия (0.891 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 70ºC в течение 3 часов. После окончания реакции добавляли воду (5 мл) и добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5.2. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, выпавший твердый осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении при 60ºC, получая указанное в заголовке соединение (50 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 592 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 7.85 - 7.62 (м, 3H), 7.58 - 7.48 (м, 2H), 7.42 - 7.32 (м, 1H), 7.24 - 7.04 (м, 3H), 4.95 - 4.82 (м, 1H), 4.24 - 4.16 (м, 3H), 4.12 - 3.95 (м, 1H), 3.90 - 3.77 (м, 2H), 3.69 - 3.54 (м, 2H), 2.98 - 2.81 (м, 2H), 2.72 - 2.63 (м, 3H), 2.56 - 2.48 (м, 3H), 2.30 - 2.22 (м, 3H), 1.73 - 1.57 (м, 1H), 1.53 - 1.40 (м, 1H), 1.40 - 1.22 (м, 6H), 1.04 - 0.93 (м, 3H).
Пример 15-(a)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-8-этил-1,5,7,8-тетрагидро-6H-[1,4]оксазепинo[6,7-f]индазол-6-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-формил-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 1-(i) (25 мг), в дихлорметане (2 мл) добавляли (R)-8-этил-5,6,7,8-тетрагидро-1H-[1,4]оксазепинo[6,7-f]индазол, полученный в Сравнительном Примере 15-(j) (16 мг), в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем триацетоксиборгидрид натрия (30 мг) добавляли при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали дихлорметаном. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, упаривали при пониженном давлении, и остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (29 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 581 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 7.93 - 7.83 (м, 1H), 7.76 - 7.57 (м, 1H), 7.52 - 7.38 (м, 1H), 7.33 - 6.97 (м, 5H), 4.91 - 4.82 (м, 1H), 4.27 - 4.19 (м, 3H), 3.97 - 3.88 (м, 1H), 3.79 - 3.39 (м, 7H), 2.93 - 2.63 (м, 5H), 2.29 - 2.15 (м, 3H), 1.65 - 1.16 (м, 8H), 1.04 - 0.95 (м, 3H).
Пример 15-(b)
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-8-этил-1,5,7,8-тетрагидро-6H-[1,4]оксазепинo[6,7-f]индазол-6-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-8-этил-1,5,7,8-тетрагидро-6H-[1,4]оксазепинo[6,7-f]индазол-6-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Примере 15-(a) (29 мг), в диметилсульфоксиде (2 мл) добавляли 2М водный раствор гидроксида калия (0.250 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 70ºC в течение 5 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до примерно 5, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, упаривали при пониженном давлении, остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DIOL силикагель, растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), и фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания растворяли в смеси растворителей ацетонитрил/вода, и результирующий раствор лиофилизовали, получая указанное в заголовке соединение (17 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 567 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 7.93 - 7.86 (м, 1H), 7.78 - 7.66 (м, 1H), 7.50 - 7.40 (м, 1H), 7.36 - 7.16 (м, 2H), 7.12 - 7.00 (м, 3H), 4.96 - 4.77 (м, 1H), 4.29 - 4.22 (м, 3H), 4.03 - 3.92 (м, 1H), 3.82 - 3.44 (м, 4H), 2.93 - 2.65 (м, 5H), 2.29 - 2.19 (м, 3H), 1.60 - 1.46 (м, 1H), 1.43 - 1.19 (м, 7H), 1.05 - 0.96 (м, 3H).
Пример 16-(a)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-4-этил-3,4-дигидронафто[1,2-f][1,4]оксазепин-2(1H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-формил-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 1-(i) (40 мг), в дихлорметане (2 мл) добавляли (R)-4-этил-1,2,3,4-тетрагидронафто[1,2-f][1,4]оксазепин, полученный в Сравнительном Примере 16-(d) (36 мг), в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, затем добавляли уксусную кислоту (0.009 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем триацетоксиборгидрид натрия (46 мг) добавляли при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (60 мг) в виде бесцветной пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 591 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 7.88 - 7.82 (м, 1H), 7.80 - 7.73 (м, 1H), 7.65 - 7.43 (м, 3H), 7.36 - 7.28 (м, 1H), 7.28 - 7.07 (м, 4H), 7.06 - 6.97 (м, 1H), 4.81 - 4.65 (м, 1H), 4.40 - 4.31 (м, 1H), 4.23 (с, 3H), 3.96 - 3.86 (м, 1H), 3.85 - 3.76 (м, 1H), 3.69 - 3.51 (м, 2H), 3.44 - 3.36 (м, 3H), 2.94 - 2.70 (м, 2H), 2.65 - 2.55 (м, 3H), 2.17 - 2.11 (м, 3H), 1.65 - 1.48 (м, 1H), 1.45 - 1.30 (м, 1H), 1.29 - 1.18 (м, 6H), 1.04 - 0.92 (м, 3H).
Пример 16-(b)
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-4-этил-3,4-дигидронафто[1,2-f][1,4]оксазепин-2(1H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-4-этил-3,4-дигидронафто[1,2-f][1,4]оксазепин-2(1H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Примере 16-(a) (59 мг), в диметилсульфоксиде (2 мл) добавляли 1М водный раствор гидроксида калия (1.0 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 70ºC в течение 2 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли 1М раствор соляной кислоты (1.0 мл), и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DIOL силикагель, растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (36 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 577 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12.18 (с, 1H), 7.87 - 7.81 (м, 1H), 7.80 - 7.73 (м, 1H), 7.72 - 7.56 (м, 1H), 7.54 - 7.43 (м, 2H), 7.36 - 7.29 (м, 1H), 7.26 - 7.07 (м, 4H), 7.05 - 6.97 (м, 1H), 4.85 - 4.71 (м, 1H), 4.41 - 4.31 (м, 1H), 4.22 (с, 3H), 3.95 - 3.85 (м, 1H), 3.84 - 3.75 (м, 1H), 3.67 - 3.48 (м, 2H), 2.94 - 2.72 (м, 2H), 2.64 - 2.56 (м, 3H), 2.18 - 2.08 (м, 3H), 1.66 - 1.47 (м, 1H), 1.43 - 1.14 (м, 7H), 1.02 - 0.93 (м, 3H).
Пример 17-(a)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-8-этил-8,9-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-h]хинолин-10(11H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор метил 3-(3(хлорметил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3] триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 10-(c) (31 мг), в ацетонитриле (3 мл) последовательно добавляли (R)-8-этил-8,9,10,11-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[7,6-h]хинолин дигидрохлорид, полученный в Сравнительном Примере 17-(d) (28 мг), и N,N-диизопропилэтиламин (0.040 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов и при 60ºC в течение 2 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (38 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 592 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 8.83 - 8.76 (м, 1H), 8.12 - 8.04 (м, 1H), 7.69 - 7.62 (м, 1H), 7.61 - 7.51 (м, 1H), 7.34 - 7.22 (м, 2H), 7.22 - 7.16 (м, 1H), 7.15 - 7.08 (м, 1H), 7.04 - 6.92 (м, 2H), 5.09 - 5.01 (м, 1H), 4.79 - 4.71 (м, 1H), 4.42 - 4.32 (м, 1H), 4.23 (с, 3H), 4.04 - 3.93 (м, 1H), 3.75 - 3.57 (м, 2H), 3.46 - 3.36 (м, 3H), 2.91 - 2.78 (м, 2H), 2.73 - 2.65 (м, 3H), 2.26 (с, 3H), 1.69 - 1.47 (м, 1H), 1.45 - 1.18 (м, 7H), 1.04 - 0.95 (м, 3H).
Пример 17-(b)
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-8-этил-8,9-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-h]хинолин-10(11H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-8-этил-8,9-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-h]хинолин-10(11H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Примере 17-(a) (38 мг), в диметилсульфоксиде (2.5 мл) добавляли по каплям 1М водный раствор гидроксида калия (0.642 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 70ºC в течение 3 часов. После окончания реакции добавляли воду (5 мл) и добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5.2. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, выпавший твердый осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении при 60ºC, получая указанное в заголовке соединение (27 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 578 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 8.75 - 8.67 (м, 1H), 8.27 - 8.19 (м, 1H), 7.82 - 7.57 (м, 2H), 7.43 - 7.24 (м, 3H), 7.18 - 6.99 (м, 3H), 5.05 - 4.75 (м, 2H), 4.33 - 4.19 (м, 4H), 4.04 - 3.89 (м, 1H), 3.79 - 3.66 (м, 2H), 2.94 - 2.78 (м, 2H), 2.64 - 2.55 (м, 3H), 2.32 - 2.23 (м, 3H), 1.65 - 1.49 (м, 1H), 1.41 - 1.09 (м, 7H), 1.03 - 0.93 (м, 3H).
Пример 18-(a)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-4-этил-3,4-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-f]хинолин-2(1H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор метил 3-(3(хлорметил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3] триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 10-(c) (49 мг), в ацетонитриле (2.5 мл) добавляли (R)-4-этил-1,2,3,4-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[6,7-f]хинолин, полученный в Сравнительном Примере 18-(c) (23 мг), в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, при 60ºC в течение 3.5 часов, и при комнатной температуре в течение 14.5 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, упаривали при пониженном давлении, и остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (44 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 592 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 8.73 - 8.62 (м, 1H), 7.98 - 7.90 (м, 1H), 7.65 - 7.41 (м, 3H), 7.21 - 6.96 (м, 5H), 4.88 - 4.81 (м, 1H), 4.32 - 4.18 (м, 4H), 3.98 - 3.82 (м, 2H), 3.73 - 3.41 (м, 5H), 3.03 - 2.92 (м, 2H), 2.81 - 2.74 (м, 3H), 2.16 - 2.09 (м, 3H), 1.55 (м, 2H), 1.39 - 1.23 (м, 6H), 1.14 - 1.02 (м, 3H).
Пример 18-(b)
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-4-этил-3,4-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-f]хинолин-2(1H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-4-этил-3,4-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-f]хинолин-2(1H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Примере 18-(a) (44 мг), в диметилсульфоксиде (2 мл) добавляли по каплям 1М водный раствор гидроксида калия (0.744 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 70ºC в течение 4 часов. После окончания реакции реакционный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли воду (4 мл), 1М раствор соляной кислоты (0.744 мл), и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Выпавший твердый осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении при 60ºC, получая указанное в заголовке соединение (15 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 578 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 8.56 - 8.46 (м, 1H), 7.89 - 7.83 (м, 1H), 7.83 - 7.63 (м, 1H), 7.56 - 7.50 (м, 1H), 7.49 - 7.44 (м, 1H), 7.43 - 7.19 (м, 3H), 7.09 - 6.98 (м, 2H), 4.95 - 4.80 (м, 1H), 4.31 - 4.20 (м, 4H), 3.96 - 3.54 (м, 4H), 3.11 - 2.86 (м, 2H), 2.69 - 2.65 (м, 3H), 2.16 - 2.09 (м, 3H), 1.72 - 1.41 (м, 2H), 1.37 - 1.21 (м, 6H), 1.12 - 1.03 (м, 3H).
Пример 19-(a)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-4-этил-3,4-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-c]хинолин-2(1H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор метил 3-(3(хлорметил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3] триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 10-(c) (49 мг), в ацетонитриле (3 мл) последовательно добавляли (R)-4-этил-1,2,3,4-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[7,6-c]хинолин дигидрохлорид, полученный в Сравнительном Примере 19-(d) (56 мг), и N,N-диизопропилэтиламин (0.085 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 60ºC в течение 2 часов и при 80ºC в течение 1 часа. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (67 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 592 [M+H]+
Пример 19-(b)
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-4-этил-3,4-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-c]хинолин-2(1H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-4-этил-3,4-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-c]хинолин-2(1H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Примере 19-(a) (67 мг), в диметилсульфоксиде (3 мл) добавляли по каплям 1М водный раствор гидроксида калия (1.13 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 70ºC в течение 3 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли воду (5 мл) и добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5.2. Результирующую смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; этилацетат:метанол), получая неочищенное указанное в заголовке соединение (25 мг) в виде желтоватой пены. Полученный сырой продукт растворяли в метаноле, очищали на ODS колонке (растворитель для элюирования; вода : ацетонитрил), и объединяли фракции, содержащие указанное в заголовке соединение. Результирующий раствор лиофилизовали, получая указанное в заголовке соединение (15 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 578 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 8.53 (с, 1H), 7.96 - 7.88 (м, 1H), 7.82 - 7.64 (м, 1H), 7.57 - 7.48 (м, 1H), 7.43 - 7.24 (м, 3H), 7.23 - 7.09 (м, 2H), 7.03 - 6.95 (м, 1H), 5.01 - 4.79 (м, 1H), 4.40 - 4.31 (м, 1H), 4.23 (с, 3H), 3.98 - 3.84 (м, 2H), 3.77 - 3.67 (м, 1H), 3.67 - 3.56 (м, 1H), 3.04 - 2.85 (м, 2H), 2.68 - 2.60 (м, 3H), 2.15 (с, 3H), 1.69 - 1.55 (м, 1H), 1.51 - 1.38 (м, 1H), 1.35 - 1.24 (м, 3H), 1.22 - 1.15 (м, 3H), 1.08 - 0.98 (м, 3H).
Пример 20-(a)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-7-этил-1,7,8,10-тетрагидро-9H-[1,4]оксазепинo[7,6-g]индазол-9-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-формил-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 1-(i) (10 мг), и (R)-7-этил-7,8,9,10-тетрагидро-1H-[1,4]оксазепинo[7,6-g]индазол дигидрохлорида, полученного в Сравнительном Примере 20-(d) (8 мг), в дихлорметане (2 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0.010 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем триацетоксиборгидрид натрия (13 мг) добавляли при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали дихлорметаном. Полученный органический слой упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (13 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 581 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 13.13 - 12.87 (ушир.с, 1H), 8.01 (с, 1H), 7.77 - 7.43 (м, 3H), 7.16 - 6.95 (м, 3H), 6.88 - 6.74 (м, 1H), 4.75 - 4.63 (м, 1H), 4.44 - 4.32 (м, 1H), 4.30 - 4.17 (м, 3H), 4.11 - 3.98 (м, 1H), 3.88 - 3.71 (м, 1H), 3.66 - 3.49 (м, 2H), 3.48 - 3.26 (м, 3H), 2.80 - 2.43 (м, 5H), 2.35 - 2.12 (м, 3H), 1.70 - 0.99 (м, 8H), 0.95 - 0.71 (м, 3H).
Пример 20-(b)
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-7-этил-1,7,8,10-тетрагидро-9H-[1,4]оксазепинo[7,6-g]индазол-9-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-7-этил-1,7,8,10-тетрагидро-9H-[1,4]оксазепинo[7,6-g]индазол-9-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Примере 20-(a) (12 мг), в диметилсульфоксиде (1 мл) добавляли по каплям 1М водный раствор гидроксида калия (0.210 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 70ºC в течение 5 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли воду (5 мл), добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5.0, и полученную смесь перемешивали в течение ночи. Выпавший твердый осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении при 65ºC, получая указанное в заголовке соединение (6 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 567 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 7.99 - 7.92 (м, 1H), 7.74 - 7.61 (м, 1H), 7.60 - 7.53 (м, 1H), 7.44 - 7.36 (м, 1H), 7.19 - 7.07 (м, 2H), 7.05 - 7.00 (м, 1H), 6.89 - 6.81 (м, 1H), 5.07 - 4.43 (м, 1H), 4.32 - 4.21 (м, 4H), 4.08 - 3.98 (м, 1H), 3.89 - 3.71 (м, 1H), 3.64 (с, 2H), 2.87 - 2.59 (м, 5H), 2.30 - 2.19 (м, 3H), 1.54 - 1.06 (м, 8H), 1.00 - 0.80 (м, 3H).
Пример 21-(a)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-7-этил-1-метил-1,7,8,10-тетрагидро-9H-[1,4]оксазепинo[7,6-g]индазол-9-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор метил 3-(3(хлорметил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3] триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 10-(c) (53 мг), в ацетонитриле (2 мл) последовательно добавляли (R)-7-этил-1-метил-7,8,9,10-тетрагидро-1H-[1,4]оксазепинo[7,6-g]индазол дигидрохлорид, полученный в Сравнительном Примере 21-(b) (38 мг), и N,N-диизопропилэтиламин (0.065 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 60ºC в течение 5 часов и затем при комнатной температуре в течение ночи. После окончания реакции реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (77 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 595 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 7.76 - 7.54 (м, 2H), 7.49 - 7.25 (м, 3H), 7.23 - 7.14 (м, 1H), 7.10 - 6.99 (м, 1H), 6.86 - 6.76 (м, 1H), 4.92 - 4.81 (м, 1H), 4.27 - 4.15 (м, 4H), 3.85 - 3.60 (м, 3H), 3.60 - 3.39 (м, 4H), 3.17 - 2.95 (м, 4H), 2.87 - 2.64 (м, 4H), 2.20 - 2.07 (м, 3H), 1.69 - 1.55 (м, 1H), 1.53 - 1.16 (м, 7H), 1.12 - 0.97 (м, 3H).
Пример 21-(b)
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-7-этил-1-метил-1,7,8,10-тетрагидро-9H-[1,4]оксазепинo[7,6-g]индазол-9-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-7-этил-1-метил-1,7,8,10-тетрагидро-9H-[1,4]оксазепинo[7,6-g]индазол-9-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Примере 21-(a) (77 мг), в диметилсульфоксиде (2 мл) добавляли 2М водный раствор гидроксида калия (0.58 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 70ºC в течение 5 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до примерно 5, выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили при пониженном давлении при 40ºC, получая указанное в заголовке соединение (36 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 581 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 7.77 - 7.59 (м, 2H), 7.52 - 7.47 (м, 1H), 7.44 - 7.19 (м, 3H), 7.12 - 7.04 (м, 1H), 6.88 - 6.82 (м, 1H), 4.98 - 4.77 (м, 1H), 4.32 - 4.22 (м, 4H), 3.86 - 3.71 (м, 3H), 3.61 - 3.52 (м, 1H), 3.16 - 3.06 (м, 4H), 2.93 - 2.84 (м, 1H), 2.78 - 2.69 (м, 3H), 2.22 - 2.13 (м, 3H), 1.72 - 1.59 (м, 1H), 1.56 - 1.44 (м, 1H), 1.39 - 1.18 (м, 6H), 1.14 - 1.04 (м, 3H).
Пример 22-(a)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-7-этил-2-метил-2,7,8,10-тетрагидро-9H-[1,4]оксазепинo[7,6-g]индазол-9-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор метил 3-(3(хлорметил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3] триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 10-(c) (42 мг), в ацетонитриле (2 мл) последовательно добавляли (R)-7-этил-2-метил-7,8,9,10-тетрагидро-2H-[1,4]оксазепинo[7,6-g]индазол дигидрохлорид, полученный в Сравнительном Примере 22-(b) (30 мг), и N,N-диизопропилэтиламин (0.052 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 60ºC в течение 5 часов и затем при комнатной температуре в течение ночи. После окончания реакции реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (40 мг) в виде бледно-желтого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 595 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 8.07 - 7.98 (м, 1H), 7.69 - 7.54 (м, 1H), 7.52 - 7.43 (м, 1H), 7.40 - 7.30 (м, 1H), 7.20 - 6.99 (м, 3H), 6.84 - 6.73 (м, 1H), 4.82 - 4.75 (м, 1H), 4.44 - 4.31 (м, 1H), 4.27 - 4.15 (м, 3H), 4.13 - 4.04 (м, 3H), 4.03 - 3.95 (м, 1H), 3.93 - 3.77 (м, 1H), 3.73 - 3.59 (м, 2H), 3.45 - 3.35 (м, 3H), 2.83 - 2.55 (м, 5H), 2.32 - 2.20 (м, 3H), 1.54 - 1.40 (м, 1H), 1.36 - 1.12 (м, 7H), 0.99 - 0.80 (м, 3H).
Пример 22-(b)
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-7-этил-2-метил-2,7,8,10-тетрагидро-9H-[1,4]оксазепинo[7,6-g]индазол-9-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-7-этил-2-метил-2,7,8,10-тетрагидро-9H-[1,4]оксазепинo[7,6-g]индазол-9-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Примере 22-(a) (40 мг), в диметилсульфоксиде (8 мл) добавляли 2М водный раствор гидроксида калия (0.30 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 70ºC в течение 5 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до примерно 5, и выпавший осадок отделяли фильтрованием. Собранный фильтрат упаривали, остаток от упаривания и твердый осадок объединяли, и очищали с помощью Bond Elut (растворитель для элюирования; вода : ацетонитрил). Затем фракции, содержащие целевое соединение, лиофилизовывали. Остаток от упаривания очищали методом препаративной хроматографии (прибор: LC-Forte/R, колонка: T-2000, элюент: ацетон). Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали при пониженном давлении, остаток от упаривания растворяли в смеси растворителей ацетонитрил/вода, и результирующий раствор лиофилизовали, получая указанное в заголовке соединение (8 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 581 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 8.10 - 8.03 (м, 1H), 7.76 - 7.61 (м, 1H), 7.53 - 7.46 (м, 1H), 7.41 - 7.35 (м, 1H), 7.18 - 7.02 (м, 3H), 6.83 - 6.77 (м, 1H), 4.96 - 4.79 (м, 1H), 4.47 - 4.37 (м, 1H), 4.25 (с, 3H), 4.15 - 4.08 (м, 3H), 4.05 - 3.96 (м, 1H), 3.94 - 3.76 (м, 1H), 3.75 - 3.66 (м, 2H), 2.88 - 2.68 (м, 2H), 2.64 - 2.59 (м, 3H), 2.31 - 2.25 (м, 3H), 1.55 - 1.15 (м, 8H), 0.97 - 0.88 (м, 3H).
Пример 23
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-4-этил-1,3,4,9,10,11-гексагидро-2H-пиримидо[1’,2’:1,6]пиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-2-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
Раствор 3-(3-(((R)-7-((3-хлорпропил)амино)-2-этил-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4] оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты, полученной в Сравнительном Примере 23-(h) (50 мг), в ацетонитриле (4 мл) перемешивали в токе аргона при 90ºC в течение 4.5 часов. После окончания реакции добавляли триэтиламин (0.010 мл), реакционный раствор перемешивали и затем упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали с помощью Bond Elut (растворитель для элюирования; вода : ацетонитрил), и фракции, содержащие целевое соединение, упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (42. мг) в виде желтого твердого вещества.
Масс-спектр (DUIS, m/z): 583 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 7.70 - 7.53 (м, 1H), 7.51 - 7.26 (м, 3H), 7.17 - 6.99 (м, 2H), 6.72 - 6.65 (м, 1H), 4.94 - 4.79 (м, 1H), 4.30 - 4.25 (м, 3H), 3.98 - 3.39 (м, 7H), 3.24 - 2.99 (м, 2H), 2.89 - 2.76 (м, 5H), 2.28 - 2.22 (м, 3H), 1.95 - 1.45 (м, 4H), 1.41 - 1.16 (м, 6H), 1.08 - 0.98 (м, 3H).
Пример 24-(a)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидронафто[2,1-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор метил 3-(3(хлорметил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3] триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 10-(c) (51 мг), в ацетонитриле (2 мл) последовательно добавляли (R)-2-этил-2,3,4,5-тетрагидронафто[2,1-f][1,4]оксазепин, полученный в Сравнительном Примере 24-(c) (27 мг), и N,N-диизопропилэтиламин (0.062 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 60ºC в течение 5 часов и затем при комнатной температуре в течение ночи. После окончания реакции реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (51 мг) в виде бледно-желтой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 591 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8.30 - 8.21 (м, 1H), 7.92 - 7.85 (м, 1H), 7.61 - 7.47 (м, 4H), 7.46 - 7.37 (м, 1H), 7.17 - 6.90 (м, 4H), 4.75 (с, 1H), 4.32 - 4.19 (м, 3H), 4.04 - 3.86 (м, 2H), 3.79 - 3.66 (м, 1H), 3.63 - 3.11 (м, 5H), 2.97 - 2.81 (м, 2H), 2.75 - 2.38 (м, 3H), 2.22 (с, 3H), 1.80 - 1.63 (м, 1H), 1.54 - 1.12 (м, 7H), 1.10 - 0.99 (м, 3H).
Пример 24-(b)
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидронафто[2,1-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидронафто[2,1-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Примере 24-(a) (50 мг), в диметилсульфоксиде (2 мл) добавляли 2М водный раствор гидроксида калия (0.402 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 70ºC в течение 3 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли воду, добавляли 2М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до примерно 5.6, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Выпавший твердый осадок отделяли фильтрованием, промывали водой, сушили при пониженном давлении, и сушили на воздухе в течение ночи, получая указанное в заголовке соединение (45 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 577 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 8.36 - 8.23 (м, 1H), 7.90 - 7.65 (м, 2H), 7.56 - 7.19 (м, 5H), 7.18 - 7.00 (м, 2H), 6.90 - 6.61 (м, 1H), 5.04 - 4.71 (м, 1H), 4.33 - 4.18 (м, 3H), 4.03 - 3.80 (м, 2H), 3.80 - 3.52 (м, 3H), 3.07 - 2.83 (м, 2H), 2.82 - 2.64 (м, 3H), 2.38 - 2.21 (м, 3H), 1.83 - 1.68 (м, 1H), 1.59 - 1.46 (м, 1H), 1.44 - 1.19 (м, 6H), 1.14 - 1.01 (м, 3H).
Пример 25-(a)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-c]изохинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор метил 3-(3(хлорметил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3] триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 10-(c) (32 мг), в ацетонитриле (3 мл) последовательно добавляли (R)-2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[6,7-c]изохинолин дигидрохлорид, полученный в Сравнительном Примере 25-(c) (29 мг), и N,N-диизопропилэтиламин (0.041 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 60ºC в течение 2 часов и при 80ºC в течение 1 часа. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (47 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (DUIS, m/z): 592 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 8.90 (с, 1H), 8.32 - 8.23 (м, 1H), 8.00 - 7.92 (м, 1H), 7.76 - 7.55 (м, 3H), 7.22 - 7.15 (м, 1H), 7.12 - 6.99 (м, 3H), 4.85 - 4.77 (м, 1H), 4.28 - 4.17 (м, 5H), 4.05 - 3.86 (м, 1H), 3.70 - 3.51 (м, 2H), 3.47 - 3.39 (м, 3H), 2.95 - 2.85 (м, 2H), 2.80 - 2.72 (м, 3H), 2.28 (с, 3H), 1.83 - 1.70 (м, 1H), 1.61 - 1.40 (м, 1H), 1.40 - 1.19 (м, 6H), 1.14 - 1.02 (м, 3H).
Пример 25-(b)
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-c]изохинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-c]изохинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Примере 25-(a) (47 мг), в диметилсульфоксиде (2.5 мл) добавляли по каплям 1М водный раствор гидроксида калия (0.794 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 70ºC в течение 3 часов. После окончания реакции добавляли воду (5 мл), добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5.2, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Выпавший твердый осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении при 60ºC, получая указанное в заголовке соединение (40 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (DUIS, m/z): 578 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 8.90 - 8.80 (м, 1H), 8.32 - 8.25 (м, 1H), 8.12 - 8.05 (м, 1H), 7.85 - 7.63 (м, 3H), 7.42 - 7.31 (м, 1H), 7.19 - 7.11 (м, 2H), 7.09 - 7.03 (м, 1H), 4.91 - 4.79 (м, 1H), 4.26 - 4.06 (м, 5H), 4.06 - 3.88 (м, 1H), 3.72 - 3.56 (м, 2H), 3.02 - 2.82 (м, 2H), 2.72 - 2.62 (м, 3H), 2.30 - 2.24 (м, 3H), 1.80 - 1.65 (м, 1H), 1.56 - 1.40 (м, 1H), 1.39 - 1.21 (м, 6H), 1.11 - 1.00 (м, 3H).
Пример 26-(a)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-c]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор метил 3-(3(хлорметил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3] триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 10-(c) (36 мг), в ацетонитриле (3 мл) последовательно добавляли (R)-2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[6,7-c]хинолин дигидрохлорид, полученный в Сравнительном Примере 26-(c) (32 мг), и N,N-диизопропилэтиламин (0.046 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 60ºC в течение 2 часов и при 80ºC в течение 1 часа. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (36 мг) в виде белой пены.
В качестве альтернативного метода, указанное в заголовке соединение получали также описанным далее способом.
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-формил-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 1-(i) (225 мг), в дихлорметане (5 мл) добавляли (R)-2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[6,7-c]хинолин, полученный в Сравнительном Примере 26-(h) (142 мг), в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем триацетоксиборгидрид натрия (251 мг) добавляли при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (388 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 592 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 8.46 - 8.33 (м, 1H), 8.32 - 8.26 (м, 1H), 8.10 - 8.01 (м, 1H), 7.75 - 7.65 (м, 1H), 7.62 - 7.50 (м, 2H), 7.23 - 7.16 (м, 1H), 7.11 - 7.00 (м, 3H), 4.87 - 4.80 (м, 1H), 4.27 - 4.19 (м, 3H), 4.19 - 4.06 (м, 1H), 4.03 - 3.83 (м, 2H), 3.66 - 3.51 (м, 2H), 3.49 - 3.42 (м, 3H), 3.03 - 2.90 (м, 2H), 2.80 - 2.73 (м, 3H), 2.30 - 2.21 (м, 3H), 1.88 - 1.74 (м, 1H), 1.65 - 1.48 (м, 1H), 1.43 - 1.22 (м, 6H), 1.14 - 1.04 (м, 3H).
Пример 26-(b)
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-c]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-c]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Примере 26-(a) (36 мг), в диметилсульфоксиде (2.5 мл) добавляли по каплям 1М водный раствор гидроксида калия (0.608 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 70ºC в течение 3 часов. После окончания реакции добавляли воду (5 мл) и добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5.2. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, выпавший осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении при 60ºC, получая указанное в заголовке соединение (31 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 578 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 8.41 - 8.27 (м, 2H), 8.01 - 7.93 (м, 1H), 7.80 - 7.56 (м, 3H), 7.41 - 7.27 (м, 1H), 7.21 - 7.11 (м, 2H), 7.11 - 7.03 (м, 1H), 4.95 - 4.80 (м, 1H), 4.29 - 4.15 (м, 4H), 4.11 - 3.98 (м, 1H), 3.90 - 3.79 (м, 1H), 3.72 - 3.60 (м, 2H), 3.04 - 2.87 (м, 2H), 2.73 - 2.63 (м, 3H), 2.27 (с, 3H), 1.82 - 1.68 (м, 1H), 1.64 - 1.49 (м, 1H), 1.41 - 1.23 (м, 6H), 1.10 - 1.00 (м, 3H).
Пример 27-(a)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-h]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(гидроксиметил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 1-(h) (50 мг), в дихлорметане (2 мл) добавляли тионилхлорид (0.011 мл) в токе аргона при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Дополнительно добавляли тионилхлорид (0.003 мл). После окончания реакции реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. В остаток от упаривания добавляли ацетонитрил (2 мл), (R)-2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[6,7-h]хинолин дигидрохлорид, полученный в Сравнительном Примере 27-(c) (40 мг), и N,N-диизопропилэтиламин (69 мл) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 80ºC в течение 7 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли этилацетат, смесь промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (60 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 592 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 8.88 - 8.81 (м, 1H), 8.33 - 8.24 (м, 1H), 7.69 - 7.59 (м, 1H), 7.55 - 7.47 (м, 1H), 7.47 - 7.29 (м, 2H), 7.20 - 7.12 (м, 1H), 7.11 - 7.04 (м, 2H), 7.01 - 6.83 (м, 1H), 4.90 - 4.85 (м, 1H), 4.27 - 4.22 (м, 3H), 4.04 - 3.89 (м, 2H), 3.86 - 3.70 (м, 1H), 3.69 - 3.55 (м, 2H), 3.47 - 3.43 (м, 3H), 3.06 - 2.90 (м, 2H), 2.75 - 2.65 (м, 3H), 2.31 - 2.24 (м, 3H), 1.87 - 1.73 (м, 1H), 1.60 - 1.45 (м, 1H), 1.42 - 1.36 (м, 3H), 1.31 - 1.27 (м, 3H), 1.00 - 0.93 (м, 3H).
Пример 27-(b)
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-h]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-h]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Примере 27-(a) (55 мг), в диметилсульфоксиде (3 мл) добавляли по каплям 1М водный раствор гидроксида калия (0.232 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 75ºC в течение 6 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5.5. Результирующую смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DIOL силикагель, растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), и фракции, содержащие целевое соединение, упаривали при пониженном давлении. В остаток от упаривания добавляли небольшое количество ацетонитрила для растворения, и затем добавляли воду для осаждения. Выпавший твердый осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении при 60ºC, получая указанное в заголовке соединение (27 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 578 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 8.87 - 8.82 (м, 1H), 8.32 - 8.26 (м, 1H), 7.72 - 7.65 (м, 1H), 7.53 - 7.48 (м, 1H), 7.47 - 7.29 (м, 2H), 7.26 - 7.18 (м, 1H), 7.11 - 7.05 (м, 2H), 7.03 - 6.83 (м, 1H), 4.94 - 4.90 (м, 1H), 4.26 - 4.21 (м, 3H), 4.04 - 3.90 (м, 2H), 3.88 - 3.72 (м, 1H), 3.69 - 3.56 (м, 2H), 3.07 - 2.91 (м, 2H), 2.75 - 2.67 (м, 3H), 2.31 - 2.25 (м, 3H), 1.87 - 1.74 (м, 1H), 1.60 - 1.44 (м, 1H), 1.38 (с, 3H), 1.30 - 1.24 (м, 3H), 1.00 - 0.93 (м, 3H).
Пример 28-(a)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-f]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор метил 3-(3(хлорметил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3] триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 10-(c) (52 мг), в ацетонитриле (2.5 мл) добавляли (R)-2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[7,6-f]хинолин, полученный в Сравнительном Примере 28-(b) (72 мг), и N,N-диизопропилэтиламин (0.045 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 60ºC в течение 3 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (53 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 592 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 8.93 - 8.86 (м, 1H), 8.69 - 8.61 (м, 1H), 7.72 - 7.56 (м, 2H), 7.46 - 7.37 (м, 1H), 7.31 - 6.98 (м, 5H), 4.87 - 4.79 (м, 1H), 4.29 - 4.19 (м, 3H), 4.08 - 3.89 (м, 2H), 3.84 - 3.69 (м, 1H), 3.63 - 3.39 (м, 5H), 3.05 - 2.93 (м, 2H), 2.84 - 2.74 (м, 3H), 2.31 - 2.19 (м, 3H), 1.89 - 1.75 (м, 1H), 1.66 - 1.47 (м, 1H), 1.44 - 1.29 (м, 6H), 1.17 - 1.05 (м, 3H).
Пример 28-(b)
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-f]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-f]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Примере 28-(a) (53 мг), в диметилсульфоксиде (1.8 мл) добавляли по каплям 1М водный раствор гидроксида калия (0.896 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 70ºC в течение 4 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли 1М раствор соляной кислоты, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DIOL силикагель, растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (20 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 578 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 8.84 - 8.78 (м, 1H), 8.76 - 8.68 (м, 1H), 7.76 - 7.68 (м, 1H), 7.58 - 7.49 (м, 2H), 7.48 - 7.40 (м, 1H), 7.26 - 7.00 (м, 4H), 4.95 - 4.81 (м, 1H), 4.30 - 4.21 (м, 3H), 4.03 - 3.88 (м, 2H), 3.86 - 3.75 (м, 1H), 3.65 - 3.52 (м, 2H), 3.06 - 2.86 (м, 2H), 2.74 - 2.66 (м, 3H), 2.28 (с, 3H), 1.83 - 1.44 (м, 2H), 1.42 - 1.19 (м, 6H), 1.11 - 1.01 (м, 3H).
Пример 29
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-6-этил-2,2-дифтор-6,7-дигидро-[1,3]диоксоло[4’,5’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-8(9H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Диастереомер 1)
и
Пример 30
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-6-этил-2,2-дифтор-6,7-дигидро-[1,3]диоксоло[4’,5’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-8(9H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Диастереомер 2)
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-6-этил-2,2-дифтор-6,7-дигидро-[1,3]диоксоло[4’,5’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-8(9H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановую кислоту, полученнуюо методом, аналогичным описанному в Примере 1-(b) (275 мг), разделяли и очищали методом сверхкритической жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK IG, подвижная фаза: CO2 : метанол = 85 : 15). Фракции, содержащие элюирующийся первым диастереомер, упаривали при пониженном давлении, остаток от упаривания растворяли в смеси растворителей ацетонитрил/вода, и результирующий раствор лиофилизовали, получая соединение из Примера 29 (93 мг) в виде белого твердого вещества. Фракции, содержащие элюирующийся позднее диастереомер, также упаривали при пониженном давлении, остаток от упаривания растворяли в смеси растворителей ацетонитрил/вода, и результирующий раствор лиофилизовали, получая соединение из Примера 30 (97 мг) в виде белого твердого вещества.
(Анализ методом высокоэффективной жидкостной хроматографии)
Колонка: CHIRALPAK IC-3 4.6 × 150 мм
Элюент: 0.1%-ный раствор муравьиной кислоты в смеси вода/ацетонитрил, содержание ацетонитрила (%) = 10 (0 мин) → 90 (10 мин)
Скорость потока: 0.8 мл/мин
Температура: 40ºC
Длина волны детектора: 254 нм
Время удерживания: Пример 29: 7.59 мин, Пример 30: 8.03 мин
(Пример 29)
Масс-спектр (ESI, m/z): 607 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 7.74 (д, J = 8.9 Гц, 1H), 7.50 (д, J = 8.9 Гц, 1H), 7.20 (дд, J = 1.9, 7.9 Гц, 1H), 7.08 (д, J = 7.9 Гц, 1H), 6.98 (д, J = 1.9 Гц, 1H), 6.85 (с, 1H), 6.68 (с, 1H), 4.98 - 4.75 (м, 1H), 4.27 (с, 3H), 3.88 (д, J = 14.2 Гц, 1H), 3.72 - 3.61 (м, 1H), 3.56 (д, J = 14.2 Гц, 1H), 3.54 - 3.43 (м, 2H), 2.89 - 2.71 (м, 2H), 2.70 (с, 3H), 2.27 (с, 3H), 1.51 - 1.38 (м, 1H), 1.37 (с, 3H), 1.27 (с, 3H), 1.25 - 1.14 (м, 1H), 0.93 (т, J = 7.3 Гц, 3H).
(Пример 30)
Масс-спектр (ESI, m/z): 607 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 7.70 (д, J = 8.9 Гц, 1H), 7.48 (д, J = 8.9 Гц, 1H), 7.21 (дд, J = 1.7, 7.8 Гц, 1H), 7.08 (д, J = 7.8 Гц, 1H), 6.99 (д, J = 1.7 Гц, 1H), 6.86 (с, 1H), 6.63 (с, 1H), 4.96 - 4.76 (м, 1H), 4.27 (с, 3H), 3.86 (д, J = 14.3 Гц, 1H), 3.77 - 3.67 (м, 1H), 3.56 - 3.45 (м, 3H), 2.90 - 2.81 (м, 1H), 2.80 - 2.71 (м, 1H), 2.71 (с, 3H), 2.26 (с, 3H), 1.53 - 1.40 (м, 1H), 1.37 (с, 3H), 1.31 - 1.19 (м, 4H), 0.96 (т, J = 7.3 Гц, 3H).
Пример 31
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3,5,7,8,9-гексагидро-4H-индено[5,6-f][1,4]оксазепин-4-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Диастереомер 1)
и
Пример 32
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3,5,7,8,9-гексагидро-4H-индено[5,6-f][1,4]оксазепин-4-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Диастереомер 2)
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3,5,7,8,9-гексагидро-4H-индено[5,6-f][1,4]оксазепин-4-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановую кислоту, полученную методом, аналогичным описанному в Примере 3-(b) (243 мг), разделяли и очищали методом сверхкритической жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK IB, подвижная фаза: CO2 : метанол, содержание метанола (%) = 30 (0 мин) → 10 (3 мин) → 10 (28 мин) → 30 (28.1 мин) → 30 (30 мин)). Фракции, содержащие элюирующийся первым диастереомер, упаривали при пониженном давлении, остаток от упаривания растворяли в смеси растворителей ацетонитрил/вода, и результирующий раствор лиофилизовали, получая соединение из Примера 31 (103 мг) в виде белого твердого вещества. Фракции, содержащие элюирующийся позднее диастереомер, также упаривали при пониженном давлении, остаток от упаривания растворяли в смеси растворителей ацетонитрил/вода, и результирующий раствор лиофилизовали, получая соединение из Примера 32 (108 мг) в виде белого твердого вещества.
(Анализ методом высокоэффективной жидкостной хроматографии)
Колонка: CHIRALPAK IC-3 4.6 × 150 мм
Элюент: 0.1%-ный раствор муравьиной кислоты в смеси вода/ацетонитрил, содержание ацетонитрила (%) = 20 (0 мин) → 60 (10 мин) → 60 (15 мин).
Скорость потока: 0.8 мл/мин
Температура: 40ºC
Длина волны детектора: 254 нм
Время удерживания: Пример 31: 8.61 мин, Пример 32: 9.06 мин.
(Пример 31)
Масс-спектр (ESI, m/z): 567 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 7.76 (д, J = 8.7 Гц, 1H), 7.47 (д, J = 8.7 Гц, 1H), 7.20 - 7.15 (м, 1H), 7.08 - 7.04 (м, 1H), 7.02 - 6.98 (м, 1H), 6.80 (с, 1H), 6.67 (с, 1H), 4.86 (м, 1H), 4.26 (с, 3H), 3.83 (д, J = 13.8 Гц, 1H), 3.64 - 3.56 (м, 1H), 3.55 - 3.45 (м, 3H), 2.89 - 2.67 (м, 9H), 2.26 (с, 3H), 2.11 - 2.01 (м, 2H), 1.49 - 1.10 (м, 8H), 0.94 (т, J = 7.4 Гц, 3H).
(Пример 32)
Масс-спектр (ESI, m/z): 567 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 7.70 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 7.46 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 7.22 - 7.15 (м, 1H), 7.11 - 7.02 (м, 2H), 6.85 - 6.78 (м, 2H), 4.87 (м, 1H), 4.27 (с, 3H), 3.86 (д, J = 13.8 Гц, 1H), 3.70 - 3.45 (м, 4H), 2.91 - 2.67 (м, 9H), 2.25 (с, 3H), 2.13 - 2.01 (м, 2H), 1.52 - 1.16 (м, 8H), 0.96 (т, J = 7.4 Гц, 3H).
Пример 33
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3,7,8,9,10-гексагидронафто[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Диастереомер 1)
и
Пример 34
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3,7,8,9,10-гексагидронафто[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Диастереомер 2)
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3,7,8,9,10-гексагидронафто[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановую кислоту, полученную методом, аналогичным описанному в Примере 4-(b) (272 мг), разделяли и очищали методом сверхкритической жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK IB, подвижная фаза: CO2 : метанол, содержание метанола (%) = 30 (0 мин) → 5 (7 мин) → 5 (15 мин) → 30 (16 мин) → 30 (19 мин)). Фракции, содержащие элюирующийся первым диастереомер, упаривали при пониженном давлении, остаток от упаривания растворяли в смеси растворителей ацетонитрил/вода, и результирующий раствор лиофилизовали, получая соединение из Примера 33 (111 мг) в виде белого твердого вещества. Фракции, содержащие элюирующийся позднее диастереомер, также упаривали при пониженном давлении, остаток от упаривания растворяли в смеси растворителей ацетонитрил/вода, и результирующий раствор лиофилизовали, получая соединение из Примера 34 (109 мг) в виде белого твердого вещества.
(Анализ методом высокоэффективной жидкостной хроматографии)
Колонка: CHIRALPAK IG-3 4.6 × 150 мм
Элюент: гексан/этанол, содержание этанола (%) = 10 (0 мин) → 90 (10 мин) → 90 (15 мин).
Скорость потока: 0.8 мл/мин
Температура: 40ºC
Длина волны детектора: 254 нм
Время удерживания: Пример 33: 6.11 мин, Пример 34: 7.80 мин.
(Пример 33)
Масс-спектр (ESI, m/z): 581 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 7.77 (д, J = 8.0 Гц, 1H), 7.49 (д, J = 8.0 Гц, 1H), 7.21 - 7.13 (м, 1H), 7.11 - 7.04 (м, 2H), 6.66 (с, 1H), 6.58 (с, 1H), 4.87 (с, 1H), 4.28 (с, 3H), 3.87 - 3.77 (м, 1H), 3.66 - 3.48 (м, 4H), 2.93 - 2.53 (м, 9H), 2.26 (с, 3H), 1.85 - 1.70 (м, 4H), 1.52 - 1.12 (м, 8H), 0.94 (т, J = 7.5 Гц, 3H).
(Пример 34)
Масс-спектр (ESI, m/z): 581 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 7.70 (д, J = 8.0 Гц, 1H), 7.47 (д, J = 8.0 Гц, 1H), 7.23 - 7.16 (м, 1H), 7.14 - 7.03 (м, 2H), 6.72 - 6.63 (м, 2H), 4.98 - 4.80 (м, 1H), 4.28 (с, 3H), 3.90 - 3.80 (м, 1H), 3.72 - 3.47 (м, 4H), 2.94 - 2.57 (м, 9H), 2.25 (с, 3H), 1.83 - 1.73 (м, 4H), 1.52 - 1.16 (м, 8H), 0.96 (т, J = 7.5 Гц, 3H).
Пример 35
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3,5,8,9,10-гексагидро-4H-индено[5,4-f][1,4]оксазепин-4-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Диастереомер 1)
и
Пример 36
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3,5,8,9,10-гексагидро-4H-индено[5,4-f][1,4]оксазепин-4-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Диастереомер 2)
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3,5,8,9,10-гексагидро-4H-индено[5,4-f][1,4]оксазепин-4-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановую кислоту, полученную методом, аналогичным описанному в Примере 6-(b) (227 мг), разделяли и очищали методом сверхкритической жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK IF, подвижная фаза: CO2 : метанол, содержание метанола (%) = 15 (0 мин) → 15 (40 мин)). Фракции, содержащие элюирующийся первым диастереомер, упаривали при пониженном давлении, остаток от упаривания растворяли в смеси растворителей ацетонитрил/вода, и результирующий раствор лиофилизовали, получая соединение из Примера 35 (65 мг) в виде белого твердого вещества. Фракции, содержащие элюирующийся позднее диастереомер, также упаривали при пониженном давлении, остаток от упаривания растворяли в смеси растворителей ацетонитрил/вода, и результирующий раствор лиофилизовали, получая соединение из Примера 36 (63 мг) в виде белого твердого вещества.
(Анализ методом высокоэффективной жидкостной хроматографии)
Колонка: CHIRALPAK IG-3 4.6 × 150 мм
Элюент: гексан/этанол, содержание этанола (%) = 10 (0 мин) → 90 (10 мин) → 90 (15 мин)
Скорость потока: 0.8 мл/мин
Температура: 40ºC
Длина волны детектора: 254 нм
Время удерживания: Пример 35: 4.82 мин, Пример 36: 6.34 мин.
(Пример 35)
Масс-спектр (ESI, m/z): 567 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 7.69 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 7.49 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 7.23 (дд, J = 1.9, 7.9 Гц, 1H), 7.08 (д, J = 7.9 Гц, 1H), 6.96 (д, J = 1.9 Гц, 1H), 6.59 (д, J = 7.4 Гц, 1H), 6.30 (д, J = 7.4 Гц, 1H), 4.94 (с, 1H), 4.27 (с, 3H), 3.77 (д, J = 13.7 Гц, 1H), 3.67 (м, 1H), 3.54 - 3.45 (м, 3H), 2.95 - 2.84 (м, 5H), 2.83 - 2.75 (м, 1H), 2.73 (с, 3H), 2.26 (с, 3H), 2.12 - 1.98 (м, 2H), 1.56 - 1.42 (м, 1H), 1.38 (с, 3H), 1.30 - 1.21 (м, 4H), 1.01 (т, J = 7.0 Гц, 3H).
(Пример 36)
Масс-спектр (ESI, m/z): 567 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 7.71 (д, J = 8.7 Гц, 1H), 7.48 (д, J = 8.7 Гц, 1H), 7.20 (дд, J = 1.8, 7.8 Гц, 1H), 7.07 (д, J = 7.8 Гц, 1H), 6.99 (д, J = 1.8 Гц, 1H), 6.67 (д, J = 7.4 Гц, 1H), 6.50 (д, J = 7.4 Гц, 1H), 4.93 (с, 1H), 4.27 (с, 3H), 3.79 (д, J = 13.9 Гц, 1H), 3.74 - 3.65 (м, 1H), 3.58 - 3.46 (м, 3H), 2.93 - 2.83 (м, 5H), 2.80 - 2.67 (м, 4H), 2.26 (с, 3H), 2.16 - 1.98 (м, 2H), 1.56 - 1.42 (м, 1H), 1.40 - 1.19 (м, 7H), 1.01 (т, J = 7.3 Гц, 3H).
Пример 37
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-b]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Диастереомер 1)
и
Пример 38
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-b]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Диастереомер 2)
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-b]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановую кислоту, полученную методом, аналогичным описанному в Примере 10-(b) (130 мг), разделяли и очищали методом сверхкритической жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK IG, подвижная фаза: CO2 : метанол, содержание метанола (%) = 30 (0 мин) → 30 (20 мин)). Фракции, содержащие элюирующийся первым диастереомер, упаривали при пониженном давлении, остаток от упаривания растворяли в смеси растворителей ацетонитрил/вода, и результирующий раствор лиофилизовали, получая соединение из Примера 37 (45 мг) в виде белого твердого вещества. Фракции, содержащие элюирующийся позднее диастереомер, также упаривали при пониженном давлении, остаток от упаривания растворяли в смеси растворителей ацетонитрил/вода, и результирующий раствор лиофилизовали дважды, получая соединение из Примера 38 (39 мг) в виде белого твердого вещества.
(Анализ методом высокоэффективной жидкостной хроматографии)
Колонка: CHIRALPAK IG-3 4.6 × 150 мм
Элюент: гексан/этанол, содержание этанола (%) = 10 (0 мин) → 90 (15 мин)
Скорость потока: 0.8 мл/мин
Температура: 40ºC
Длина волны детектора: 254 нм
Время удерживания: Пример 37: 6.65 мин, Пример 38: 8.27 мин.
(Пример 37)
Масс-спектр (ESI, m/z): 576 [M-H]-
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 7.97 (д, J = 8.5 Гц, 1H), 7.90 - 7.82 (м, 2H), 7.78 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 7.70 - 7.49 (м, 2H), 7.38 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 7.24 - 6.99 (м, 3H), 5.21 - 4.47 (м, 1H), 4.38 - 4.01 (м, 5H), 3.84 - 3.43 (м, 3H), 2.94 - 2.76 (м, 2H), 2.66 (с, 3H), 2.27 (с, 3H), 1.61 - 1.46 (м, 1H), 1.44 - 1.07 (м, 7H), 0.97 (т, J = 7.3 Гц, 3H).
(Пример 38)
Масс-спектр (ESI, m/z): 576 [M-H]-
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 7.95 (д, J = 8.3 Гц, 1H), 7.89 - 7.83 (м, 2H), 7.73 (д, J = 8.7 Гц, 1H), 7.67 - 7.61 (м, 1H), 7.59 - 7.52 (м, 1H), 7.38 (д, J = 8.7 Гц, 1H), 7.19 - 7.10 (м, 2H), 7.05 (д, J = 7.9 Гц, 1H), 4.96 - 4.77 (м, 1H), 4.27 - 4.17 (м, 4H), 4.17 - 4.08 (м, 1H), 3.89 - 3.80 (м, 1H), 3.73 - 3.65 (м, 1H), 3.60 - 3.52 (м, 1H), 2.92 - 2.76 (м, 2H), 2.68 (с, 3H), 2.27 (с, 3H), 1.60 - 1.48 (м, 1H), 1.39 - 1.19 (м, 7H), 0.99 (т, J = 7.3 Гц, 3H).
Пример 39
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Диастереомер 1)
и
Пример 40
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Диастереомер 2)
Неочищенный продукт, содержащий 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановую кислоту, полученную методом, аналогичным описанному в Примере 11-(b) (193 мг), очищали методом сверхкритической жидкостной хроматографии (колонка: Kinetix Biphenyl, подвижная фаза: CO2 : метанол, содержание метанола = 30%). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, упаривали при пониженном давлении, и остаток от упаривания отделяли и очищали методом сверхкритической жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK IB, подвижная фаза: CO2 : метанол, содержание метанола (%) = 30 (0 мин) → 30 (30 мин)). Фракции, содержащие элюирующийся первым диастереомер, упаривали при пониженном давлении, остаток от упаривания растворяли в смеси растворителей ацетонитрил/вода, и результирующий раствор лиофилизовали, получая соединение из Примера 39 (60 мг) в виде белого твердого вещества. Фракции, содержащие элюирующийся позднее диастереомер, также упаривали при пониженном давлении, остаток от упаривания растворяли в смеси растворителей ацетонитрил/вода, и результирующий раствор лиофилизовали дважды, получая соединение из Примера 40 (56 мг) в виде белого твердого вещества.
(Анализ методом высокоэффективной жидкостной хроматографии)
Колонка: CHIRALPAK IC-3 4.6 × 150 мм
Элюент: 0.1%-ный раствор муравьиной кислоты в воде / 0.1%-ный раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле, содержание 0.1%-ного раствора муравьиной кислоты в ацетонитриле (%) = 30 (0 мин) → 60 (10 мин).
Скорость потока: 0.8 мл/мин
Температура: 40ºC
Длина волны детектора: 254 нм
Время удерживания: Пример 39: 5.25 мин, Пример 40: 6.80 мин.
(Пример 39)
Масс-спектр (ESI, m/z): 578 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 8.85 - 8.70 (м, 1H), 8.23 - 8.13 (м, 1H), 7.81 - 7.70 (м, 1H), 7.54 (с, 1H), 7.50 (с, 1H), 7.48 - 7.40 (м, 2H), 7.21 - 7.15 (м, 1H), 7.11 - 7.03 (м, 2H), 4.98 - 4.75 (м, 1H), 4.24 (с, 3H), 4.08 - 3.74 (м, 3H), 3.65 - 3.48 (м, 2H), 2.94 - 2.81 (м, 2H), 2.68 (с, 3H), 2.27 (с, 3H), 1.63 - 1.48 (м, 1H), 1.40 - 1.21 (м, 7H), 1.00 (т, J = 7.4 Гц, 3H).
(Пример 40)
Масс-спектр (ESI, m/z): 578 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 8.82 - 8.72 (м, 1H), 8.23 (д, J = 8.3 Гц, 1H), 7.68 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 7.59 - 7.53 (м, 2H), 7.49 - 7.37 (м, 2H), 7.20 (дд, J = 1.8, 7.7 Гц, 1H), 7.12 - 7.03 (м, 2H), 5.06 - 4.72 (м, 1H), 4.22 (с, 3H), 4.01 (д, J = 14.1 Гц, 1H), 3.93 - 3.81 (м, 2H), 3.65 - 3.50 (м, 2H), 2.97 - 2.77 (м, 2H), 2.68 (с, 3H), 2.25 (с, 3H), 1.68 - 1.51 (м, 1H), 1.44 - 1.20 (м, 7H), 1.03 (т, J = 7.3 Гц, 3H).
Пример 41
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Диастереомер 1)
и
Пример 42
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Диастереомер 2)
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановую кислоту, полученную методом, аналогичным описанному в Примере 12-(b) (149 мг), разделяли и очищали методом сверхкритической жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK IB, подвижная фаза: CO2 : метанол, содержание метанола (%) = 50 (0 мин) → 15 (2 мин) → 15 (13 мин) → 50 (13.5 мин) → 50 (15 мин)). Фракции, содержащие элюирующийся первым диастереомер, упаривали при пониженном давлении, остаток от упаривания растворяли в смеси растворителей ацетонитрил/вода, и результирующий раствор лиофилизовали, получая соединение из Примера 41 (51 мг) в виде белого твердого вещества. Фракции, содержащие элюирующийся позднее диастереомер, также упаривали при пониженном давлении, остаток от упаривания растворяли в смеси растворителей ацетонитрил/вода, и результирующий раствор лиофилизовали, получая соединение из Примера 42 (64 мг) в виде белого твердого вещества.
(Анализ методом высокоэффективной жидкостной хроматографии)
Колонка: CHIRALPAK IC-3 4.6 × 150 мм
Элюент: 0.1%-ный раствор муравьиной кислоты в воде / 0.1%-ный раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле, содержание 0.1%-ного раствора муравьиной кислоты в ацетонитриле (%) = 10 (0 мин) → 40 (10 мин) → 40 (15 мин).
Скорость потока: 0.8 мл/мин
Температура: 40ºC
Длина волны детектора: 254 нм
Время удерживания: Пример 41: 12.38 мин, Пример 42: 13.44 мин.
(Пример 41)
Масс-спектр (ESI, m/z): 578 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 8.77 - 8.71 (м, 1H), 8.31 - 8.24 (м, 1H), 7.80 - 7.74 (м, 1H), 7.70 (с, 1H), 7.52 - 7.40 (м, 3H), 7.16 - 7.01 (м, 3H), 4.96 - 4.75 (м, 1H), 4.25 (с, 3H), 4.09 (д, J = 14.1 Гц, 1H), 3.92 (д, J = 14.1 Гц, 1H), 3.80 - 3.71 (м, 1H), 3.63 (д, J = 13.1 Гц, 1H), 3.52 (д, J = 13.1 Гц, 1H), 2.90 - 2.76 (м, 2H), 2.67 (с, 3H), 2.25 (с, 3H), 1.59 - 1.18 (м, 8H), 0.98 (т, J = 7.5 Гц, 3H).
(Пример 42)
Масс-спектр (ESI, m/z): 578 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 8.73 (дд, J = 1.5, 4.2 Гц, 1H), 8.31 - 8.23 (м, 1H), 7.76 - 7.65 (м, 2H), 7.52 - 7.40 (м, 3H), 7.24 - 6.98 (м, 3H), 5.00 - 4.76 (м, 1H), 4.25 (с, 3H), 4.06 (д, J = 13.9 Гц, 1H), 3.89 (д, J = 13.9 Гц, 1H), 3.86 - 3.75 (м, 1H), 3.67 - 3.48 (м, 2H), 2.93 - 2.76 (м, 2H), 2.70 (с, 3H), 2.24 (с, 3H), 1.37 (с, 8H), 1.01 (т, J = 7.4 Гц, 3H).
Пример 43
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-7-этил-1,7,8,10-тетрагидро-9H-[1,4]оксазепинo[7,6-g]индазол-9-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Диастереомер 1)
и
Пример 44
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-7-этил-1,7,8,10-тетрагидро-9H-[1,4]оксазепинo[7,6-g]индазол-9-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Диастереомер 2)
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-7-этил-1,7,8,10-тетрагидро-9H-[1,4]оксазепинo[7,6-g]индазол-9-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановую кислоту, полученную методом, аналогичным описанному в Примере 20-(b) (199 мг), разделяли и очищали методом сверхкритической жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK IB, подвижная фаза: CO2 : метанол, содержание метанола (%) = 30 (0 мин) → 10 (8 мин) → 10 (9 мин) → 30 (10 мин) → 30(13 мин)). Фракции, содержащие элюирующийся первым диастереомер, упаривали при пониженном давлении, остаток от упаривания растворяли в смеси растворителей ацетонитрил/вода, и результирующий раствор лиофилизовали, получая соединение из Примера 43 (77 мг) в виде белого твердого вещества. Фракции, содержащие элюирующийся позднее диастереомер, также упаривали при пониженном давлении, остаток от упаривания растворяли в смеси растворителей ацетонитрил/вода, и результирующий раствор лиофилизовали, получая соединение из Примера 44 (79 мг) в виде белого твердого вещества.
(Анализ методом высокоэффективной жидкостной хроматографии)
Колонка: CHIRALPAK IG-3 4.6 × 150 мм
Элюент: гексан/этанол, содержание этанола (%) = 10 (0 мин) → 60 (15 мин)
Скорость потока: 0.8 мл/мин
Температура: 40ºC
Длина волны детектора: 254 нм
Время удерживания: Пример 43: 8.14 мин, Пример 44: 9.33 мин.
(Пример 43)
Масс-спектр (ESI, m/z): 567 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 7.96 (с, 1H), 7.71 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 7.55 (д, J = 8.6 Гц, 1H), 7.41 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 7.15 - 7.06 (м, 2H), 7.03 (д, J = 7.5 Гц, 1H), 6.85 (д, J = 8.6 Гц, 1H), 4.95 - 4.77 (м, 1H), 4.33 - 4.22 (м, 4H), 4.12 - 3.99 (м, 1H), 3.83 - 3.71 (м, 1H), 3.65 (с, 2H), 2.84 - 2.60 (м, 5H), 2.25 (с, 3H), 1.53 - 1.39 (м, 1H), 1.37 - 1.08 (м, 7H), 0.90 (т, J = 7.3 Гц, 3H).
(Пример 44)
Масс-спектр (ESI, m/z): 567 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 7.95 (с, 1H), 7.68 - 7.53 (м, 2H), 7.39 (д, J = 8.7 Гц, 1H), 7.19 - 7.08 (м, 2H), 7.04 (д, J = 7.9 Гц, 1H), 6.86 (д, J = 8.5 Гц, 1H), 4.96 - 4.83 (м, 1H), 4.32 - 4.21 (м, 4H), 4.02 (д, J = 14.7 Гц, 1H), 3.89 - 3.78 (м, 1H), 3.65 (с, 2H), 2.89 - 2.64 (м, 5H), 2.24 (с, 3H), 1.56 - 1.40 (м, 1H), 1.39 - 1.08 (м, 7H), 0.94 (т, J = 7.3 Гц, 3H).
Пример 45
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-c]изохинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Диастереомер 1)
и
Пример 46
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-c]изохинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Диастереомер 2)
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-c]изохинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановую кислоту, полученную методом, аналогичным описанному в Примере 25-(b) (243 мг), разделяли и очищали методом сверхкритической жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK IG, подвижная фаза: CO2 : метанол, содержание метанола (%) = 30 (0 мин) → 30 (20 мин)). Фракции, содержащие элюирующийся первым диастереомер, упаривали при пониженном давлении, остаток от упаривания растворяли в смеси растворителей ацетонитрил/вода, и результирующий раствор лиофилизовали, получая соединение из Примера 45 (90 мг) в виде белого твердого вещества. Фракции, содержащие элюирующийся позднее диастереомер, также упаривали при пониженном давлении, остаток от упаривания растворяли в смеси растворителей ацетонитрил/вода, и результирующий раствор лиофилизовали, получая соединение из Примера 46 (90 мг) в виде белого твердого вещества.
(Анализ методом высокоэффективной жидкостной хроматографии)
Колонка: CHIRALPAK IG-3 4.6 × 150 мм
Элюент: гексан/этанол, содержание этанола (%) = 10 (0 мин) → 90 (10 мин) → 90 (15 мин)
Скорость потока: 0.8 мл/мин
Температура: 40ºC
Длина волны детектора: 254 нм
Время удерживания: Пример 45: 7.15 мин, Пример 46: 9.01 мин.
(Пример 45)
Масс-спектр (ESI, m/z): 578 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 8.87 (с, 1H), 8.33 - 8.26 (м, 1H), 8.12 - 8.04 (м, 1H), 7.85 - 7.74 (м, 2H), 7.68 (ддд, J = 1.1, 7.0, 8.2 Гц, 1H), 7.39 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 7.19 - 7.11 (м, 2H), 7.09 - 7.03 (м, 1H), 4.98 - 4.76 (м, 1H), 4.26 - 4.07 (м, 5H), 3.97 - 3.88 (м, 1H), 3.72 - 3.57 (м, 2H), 2.99 - 2.84 (м, 2H), 2.68 (с, 3H), 2.28 (с, 3H), 1.82 - 1.64 (м, 1H), 1.53 - 1.40 (м, 1H), 1.32 (с, 3H), 1.27 (с, 3H), 1.04 (т, J = 7.5 Гц, 3H).
(Пример 46)
Масс-спектр (ESI, m/z): 578 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 8.83 (с, 1H), 8.32 - 8.27 (м, 1H), 8.11 - 8.05 (м, 1H), 7.84 - 7.78 (м, 1H), 7.74 - 7.65 (м, 2H), 7.34 (д, J = 8.9 Гц, 1H), 7.19 - 7.10 (м, 2H), 7.05 (д, J = 7.8 Гц, 1H), 4.98 - 4.79 (м, 1H), 4.23 (с, 3H), 4.20 - 4.07 (м, 2H), 4.05 - 3.96 (м, 1H), 3.71 - 3.57 (м, 2H), 3.01 - 2.93 (м, 1H), 2.92 - 2.83 (м, 1H), 2.67 (с, 3H), 2.27 (с, 3H), 1.82 - 1.66 (м, 1H), 1.55 - 1.42 (м, 1H), 1.40 - 1.17 (м, 6H), 1.05 (т, J = 7.4 Гц, 3H).
Пример 47
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-c]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Диастереомер 1)
и
Пример 48
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-c]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Диастереомер 2)
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-c]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановую кислоту, полученную методом, аналогичным описанному в Примере 26-(b) (345 мг), разделяли и очищали методом сверхкритической жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK IG, подвижная фаза: CO2 : метанол, содержание метанола (%) = 25 (0 мин) → 25 (30 мин)). Фракции, содержащие элюирующийся первым диастереомер, упаривали при пониженном давлении, остаток от упаривания растворяли в смеси растворителей ацетонитрил/вода, и результирующий раствор лиофилизовали, получая соединение из Примера 47 (99 мг) в виде белого твердого вещества. Фракции, содержащие элюирующийся позднее диастереомер, также упаривали при пониженном давлении, остаток от упаривания растворяли в смеси растворителей ацетонитрил/вода, и результирующий раствор лиофилизовали, получая соединение из Примера 48 (99 мг) в виде белого твердого вещества.
(Анализ методом высокоэффективной жидкостной хроматографии)
Колонка: CHIRALPAK IC-3 4.6 × 150 мм
Элюент: гексан/этанол, содержание этанола (%) = 10 (0 мин) → 90 (10 мин) → 90 (15 мин)
Скорость потока: 0.8 мл/мин
Температура: 40ºC
Длина волны детектора: 254 нм
Время удерживания: Пример 47: 7.08 мин, Пример 48: 8.13 мин.
(Пример 47)
Масс-спектр (ESI, m/z): 578 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 8.38 (с, 1H), 8.33 - 8.27 (м, 1H), 8.00 - 7.94 (м, 1H), 7.78 - 7.69 (м, 2H), 7.63 - 7.56 (м, 1H), 7.41 - 7.35 (м, 1H), 7.18 - 7.12 (м, 2H), 7.09 - 7.04 (м, 1H), 4.94 - 4.84 (м, 1H), 4.25 - 4.15 (м, 4H), 4.07 (д, J = 14.9 Гц, 1H), 3.85 (д, J = 14.9 Гц, 1H), 3.67 (с, 2H), 3.00 - 2.89 (м, 2H), 2.67 (с, 3H), 2.26 (с, 3H), 1.82 - 1.69 (м, 1H), 1.62 - 1.49 (м, 1H), 1.35 (с, 3H), 1.27 (с, 3H), 1.04 (т, J = 7.4 Гц, 3H).
(Пример 48)
Масс-спектр (ESI, m/z): 578 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 8.36 (с, 1H), 8.33 - 8.28 (м, 1H), 8.00 - 7.96 (м, 1H), 7.80 - 7.72 (м, 1H), 7.65 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 7.63 - 7.57 (м, 1H), 7.30 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 7.20 - 7.11 (м, 2H), 7.09 - 7.04 (м, 1H), 4.90 (с, 1H), 4.30 - 4.19 (м, 4H), 4.02 (д, J = 14.9 Гц, 1H), 3.84 (д, J = 14.9 Гц, 1H), 3.73 - 3.58 (м, 2H), 3.04 - 2.88 (м, 2H), 2.68 (с, 3H), 2.26 (с, 3H), 1.80 - 1.69 (м, 1H), 1.62 - 1.50 (м, 1H), 1.37 (с, 3H), 1.26 (с, 3H), 1.05 (т, J = 7.4 Гц, 3H).
Пример 49-(a)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-фтор-2,3-дигидронафто[2,1-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор метил 3-(3(хлорметил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3] триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 10-(c) (41 мг), в ацетонитриле (3 мл) последовательно добавляли (R)-2-этил-7-фтор-2,3,4,5-тетрагидронафто[2,1-f][1,4]оксазепин гидрохлорид, полученный в Сравнительном Примере 49-(d) (43 мг), и N,N-диизопропилэтиламин (0.053 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 60ºC в течение 2 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (60 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (DUIS, m/z): 609 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 8.36 - 8.26 (м, 1H), 8.10 - 8.00 (м, 1H), 7.66 - 7.50 (м, 3H), 7.38 - 7.19 (м, 1H), 7.15 - 6.98 (м, 3H), 6.75 - 6.59 (м, 1H), 4.85 (с, 1H), 4.27 - 4.20 (м, 3H), 4.14 - 4.02 (м, 1H), 3.97 - 3.81 (м, 1H), 3.71 - 3.41 (м, 6H), 3.06 - 2.94 (м, 2H), 2.85 - 2.75 (м, 3H), 2.27 (с, 3H), 1.90 - 1.75 (м, 1H), 1.66 - 1.46 (м, 1H), 1.43 - 1.22 (м, 6H), 1.17 - 1.05 (м, 3H).
Пример 49-(b)
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-фтор-2,3-дигидронафто[2,1-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-фтор-2,3-дигидронафто[2,1-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Примере 49-(a) (60 мг), в диметилсульфоксиде (4 мл) добавляли по каплям 2М водный раствор гидроксида калия (0.493 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 70ºC в течение 3 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли воду (5 мл), добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5.5, и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Выпавший твердый осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении при 60ºC, получая указанное в заголовке соединение (56 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 593 [M-H]-
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 8.32 - 8.23 (м, 1H), 8.04 - 7.96 (м, 1H), 7.78 - 7.66 (м, 1H), 7.61 - 7.52 (м, 2H), 7.46 - 7.37 (м, 1H), 7.24 - 7.16 (м, 1H), 7.13 - 7.03 (м, 2H), 6.75 - 6.65 (м, 1H), 4.96 - 4.79 (м, 1H), 4.28 - 4.19 (м, 3H), 4.04 - 3.66 (м, 3H), 3.64 - 3.51 (м, 2H), 3.04 - 2.83 (м, 2H), 2.74 - 2.68 (м, 3H), 2.32 - 2.23 (м, 3H), 1.82 - 1.64 (м, 1H), 1.56 - 1.23 (м, 7H), 1.10 - 0.98 (м, 3H).
Пример 50-(a)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-8-этил-1-метил-1,5,7,8-тетрагидро-6H-[1,4]оксазепинo[6,7-f]индазол-6-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор метил 3-(3(хлорметил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3] триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 10-(c) (72 мг), в ацетонитриле (2 мл) последовательно добавляли (R)-8-этил-1-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1H-[1,4]оксазепинo[6,7-f]индазол, полученный в Сравнительном Примере 50-(b) (62 мг), и N,N-диизопропилэтиламин (0.16 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 60ºC в течение 4 часов. Затем полученную смесь оставляли при комнатной температуре на 14 часов. После окончания реакции реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (118 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 595 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 7.88 - 7.78 (м, 1H), 7.73 - 7.60 (м, 1H), 7.52 - 7.42 (м, 1H), 7.33 - 7.03 (м, 5H), 4.95 - 4.75 (м, 1H), 4.29 - 4.21 (м, 3H), 4.03 - 3.88 (м, 4H), 3.84 - 3.40 (м, 7H), 2.92 - 2.63 (м, 5H), 2.33 - 2.15 (м, 3H), 1.63 - 1.48 (м, 1H), 1.44 - 1.20 (м, 7H), 1.06 - 0.97 (м, 3H).
Пример 50-(b)
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-8-этил-1-метил-1,5,7,8-тетрагидро-6H-[1,4]оксазепинo[6,7-f]индазол-6-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-8-этил-1-метил-1,5,7,8-тетрагидро-6H-[1,4]оксазепинo[6,7-f]индазол-6-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Примере 50-(a) (115 мг), в диметилсульфоксиде (2 мл) добавляли 1М водный раствор гидроксида калия (0.145 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 70ºC в течение 5 часов. Дополнительно добавляли 1М водный раствор гидроксида калия (0.145 мл) при перемешивании при 70ºC, полученную смесь перемешивали при 70ºC в течение 1.5 часов, и выдерживали при комнатной температуре в течение 13.5 часов. Дополнительно добавляли 1М водный раствор гидроксида калия (0.145 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 70ºC в течение 3.5 часов. После окончания реакции, в реакционную смесь добавляли 2М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5.5. Выпавший осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении при 40ºC, получая указанное в заголовке соединение (86 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 581 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (600 МГц, CD3OD) δ: 7.87 - 7.80 (м, 1H), 7.77 - 7.65 (м, 1H), 7.49 - 7.42 (м, 1H), 7.33 - 7.16 (м, 2H), 7.13 - 7.04 (м, 3H), 4.96 - 4.89 (м, 1H), 4.29 - 4.21 (м, 3H), 4.03 - 3.93 (м, 4H), 3.82 - 3.65 (м, 2H), 3.63 - 3.45 (м, 2H), 2.93 - 2.76 (м, 2H), 2.76 - 2.67 (м, 3H), 2.30 - 2.22 (м, 3H), 1.61 - 1.48 (м, 1H), 1.44 - 1.19 (м, 7H), 1.07 - 0.94 (м, 3H).
Пример 51-(a)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-8-этил-2-метил-2,5,7,8-тетрагидро-6H-[1,4]оксазепинo[6,7-f]индазол-6-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор метил 3-(3(хлорметил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3] триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 10-(c) (24 мг), в ацетонитриле (2 мл) последовательно добавляли (R)-8-этил-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-2H-[1,4]оксазепинo[6,7-f]индазол, полученный в Сравнительном Примере 51-(b) (21 мг), и N,N-диизопропилэтиламин (0.053 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 60ºC в течение 4 часов. Затем смесь оставляли при комнатной температуре на 14 часов. После окончания реакции реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; этилацетат : метанол), получая указанное в заголовке соединение (50 мг) в виде бледно-желтого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 595 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 8.05 - 7.97 (м, 1H), 7.73 - 7.63 (м, 1H), 7.51 - 7.42 (м, 1H), 7.26 - 7.04 (м, 5H), 5.01 - 4.73 (м, 1H), 4.29 - 4.21 (м, 3H), 4.20 - 4.14 (м, 3H), 3.98 - 3.85 (м, 1H), 3.79 - 3.40 (м, 7H), 2.89 - 2.68 (м, 5H), 2.30 - 2.18 (м, 3H), 1.62 - 1.46 (м, 1H), 1.43 - 1.19 (м, 7H), 1.07 - 0.95 (м, 3H).
Пример 51-(b)
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-8-этил-2-метил-2,5,7,8-тетрагидро-6H-[1,4]оксазепинo[6,7-f]индазол-6-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-8-этил-2-метил-2,5,7,8-тетрагидро-6H-[1,4]оксазепинo[6,7-f]индазол-6-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Примере 51-(a) (48 мг), в диметилсульфоксиде (2 мл) добавляли 1М водный раствор гидроксида калия (0.061 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 70ºC в течение 5 часов. Дополнительно добавляли 1М водный раствор гидроксида калия (0.061 мл) при перемешивании при 70ºC, смесь перемешивали при 70ºC в течение 1.5 часов и выдерживали при комнатной температуре в течение 14 часов. После окончания реакции в реакционную смесь добавляли 2М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5.8. Выпавший осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении при 40ºC, получая указанное в заголовке соединение (20 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 581 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (600 МГц, CD3OD) δ: 8.06 - 7.98 (м, 1H), 7.77 - 7.66 (м, 1H), 7.50 - 7.39 (м, 1H), 7.30 - 7.04 (м, 5H), 4.95 - 4.90 (м, 1H), 4.28 - 4.21 (м, 3H), 4.19 - 4.13 (м, 3H), 4.02 - 3.90 (м, 1H), 3.80 - 3.49 (м, 4H), 2.94 - 2.69 (м, 5H), 2.33 - 2.23 (м, 3H), 1.65 - 1.47 (м, 1H), 1.42 - 1.20 (м, 7H), 1.06 - 0.98 (м, 3H).
Пример 52-(a)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-g]изохинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор метил 3-(3(хлорметил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3] триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 10-(c) (25 мг), в ацетонитриле (3 мл) последовательно добавляли (R)-2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[6,7-g]изохинолин дигидрохлорид, полученный в Сравнительном Примере 52-(d) (19 мг), и N,N-диизопропилэтиламин (0.043 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 60ºC в течение 2 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (24 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 592 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 9.16 (с, 1H), 8.48 - 8.42 (м, 1H), 7.65 - 7.49 (м, 3H), 7.44 (с, 1H), 7.32 - 7.17 (м, 1H), 7.12 - 7.01 (м, 3H), 4.87 - 4.80 (м, 1H), 4.24 - 4.18 (м, 3H), 4.15 - 4.07 (м, 1H), 3.88 - 3.74 (м, 2H), 3.62 - 3.42 (м, 5H), 2.96 - 2.89 (м, 2H), 2.81 - 2.73 (м, 3H), 2.26 - 2.21 (м, 3H), 1.71 - 1.45 (м, 1H), 1.42 - 1.21 (м, 7H), 1.12 - 1.02 (м, 3H).
Пример 52-(b)
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-g]изохинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-g]изохинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Примере 52-(a) (24 мг), в диметилсульфоксиде (2.5 мл) добавляли по каплям 1М водный раствор гидроксида калия (0.406 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 70ºC в течение 3 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли воду (5 мл) и добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5.2. Результирующую смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; этилацетат : метанол), и фракции, содержащие целевое соединение, упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания растворяли в смеси растворителей ацетонитрил/вода, и результирующий раствор лиофилизовали, получая указанное в заголовке соединение (11 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 578 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 9.12 (с, 1H), 8.38 - 8.29 (м, 1H), 7.80 - 7.61 (м, 3H), 7.58 - 7.50 (м, 1H), 7.46 - 7.38 (м, 1H), 7.25 - 7.14 (м, 1H), 7.11 - 7.04 (м, 2H), 4.96 - 4.78 (м, 1H), 4.27 - 4.20 (м, 3H), 4.08 - 3.99 (м, 1H), 3.91 - 3.72 (м, 2H), 3.66 - 3.49 (м, 2H), 2.96 - 2.80 (м, 2H), 2.71 - 2.63 (м, 3H), 2.29 - 2.21 (м, 3H), 1.66 - 1.49 (м, 1H), 1.41 - 1.23 (м, 7H), 1.08 - 0.98 (м, 3H).
Пример 53
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]изохинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В суспензию (R)-2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]изохинолина дигидрохлорида, полученного в Сравнительном Примере 53-(c) (55 мг), в дихлорметане (3 мл) последовательно добавляли 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-формил-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановую кислоту, полученную методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 23-(g) (63 мг), и N,N-диизопропилэтиламин (0.065 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем триацетоксиборгидрид натрия (74 мг) добавляли при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DIOL силикагель, растворитель для элюирования; этилацетат : метанол), и фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания отделяли и очищали методом сверхкритической жидкостной хроматографии (колонка: SFC-B, подвижная фаза: CO2/метанол, содержание метанола (%) = 30 (0 мин) → 30 (10 мин)), и фракции, содержащие целевое соединение, упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания растворяли в смеси растворителей ацетонитрил/вода, и результирующий раствор лиофилизовали, получая указанное в заголовке соединение (58 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 578 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 9.07 (с, 1H), 8.38 - 8.30 (м, 1H), 7.81 - 7.64 (м, 3H), 7.51 - 7.36 (м, 2H), 7.27 - 7.00 (м, 3H), 5.06 - 4.67 (м, 1H), 4.29 - 4.18 (м, 3H), 4.10 - 3.72 (м, 3H), 3.69 - 3.49 (м, 2H), 2.97 - 2.76 (м, 2H), 2.72 - 2.61 (м, 3H), 2.31 - 2.21 (м, 3H), 1.69 - 1.18 (м, 8H), 1.08 - 0.94 (м, 3H).
Пример 54-(a)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-фтор-2,3-дигидронафто[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор метил 3-(3(хлорметил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3] триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 10-(c) (31 мг), в ацетонитриле (3 мл) последовательно добавляли (R)-2-этил-7-фтор-2,3,4,5-тетрагидронафто[2,3-f][1,4]оксазепин, полученный в Сравнительном Примере 54-(i) (29 мг), и N,N-диизопропилэтиламин (0.053 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 60ºC в течение 2 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (44 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 609 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7.82 - 7.74 (м, 1H), 7.70 - 7.50 (м, 2H), 7.48 - 7.43 (м, 1H), 7.40 - 7.32 (м, 1H), 7.30 - 7.19 (м, 1H), 7.12 - 7.01 (м, 4H), 4.88 - 4.80 (м, 1H), 4.23 - 4.19 (м, 3H), 4.17 - 4.07 (м, 1H), 3.90 - 3.72 (м, 2H), 3.62 - 3.52 (м, 1H), 3.49 - 3.42 (м, 4H), 2.98 - 2.82 (м, 2H), 2.79 - 2.73 (м, 3H), 2.26 (с, 3H), 1.69 - 1.45 (м, 1H), 1.43 - 1.21 (м, 7H), 1.11 - 1.00 (м, 3H).
Пример 54-(b)
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-фтор-2,3-дигидронафто[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-фтор-2,3-дигидронафто[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Примере 54-(a) (44 мг), в диметилсульфоксиде (4 мл) добавляли по каплям 2М водный раствор гидроксида калия (0.361 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 70ºC в течение 3 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли воду (5 мл), добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5.5, и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Выпавший твердый осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении при 60ºC, получая указанное в заголовке соединение (37 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 593 [M-H]-
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 7.84 - 7.66 (м, 2H), 7.61 - 7.55 (м, 1H), 7.48 - 7.35 (м, 3H), 7.22 - 7.03 (м, 4H), 4.96 - 4.81 (м, 1H), 4.26 - 4.20 (м, 3H), 4.09 - 3.98 (м, 1H), 3.92 - 3.69 (м, 2H), 3.66 - 3.56 (м, 1H), 3.56 - 3.49 (м, 1H), 2.95 - 2.78 (м, 2H), 2.72 - 2.63 (м, 3H), 2.29 - 2.22 (м, 3H), 1.63 - 1.47 (м, 1H), 1.42 - 1.20 (м, 7H), 1.06 - 0.96 (м, 3H).
Пример 55-(a)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-f]изохинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор метил 3-(3(хлорметил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3] триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 10-(c) (63 мг), в ацетонитриле (3 мл) последовательно добавляли (R)-2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[7,6-f]изохинолин гидрохлорид, полученный в Сравнительном Примере 55-(c) (52 мг), и N,N-диизопропилэтиламин (0.113 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 60ºC в течение 3 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (35 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 592 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 9.24 - 9.17 (м, 1H), 8.58 - 8.50 (м, 1H), 8.10 - 8.02 (м, 1H), 7.63 - 7.38 (м, 2H), 7.32 - 6.81 (м, 5H), 4.88 - 4.80 (м, 1H), 4.23 (с, 3H), 4.07 - 3.40 (м, 8H), 3.07 - 2.94 (м, 2H), 2.87 - 2.73 (м, 3H), 2.30 - 2.22 (м, 3H), 1.89 - 1.75 (м, 1H), 1.72 - 1.45 (м, 1H), 1.43 - 1.21 (м, 6H), 1.17 - 1.07 (м, 3H).
Пример 55-(b)
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-f]изохинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты дитрифторацетата
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-f]изохинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Примере 55-(a) (34 мг), в диметилсульфоксиде (1.5 мл) добавляли по каплям 1М водный раствор гидроксида калия (0.575 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 70ºC в течение 4 часов. После окончания реакции добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5. Результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DIOL силикагель, растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), и фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ (растворитель для элюирования; ацетонитрил : 0.5%-ный раствор ТФУК в воде), и фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяли. Результирующий раствор лиофилизовали, получая указанное в заголовке соединение (12 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 578 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6+D2O) δ: 9.47 - 9.38 (м, 1H), 8.63 - 8.56 (м, 1H), 8.18 - 8.07 (м, 1H), 7.93 - 7.83 (м, 1H), 7.71 - 7.13 (м, 6H), 4.82 - 4.73 (м, 1H), 4.26 - 4.17 (м, 3H), 3.73 - 3.45 (м, 7H), 2.72 - 2.61 (м, 3H), 2.36 - 2.26 (м, 3H), 1.80 - 1.43 (м, 2H), 1.34 - 1.14 (м, 6H), 1.09 - 0.96 (м, 3H).
Пример 56-(a)
Получение этил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропаноата
В раствор этил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-формил-4-метилфенил)пропаноата, полученного в Сравнительном Примере 56-(c) (30 мг), в дихлорметане (3 мл) добавляли (R)-2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин, полученный методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 12-(c) (20 мг), в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 часа. Затем триацетоксиборгидрид натрия (35 мг) добавляли при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (37 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 578 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 8.77 - 8.72 (м, 1H), 8.30 - 8.24 (м, 1H), 7.70 - 7.63 (м, 1H), 7.53 - 7.39 (м, 4H), 7.14 - 7.04 (м, 3H), 5.01 - 4.90 (м, 1H), 4.26 - 4.19 (м, 3H), 4.13 - 4.03 (м, 1H), 4.00 - 3.75 (м, 4H), 3.69 - 3.52 (м, 2H), 3.22 - 3.01 (м, 2H), 2.94 - 2.81 (м, 2H), 2.76 - 2.69 (м, 3H), 2.28 - 2.21 (м, 3H), 1.65 - 1.49 (м, 1H), 1.39 - 1.26 (м, 1H), 1.09 - 0.96 (м, 6H).
Пример 56-(b)
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты
В раствор этил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропаноата, полученного в Примере 56-(a) (35 мг), в смеси этанол (1 мл) / вода (1 мл) добавляли гидроксид лития (6 мг) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 85ºC в течение 2 часов. После окончания реакции добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5. Результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DIOL силикагель, растворитель для элюирования; этилацетат : метанол), и фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания растворяли в смеси растворителей ацетонитрил/вода, и результирующий раствор лиофилизовали, получая указанное в заголовке соединение (25 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 550 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 8.78 - 8.72 (м, 1H), 8.32 - 8.24 (м, 1H), 7.72 - 7.64 (м, 1H), 7.53 - 7.39 (м, 4H), 7.17 - 7.04 (м, 3H), 4.98 - 4.91 (м, 1H), 4.28 - 4.21 (м, 3H), 4.13 - 4.02 (м, 1H), 3.94 - 3.76 (м, 2H), 3.71 - 3.62 (м, 1H), 3.60 - 3.54 (м, 1H), 3.19 - 3.10 (м, 1H), 3.08 - 2.97 (м, 1H), 2.96 - 2.83 (м, 2H), 2.76 - 2.71 (м, 3H), 2.28 - 2.23 (м, 3H), 1.64 - 1.50 (м, 1H), 1.40 - 1.24 (м, 1H), 1.05 - 0.96 (м, 3H).
Пример 57-(a)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((S)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(гидроксиметил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 1-(h) (150 мг), в дихлорметане (1.5 мл) добавляли по каплям тионилхлорид (0.043 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Затем реакционный раствор упаривали.
В раствор остатка от упаривания в ацетонитриле (1.5 мл) добавляли по каплям N,N-диизопропилэтиламин (0.201 мл) и раствор (S)-2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолина, полученного в Сравнительном Примере 57-(b) (94 мг), в ацетонитриле (1.5 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 80ºC в течение 4 часов. После окончания реакции реакционный раствор выливали в воду, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (198 мг) в виде желтоватого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 592 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 8.85 - 8.80 (м, 1H), 8.10 - 8.03 (м, 1H), 7.79 - 7.72 (м, 1H), 7.67 - 7.55 (м, 1H), 7.44 - 7.23 (м, 3H), 7.11 - 6.99 (м, 3H), 4.87 - 4.82 (м, 1H), 4.27 - 4.09 (м, 4H), 3.95 - 3.74 (м, 2H), 3.65 - 3.55 (м, 1H), 3.52 - 3.41 (м, 4H), 2.96 - 2.73 (м, 5H), 2.29 - 2.20 (м, 3H), 1.70 - 1.55 (м, 1H), 1.43 - 1.29 (м, 7H), 1.11 - 0.98 (м, 3H).
Пример 57-(b)
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((S)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((S)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Примере 57-(a) (197 мг), в диметилсульфоксиде (4 мл) добавляли по каплям 1М водный раствор гидроксида калия (1.66 мл) при перемешивании при 75ºC, и полученную смесь перемешивали при 75ºC в течение 4 часов. После окончания реакции добавляли воду (4 мл). Затем добавляли 2М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5.5, и результирующую смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DIOL силикагель, растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (164 мг) в виде желтоватой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 578 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 8.77 - 8.71 (м, 1H), 8.31 - 8.24 (м, 1H), 7.80 - 7.68 (м, 2H), 7.53 - 7.42 (м, 3H), 7.21 - 7.03 (м, 3H), 4.97 - 4.84 (м, 1H), 4.29 - 4.22 (м, 3H), 4.13 - 4.02 (м, 1H), 3.96 - 3.72 (м, 2H), 3.68 - 3.50 (м, 2H), 2.96 - 2.79 (м, 2H), 2.74 - 2.65 (м, 3H), 2.29 - 2.20 (м, 3H), 1.64 - 1.48 (м, 1H), 1.43 - 1.20 (м, 7H), 1.09 - 0.96 (м, 3H).
Пример 57-(c)
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((S)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты (Диастереомер 1)
и
Пример 58
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((S)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты (Диастереомер 2)
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((S)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановую кислоту, полученную в Примере 57-(b), разделяли и очищали методом хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK IC, подвижная фаза: гексан/этанол). Фракции, содержащие элюирующийся первым диастереомер, упаривали при пониженном давлении, получая соединение из Примера 57-(c) (41 мг) в виде белого твердого вещества. Элюирующиеся позднее фракции также упаривали при пониженном давлении, получая соединение из Примера 58 (38 мг) в виде белого твердого вещества.
(Анализ методом высокоэффективной жидкостной хроматографии)
Колонка: CHIRALPAK IC-3 4.6 × 150 мм
Элюент: гексан/этанол, содержание этанола (%) = 10 (0 мин) → 90 (10 мин)
Скорость потока: 0.8 мл/мин
Температура: 40ºC
Длина волны детектора: 254 нм
Время удерживания: Пример 57-(c): 6.81 мин, Пример 58: 7.54 мин.
(Пример 57-(c))
Масс-спектр (ESI, m/z): 578 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 8.77 - 8.71 (м, 1H), 8.31 - 8.23 (м, 1H), 7.77 - 7.67 (м, 2H), 7.54 - 7.42 (м, 3H), 7.21 - 7.12 (м, 2H), 7.09 - 7.03 (м, 1H), 4.95 (с, 1H), 4.25 (с, 3H), 4.10 - 3.77 (м, 3H), 3.65 (д, J = 13.3 Гц, 1H), 3.53 (д, J = 13.3 Гц, 1H), 2.95 - 2.80 (м, 2H), 2.71 (с, 3H), 2.24 (с, 3H), 1.64 - 1.51 (м, 1H), 1.42 - 1.25 (м, 7H), 1.03 (т, J = 7.7 Гц, 3H).
(Пример 58)
Масс-спектр (ESI, m/z): 578 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 8.78 - 8.72 (м, 1H), 8.30 - 8.24 (м, 1H), 7.80 - 7.74 (м, 1H), 7.70 (с, 1H), 7.53 - 7.42 (м, 3H), 7.17 - 7.03 (м, 3H), 4.92 (с, 1H), 4.25 (с, 3H), 4.09 (д, J = 14.1 Гц, 1H), 3.92 (д, J = 14.1 Гц, 1H), 3.82 - 3.72 (м, 1H), 3.63 (д, J = 13.4 Гц, 1H), 3.54 (д, J = 13.4 Гц, 1H), 2.93 - 2.79 (м, 2H), 2.69 (с, 3H), 2.25 (с, 3H), 1.65 - 1.48 (м, 1H), 1.37 (с, 3H), 1.32 - 1.19 (м, 4H), 0.99 (т, J = 7.2 Гц, 3H).
Пример 59-(a)
Получение метил 3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1-этил-4-метил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор метил 3-(1-этил-4-метил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(гидроксиметил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 59-(f) (33 мг), в дихлорметане (2 мл) добавляли по каплям тионилхлорид (0.009 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Затем реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. В остаток от упаривания добавляли ацетонитрил (2 мл), затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0.044 мл). Дополнительно добавляли по каплям раствор (R)-2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолина, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 12-(c) (20 мг), в ацетонитриле (2 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 80ºC в течение 5 часов. После окончания реакции реакционный раствор выливали в воду, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (38 мг) в виде желтоватого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 606 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 8.77 - 8.70 (м, 1H), 8.31 - 8.22 (м, 1H), 7.76 - 7.59 (м, 2H), 7.54 - 7.43 (м, 3H), 7.18 - 7.02 (м, 3H), 4.91 - 4.82 (м, 1H), 4.74 - 4.61 (м, 2H), 4.14 - 4.02 (м, 1H), 3.98 - 3.73 (м, 2H), 3.69 - 3.61 (м, 1H), 3.59 - 3.51 (м, 1H), 3.49 - 3.42 (м, 3H), 2.92 - 2.75 (м, 2H), 2.74 - 2.65 (м, 3H), 2.28 - 2.20 (м, 3H), 1.62 - 1.47 (м, 4H), 1.42 - 1.36 (м, 3H), 1.34 - 1.28 (м, 4H), 1.05 - 0.94 (м, 3H).
Пример 59-(b)
Получение 3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1-этил-4-метил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В раствор метил 3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1-этил-4-метил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Примере 59-(a) (36 мг), в диметилсульфоксиде (1 мл) добавляли по каплям 1М водный раствор гидроксида калия (0.090 мл) при перемешивании при 75ºC, и полученную смесь перемешивали при 75ºC в течение 4 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли воду (4 мл) и добавляли 2М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5.5. Результирующую смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DIOL силикагель, растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (26 мг) в виде желтоватой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 592 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 8.78 - 8.71 (м, 1H), 8.31 - 8.24 (м, 1H), 7.79 - 7.68 (м, 2H), 7.53 - 7.44 (м, 3H), 7.23 - 7.11 (м, 2H), 7.10 - 7.04 (м, 1H), 4.98 - 4.90 (м, 1H), 4.72 - 4.63 (м, 2H), 4.13 - 4.02 (м, 1H), 3.96 - 3.73 (м, 2H), 3.69 - 3.60 (м, 1H), 3.58 - 3.50 (м, 1H), 2.97 - 2.79 (м, 2H), 2.76 - 2.67 (м, 3H), 2.31 - 2.20 (м, 3H), 1.65 - 1.49 (м, 4H), 1.43 - 1.26 (м, 7H), 1.06 - 0.95 (м, 3H).
Пример 60-(a)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((2,2-диметил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(гидроксиметил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 1-(h) (70 мг), в дихлорметане (3 мл) добавляли по каплям тионилхлорид (0.020 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Затем реакционный раствор упаривали.
В раствор остатка от упаривания в ацетонитриле (1 мл) добавляли по каплям N,N-диизопропилэтиламин (0.10 мл) и раствор 2,2-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo [7,6-g]хинолина, полученного в Сравнительном Примере 60-(b) (44 мг), в ацетонитриле (2 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 80ºC в течение 3 часов. После окончания реакции реакционный раствор выливали в воду, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (64 мг) в виде желтоватого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 592 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 8.74 - 8.68 (м, 1H), 8.25 - 8.20 (м, 1H), 7.68 - 7.63 (м, 1H), 7.53 - 7.50 (м, 1H), 7.48 - 7.43 (м, 1H), 7.39 - 7.33 (м, 2H), 7.23 - 7.19 (м, 1H), 7.14 - 7.04 (м, 2H), 4.89 - 4.84 (м, 1H), 4.21 (с, 3H), 3.75 - 3.62 (м, 4H), 3.46 (с, 3H), 2.77 - 2.68 (м, 2H), 2.65 (с, 3H), 2.28 (с, 3H), 1.37 (с, 3H), 1.29 (с, 3H), 1.15 (с, 3H), 1.08 (с, 3H).
Пример 60-(b)
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((2,2-диметил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((2,2-диметил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Примере 60-(a) (62 мг), в диметилсульфоксиде (1 мл) добавляли по каплям 1М водный раствор гидроксида калия (0.157 мл) при перемешивании при 75ºC, и полученную смесь перемешивали при 75ºC в течение 4 часов. После окончания реакции добавляли воду (4 мл). Затем добавляли 2М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5.5, и результирующую смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DIOL силикагель, растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (46 мг) в виде желтоватой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 578 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 8.73 - 8.67 (м, 1H), 8.26 - 8.19 (м, 1H), 7.75 - 7.67 (м, 1H), 7.54 - 7.49 (м, 1H), 7.49 - 7.42 (м, 1H), 7.40 - 7.32 (м, 2H), 7.26 - 7.21 (м, 1H), 7.18 - 7.12 (м, 1H), 7.09 - 7.02 (м, 1H), 4.93 (с, 1H), 4.21 (с, 3H), 3.77 - 3.60 (м, 4H), 2.79 - 2.70 (м, 2H), 2.68 (с, 3H), 2.27 (с, 3H), 1.38 (с, 3H), 1.28 (с, 3H), 1.15 (с, 3H), 1.09 (с, 3H).
Пример 61-(a)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-6-этил-2,2-диметил-6,7-дигидро-[1,3]диоксоло[4’,5’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-8(9H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор метил 3-(3(хлорметил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3] триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 10-(c) (25 мг), в ацетонитриле (3 мл) последовательно добавляли (R)-6-этил-2,2-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4’,5’:4,5]бензо[1,2-f][1,4] оксазепин, полученный в Сравнительном Примере 61-(e) (17 мг), и N,N-диизопропилэтиламин (0.043 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 60ºC в течение 2 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (32 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 613 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7.64 - 7.55 (м, 1H), 7.33 - 7.20 (м, 1H), 7.16 - 6.95 (м, 3H), 6.49 - 6.42 (м, 1H), 6.26 - 6.12 (м, 1H), 4.88 - 4.81 (м, 1H), 4.27 - 4.20 (м, 3H), 3.94 - 3.84 (м, 1H), 3.75 - 3.60 (м, 1H), 3.53 - 3.32 (м, 6H), 2.86 - 2.75 (м, 5H), 2.28 - 2.22 (м, 3H), 1.73 - 1.60 (м, 6H), 1.59 - 1.45 (м, 1H), 1.43 - 1.17 (м, 7H), 1.04 - 0.92 (м, 3H).
Пример 61-(b)
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-6-этил-2,2-диметил-6,7-дигидро-[1,3]диоксоло[4’,5’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-8(9H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-6-этил-2,2-диметил-6,7-дигидро-[1,3]диоксоло[4’,5’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-8(9H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Примере 61-(a) (32 мг), в диметилсульфоксиде (4 мл) добавляли по каплям 2М водный раствор гидроксида калия (0.216 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 70ºC в течение 3 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли воду (5 мл) и добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5.5. Результирующую смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), и фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания растворяли в смеси растворителей ацетонитрил/вода, и результирующий раствор лиофилизовали, получая указанное в заголовке соединение (17 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 599 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 7.74 - 7.67 (м, 1H), 7.54 - 7.46 (м, 1H), 7.25 - 7.18 (м, 1H), 7.11 - 6.95 (м, 2H), 6.42 - 6.36 (м, 1H), 6.22 - 6.03 (м, 1H), 4.97 - 4.92 (м, 1H), 4.30 - 4.25 (м, 3H), 3.85 - 3.77 (м, 1H), 3.70 - 3.36 (м, 4H), 2.92 - 2.84 (м, 1H), 2.80 - 2.68 (м, 4H), 2.30 - 2.23 (м, 3H), 1.68 - 1.56 (м, 6H), 1.50 - 1.13 (м, 8H), 1.01 - 0.87 (м, 3H).
Пример 62
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-h]изохинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В суспензию (R)-2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[6,7-h]изохинолина дигидрохлорида, полученного в Сравнительном Примере 62-(d) (32 мг), в дихлорметане (2 мл) последовательно добавляли 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-формил-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановую кислоту, полученную методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 23-(g) (38 мг), и N,N-диизопропилэтиламин (0.038 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (44 мг), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания выделяли ахиральными препаративными методами, и фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания растворяли в смеси растворителей ацетонитрил/вода, и результирующий раствор лиофилизовали, получая указанное в заголовке соединение (21 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 578 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 9.61 - 9.53 (м, 1H), 8.44 - 8.36 (м, 1H), 7.79 - 7.64 (м, 2H), 7.49 - 6.94 (м, 6H), 5.05 - 4.73 (м, 1H), 4.24 (с, 3H), 4.14 - 3.95 (м, 1H), 3.95 - 3.67 (м, 2H), 3.63 - 3.53 (м, 2H), 3.08 - 2.87 (м, 2H), 2.76 - 2.65 (м, 3H), 2.35 - 2.23 (м, 3H), 1.85 - 1.46 (м, 2H), 1.42 - 1.18 (м, 6H), 1.15 - 1.01 (м, 3H).
Пример 63-(a)
Получение метил 3-(3-((2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор метил 3-(3(хлорметил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3] триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 10-(c) (201 мг), в ацетонитриле (10 мл) последовательно добавляли 2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин, полученный в Сравнительном Примере 63-(b) (106 мг), и N,N-диизопропилэтиламин (0.259 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 60ºC в течение 3 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (221 мг) в виде желтоватого масла.
Масс-спектр (DUIS, m/z): 564 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 8.83 (дд, J = 1.6, 4.3 Гц, 1H), 8.11 - 8.04 (м, 1H), 7.77 (с, 1H), 7.61 (д, J = 8.7 Гц, 1H), 7.41 (с, 1H), 7.36 (дд, J = 4.3, 8.3 Гц, 1H), 7.29 (д, J = 8.7 Гц, 1H), 7.15 - 6.98 (м, 3H), 4.86 (с, 1H), 4.23 (с, 3H), 4.17 - 4.07 (м, 2H), 4.06 - 3.94 (м, 2H), 3.63 - 3.51 (м, 2H), 3.47 (с, 3H), 3.09 - 2.98 (м, 2H), 2.79 (с, 3H), 2.23 (с, 3H), 1.43 - 1.29 (м, 6H).
Пример 63-(b)
Получение 3-(3-((2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В раствор метил 3-(3-((2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Примере 63-(a) (208 мг), в диметилсульфоксиде (8 мл) добавляли 1М водный раствор гидроксида калия (0.553 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 70ºC в течение 4 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли 1М раствор соляной кислоты для нейтрализации раствора, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DIOL силикагель, растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (159 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 550 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 8.77 - 8.71 (м, 1H), 8.29 - 8.23 (м, 1H), 7.78 - 7.67 (м, 2H), 7.52 - 7.44 (м, 3H), 7.27 - 7.21 (м, 1H), 7.16 - 7.09 (м, 1H), 7.08 - 7.02 (м, 1H), 4.98 - 4.79 (м, 1H), 4.25 (с, 3H), 4.15 - 4.08 (м, 2H), 3.97 (с, 2H), 3.69 - 3.56 (м, 2H), 3.10 - 3.02 (м, 2H), 2.72 (с, 3H), 2.24 (с, 3H), 1.42 - 1.25 (м, 6H).
Пример 64-(a)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-6-этил-1,6,7,9-тетрагидро-8H-[1,4]оксазепинo[7,6-f]индазол-8-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-формил-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 1-(i) (22 мг), и (R)-6-этил-6,7,8,9-тетрагидро-1H-[1,4]оксазепинo [7,6-f]индазола, полученного в Сравнительном Примере 64-(e) (10 мг), в дихлорметане (2 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (20 мг) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали дихлорметаном. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат, затем этилацетат : метанол), получая указанное в заголовке соединение (29 мг) в виде бледно-желтого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 581 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 7.99 - 7.00 (м, 8H), 5.06 - 4.73 (м, 1H), 4.32 - 4.19 (м, 3H), 4.13 - 3.97 (м, 1H), 3.81 - 3.24 (м, 7H), 2.89 - 2.66 (м, 5H), 2.31 - 2.16 (м, 3H), 1.80 - 0.75 (м, 11H).
Пример 64-(b)
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-6-этил-1,6,7,9-тетрагидро-8H-[1,4]оксазепинo[7,6-f]индазол-8-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-6-этил-1,6,7,9-тетрагидро-8H-[1,4]оксазепинo[7,6-f]индазол-8-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Примере 64-(a) (29 мг), в диметилсульфоксиде (2 мл) добавляли по каплям 1М водный раствор гидроксида калия (0.100 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 70ºC в течение 3 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли воду и 2М раствор соляной кислоты, и полученную смесь перемешивали. Выпавший осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении при 50ºC. Собранный фильтрат экстрагировали этилацетатом, и упаривали при пониженном давлении. Высушенный осадок и остаток от упаривания объединяли, разделяли и очищали методом сверхкритической жидкостной хроматографии (колонка: Kinetex Biphenyl, подвижная фаза: CO2 : метанол, содержание метанола (%) = 10 (0 мин) → 35 (4 мин) → 35 (5 мин) → 10 (5.5 мин) → 10 (7 мин)). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, упаривали при пониженном давлении, остаток от упаривания растворяли в смеси растворителей ацетонитрил/вода, и результирующий раствор лиофилизовали, получая указанное в заголовке соединение (4 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 567 [M+H]+
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD3OD) δ: 7.98 - 7.91 (м, 1H), 7.84 - 7.64 (м, 1H), 7.45 - 7.37 (м, 1H), 7.35 - 7.30 (м, 1H), 7.22 - 7.10 (м, 2H), 7.08 - 7.01 (м, 2H), 4.98 - 4.77 (м, 1H), 4.29 - 4.21 (м, 3H), 4.06 - 3.98 (м, 1H), 3.78 - 3.53 (м, 3H), 3.49 - 3.42 (м, 1H), 2.90 - 2.83 (м, 1H), 2.82 - 2.73 (м, 1H), 2.70 - 2.63 (м, 3H), 2.27 - 2.20 (м, 3H), 1.56 - 1.44 (м, 1H), 1.40 - 1.19 (м, 7H), 1.05 - 0.95 (м, 3H).
Пример 65-(a)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-6-этил-1-метил-1,6,7,9-тетрагидро-8H-[1,4]оксазепинo[7,6-f]индазол-8-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата
и
Пример 66-(a)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-6-этил-2-метил-2,6,7,9-тетрагидро-8H-[1,4]оксазепинo[7,6-f]индазол-8-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор (R)-6-этил-7,8-дигидро-1H-[1,4]оксазепинo[7,6-f]индазол-9(6H)-она, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 64-(d) (261 мг), и карбоната калия (199 мг) в диметилформамиде (7 мл) добавляли метилиодид (0.092 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 80ºC в течение 1.5 часов. Затем добавляли метилиодид (0.045 мл) и карбонат калия (106 мг) при перемешивании при 80ºC, и полученную смесь перемешивали при 80ºC в течение 1 часа. Дополнительно добавляли метилиодид (0.045 мл) при перемешивании при 80ºC, и полученную смесь перемешивали при 80ºC в течение 1 часа. Дополнительно добавляли метилиодид (0.045 мл) при перемешивании при 80ºC, и полученную смесь перемешивали при 80ºC в течение 3.5 часов. Затем полученную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и оставляли на ночь. Затем добавляли метилиодид (0.045 мл) при перемешивании при 80ºC, и полученную смесь перемешивали при 80ºC в течение 1.5 часов. Дополнительно добавляли метилиодид (0.045 мл) при перемешивании при 80ºC, и полученную смесь перемешивали при 80ºC в течение 1 часа. После окончания реакции смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат : метанол), получая смесь (224 мг) (R)-7-этил-2-метил-8,9-дигидро-2H-[1,4]оксазепинo[7,6-g]индазол-10(7H)-она и (R)-7-этил-1-метил-8,9-дигидро-1H-[1,4]оксазепинo[7,6-g]индазол-10(7H)-она в виде желтого масла.
В раствор смеси (224 мг) (R)-7-этил-2-метил-8,9-дигидро-2H-[1,4]оксазепинo[7,6-g]индазол-10(7H)-она и (R)-7-этил-1-метил-8,9-дигидро-1H-[1,4]оксазепинo[7,6-g]индазол-10(7H)-она в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли 2.5 M раствор литийалюминий гидрида в тетрагидрофуране (0.8 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 50ºC в течение 3.5 часов. Затем добавляли 2.5 M раствор литийалюминий гидрида в тетрагидрофуране (0.5 мл) при перемешивании при 50ºC, и смесь перемешивали при 50ºC в течение 1.5 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор тартрата натрия-калия, и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат : метанол), получая смесь (71 мг) (R)-6-этил-1-метил-6,7,8,9-тетрагидро-1H-[1,4]оксазепинo[7,6-f]индазола и (R)-6-этил-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-2H-[1,4]оксазепинo[7,6-f]индазола в виде бесцветного масла.
В раствор метил 3-(3(хлорметил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3] триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 10-(c) (160 мг), в ацетонитриле (3 мл) последовательно добавляли смесь (71 мг) (R)-6-этил-1-метил-6,7,8,9-тетрагидро-1H-[1,4]оксазепинo[7,6-f]индазола и (R)-6-этил-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-2H-[1,4]оксазепинo[7,6-f]индазола, и N,N-диизопропилэтиламин (0.159 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 60ºC в течение 3 часов. После окончания реакции реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан : этилацетат), получая Пример 65-(a) (55 мг) в виде белого твердого вещества, а также Пример 66-(a) (40 мг) в виде желтого масла.
Пример 65-(a);
Масс-спектр (ESI, m/z): 595 [M+H]+
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ = 7.88 (с, 1H), 7.66 - 7.57 (м, 1H), 7.36 - 7.31 (м, 1H), 7.25 - 7.17 (м, 1H), 7.12 - 7.01 (м, 4H), 4.86 - 4.81 (м, 1H), 4.24 - 4.14 (м, 4H), 4.06 - 3.99 (м, 3H), 3.78 - 3.63 (м, 2H), 3.61 - 3.53 (м, 1H), 3.48 - 3.39 (м, 4H), 2.90 - 2.81 (м, 2H), 2.77 (с, 3H), 2.26 - 2.21 (м, 3H), 1.66 - 1.18 (м, 8H), 1.09 - 0.97 (м, 3H).
Пример 66-(a);
Масс-спектр (ESI, m/z): 595 [M+H]+
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ = 7.81 - 7.76 (м, 1H), 7.67 - 7.56 (м, 1H), 7.35 - 7.30 (м, 1H), 7.29 - 7.24 (м, 1H), 7.23 - 7.20 (м, 1H), 7.10 - 6.98 (м, 3H), 4.87 - 4.81 (м, 1H), 4.26 - 4.16 (м, 6H), 4.16 - 4.08 (м, 1H), 3.81 - 3.51 (м, 3H), 3.50 - 3.36 (м, 4H), 2.92 - 2.73 (м, 5H), 2.26 - 2.20 (м, 3H), 1.67 - 1.17 (м, 8H), 1.08 - 0.96 (м, 3H).
Пример 65-(b)
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-6-этил-1-метил-1,6,7,9-тетрагидро-8H-[1,4]оксазепинo[7,6-f]индазол-8-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-6-этил-1-метил-1,6,7,9-тетрагидро-8H-[1,4]оксазепинo[7,6-f]индазол-8-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Примере 65-(a) (48 мг), в диметилсульфоксиде (1 мл) добавляли 1М водный раствор гидроксида калия (0.121 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 70ºC в течение 2 часов. Затем добавляли 1М водный раствор гидроксида калия (0.040 мл) при перемешивании при 70ºC, и полученную смесь перемешивали при 70ºC в течение 0.5 часа. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли воду, добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 4.7, и добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия. Результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат : метанол), получая указанное в заголовке соединение (21 мг) в виде желтоватой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 581 [M+H]+
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 7.91 - 7.86 (м, 1H), 7.81 - 7.66 (м, 1H), 7.48 - 7.39 (м, 1H), 7.34 - 7.28 (м, 1H), 7.26 - 7.04 (м, 4H), 4.96 - 4.82 (м, 1H), 4.28 - 4.22 (м, 3H), 4.11 - 4.04 (м, 1H), 4.02 - 3.97 (м, 3H), 3.86 - 3.78 (м, 1H), 3.75 - 3.58 (м, 2H), 3.53 - 3.44 (м, 1H), 2.89 - 2.72 (м, 2H), 2.71 - 2.66 (м, 3H), 2.29 - 2.21 (м, 3H), 1.56 - 1.43 (м, 1H), 1.41 - 1.36 (м, 3H), 1.31 - 1.10 (м, 4H), 1.05 - 0.94 (м, 3H).
Пример 66-(b)
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-6-этил-2-метил-2,6,7,9-тетрагидро-8H-[1,4]оксазепинo[7,6-f]индазол-8-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-6-этил-2-метил-2,6,7,9-тетрагидро-8H-[1,4]оксазепинo[7,6-f]индазол-8-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Примере 66-(a) (36 мг), в диметилсульфоксиде (1 мл) добавляли 1М водный раствор гидроксида калия (0.089 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 70ºC в течение 1 часа. Затем добавляли 1М водный раствор гидроксида калия (0.089 мл) при перемешивании при 70ºC, и полученную смесь перемешивали при 70ºC в течение 5.5 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5.4, и добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия. Результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат : метанол), получая указанное в заголовке соединение (29 мг) в виде желтоватой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 581 [M+H]+
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 8.05 (с, 1H), 7.82 - 7.68 (м, 1H), 7.53 - 7.44 (м, 1H), 7.27 - 7.03 (м, 5H), 4.96 - 4.89 (м, 1H), 4.26 (с, 3H), 4.17 (с, 3H), 4.08 - 3.96 (м, 1H), 3.80 - 3.57 (м, 3H), 3.53 - 3.45 (м, 1H), 2.89 - 2.67 (м, 5H), 2.27 - 2.20 (м, 3H), 1.57 - 1.42 (м, 1H), 1.41 - 1.35 (м, 3H), 1.31 - 1.12 (м, 4H), 1.04 - 0.94 (м, 3H).
Пример 67-(a)
Получение метил 3-(3-(((R)-7-хлор-2-этил-2,3-дигидронафто[2,1-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор метил 3-(3(хлорметил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3] триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 10-(c) (37 мг), в ацетонитриле (3 мл) последовательно добавляли (R)-7-хлор-2-этил-2,3,4,5-тетрагидронафто[2,1-f][1,4]оксазепин гидрохлорид, полученный в Сравнительном Примере 67-(d) (33 мг), и N,N-диизопропилэтиламин (0.063 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 60ºC в течение 2 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (42 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 625 [M+H]+
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ = 8.39 - 8.32 (м, 1H), 8.24 - 8.17 (м, 1H), 7.67 - 7.53 (м, 3H), 7.24 - 7.18 (м, 2H), 7.12 - 7.02 (м, 3H), 4.88 - 4.81 (м, 1H), 4.24 - 4.18 (м, 3H), 4.10 - 3.85 (м, 2H), 3.79 - 3.67 (м, 1H), 3.62 - 3.43 (м, 5H), 3.03 - 2.93 (м, 2H), 2.80 - 2.76 (м, 3H), 2.29 - 2.23 (м, 3H), 1.89 - 1.75 (м, 1H), 1.66 - 1.47 (м, 1H), 1.43 - 1.37 (м, 3H), 1.36 - 1.22 (м, 3H), 1.14 - 1.03 (м, 3H).
Пример 67-(b)
Получение 3-(3-(((R)-7-хлор-2-этил-2,3-дигидронафто[2,1-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В раствор метил 3-(3-(((R)-7-хлор-2-этил-2,3-дигидронафто[2,1-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Примере 67-(a) (42 мг), в диметилсульфоксиде (4 мл) добавляли по каплям 2М водный раствор гидроксида калия (0.336 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 70ºC в течение 3 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли воду (5 мл), добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5.5, и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Выпавший твердый осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении при 60ºC, получая указанное в заголовке соединение (40 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 611 [M+H]+
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 8.39 - 8.29 (м, 1H), 8.22 - 8.12 (м, 1H), 7.81 - 7.55 (м, 3H), 7.44 - 7.31 (м, 1H), 7.26 - 7.15 (м, 2H), 7.13 - 7.04 (м, 2H), 4.95 - 4.78 (м, 1H), 4.25 - 4.18 (м, 3H), 4.03 - 3.74 (м, 3H), 3.66 - 3.52 (м, 2H), 3.05 - 2.83 (м, 2H), 2.73 - 2.67 (м, 3H), 2.29 - 2.23 (м, 3H), 1.82 - 1.66 (м, 1H), 1.58 - 1.44 (м, 1H), 1.42 - 1.36 (м, 3H), 1.31 - 1.26 (м, 3H), 1.08 - 1.00 (м, 3H).
Пример 68-(a)
Получение метил 3-(3-(((R)-7-хлор-2-этил-2,3-дигидронафто[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор метил 3-(3(хлорметил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3] триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 10-(c) (31 мг), в ацетонитриле (3 мл) последовательно добавляли (R)-7-хлор-2-этил-2,3,4,5-тетрагидронафто[2,3-f][1,4]оксазепин, полученный в Сравнительном Примере 68-(g) (25 мг), и N,N-диизопропилэтиламин (0.053 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 60ºC в течение 2 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (47 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 625 [M+H]+
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ = 7.99 - 7.90 (м, 1H), 7.70 - 7.54 (м, 2H), 7.50 - 7.43 (м, 2H), 7.38 - 7.31 (м, 1H), 7.25 - 7.17 (м, 1H), 7.11 - 7.00 (м, 3H), 4.88 - 4.80 (м, 1H), 4.23 - 4.19 (м, 3H), 4.18 - 4.09 (м, 1H), 3.96 - 3.72 (м, 2H), 3.64 - 3.55 (м, 1H), 3.51 - 3.41 (м, 4H), 2.96 - 2.83 (м, 2H), 2.79 - 2.73 (м, 3H), 2.27 - 2.24 (м, 3H), 1.69 - 1.48 (м, 1H), 1.43 - 1.20 (м, 7H), 1.10 - 0.98 (м, 3H).
Пример 68-(b)
Получение 3-(3-(((R)-7-хлор-2-этил-2,3-дигидронафто[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В раствор метил 3-(3-(((R)-7-хлор-2-этил-2,3-дигидронафто[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Примере 68-(a) (47 мг), в диметилсульфоксиде (4 мл) добавляли по каплям 2М водный раствор гидроксида калия (0.376 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 70ºC в течение 3 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли воду (5 мл), добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5.5, и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Выпавший твердый осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении при 60ºC, получая указанное в заголовке соединение (41 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 611 [M+H]+
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6+D2O) δ = 7.94 - 7.83 (м, 2H), 7.75 - 7.42 (м, 5H), 7.20 - 7.02 (м, 3H), 4.82 - 4.73 (м, 1H), 4.26 - 4.17 (м, 3H), 4.09 - 4.00 (м, 1H), 3.96 - 3.74 (м, 2H), 3.68 - 3.51 (м, 1H), 3.51 - 3.40 (м, 1H), 2.87 - 2.75 (м, 2H), 2.67 - 2.58 (м, 3H), 2.25 - 2.17 (м, 3H), 1.58 - 1.41 (м, 1H), 1.35 - 1.14 (м, 7H), 1.02 - 0.89 (м, 3H).
Пример 69
Получение 3-(3-(((R)-10-хлор-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В раствор 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-формил-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты, полученной методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 23-(g) (50 мг), в дихлорметане (2 мл) добавляли (R)-10-хлор-2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин, полученный в Сравнительном Примере 69-(c) (40 мг), в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (59 мг), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (58 мг), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан : этилацетат), и фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания растворяли в смеси растворителей ацетонитрил/вода, и результирующий раствор лиофилизовали, получая указанное в заголовке соединение (45 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 612 [M+H]+
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 8.69 - 8.63 (м, 1H), 7.81 - 7.69 (м, 3H), 7.63 (д, J = 4.9 Гц, 1H), 7.50 - 7.42 (м, 1H), 7.22 - 7.03 (м, 3H), 4.98 - 4.73 (м, 1H), 4.31 - 4.23 (м, 3H), 4.13 - 3.99 (м, 1H), 3.98 - 3.75 (м, 2H), 3.70 - 3.50 (м, 2H), 2.99 - 2.83 (м, 2H), 2.75 - 2.65 (м, 3H), 2.30 - 2.21 (м, 3H), 1.74 - 1.20 (м, 8H), 1.07 - 0.96 (м, 3H).
Пример 70-(a)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-10-метокси-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор метил 3-(3(хлорметил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3] триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 10-(c) (54 мг), в ацетонитриле (2.5 мл) последовательно добавляли (R)-2-этил-10-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин дигидрохлорид, полученный в Сравнительном Примере 70-(c) (49 мг), и N,N-диизопропилэтиламин (0.095 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 60ºC в течение 3 часов и при комнатной температуре в течение 14 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (65 мг) в виде желтоватого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 622 [M+H]+
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ = 8.70 - 8.64 (м, 1H), 7.78 - 7.67 (м, 2H), 7.66 - 7.54 (м, 1H), 7.33 - 7.22 (м, 1H), 7.10 - 6.99 (м, 3H), 6.75 - 6.68 (м, 1H), 4.87 - 4.80 (м, 1H), 4.26 - 4.21 (м, 3H), 4.20 - 4.09 (м, 1H), 4.08 - 4.02 (м, 3H), 3.93 - 3.71 (м, 2H), 3.64 - 3.53 (м, 1H), 3.50 - 3.39 (м, 4H), 2.93 - 2.73 (м, 5H), 2.26 - 2.19 (м, 3H), 1.42 - 1.22 (м, 8H), 1.09 - 0.97 (м, 3H).
Пример 70-(b)
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-10-метокси-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-10-метокси-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Примере 70-(a) (64 мг), в диметилсульфоксиде (2.6 мл) добавляли по каплям 1М водный раствор гидроксида калия (0.154 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 70ºC в течение 3 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли воду (5 мл), добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5.0, выпавший твердый осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении при 60ºC, получая указанное в заголовке соединение (40 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 608 [M+H]+
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 8.62 - 8.57 (м, 1H), 7.78 - 7.67 (м, 2H), 7.64 (с, 1H), 7.49 - 7.41 (м, 1H), 7.11 (с, 2H), 7.08 - 7.02 (м, 1H), 7.00 - 6.95 (м, 1H), 5.01 - 4.72 (м, 1H), 4.29 - 4.22 (м, 3H), 4.15 - 3.99 (м, 4H), 3.93 - 3.68 (м, 2H), 3.66 - 3.59 (м, 1H), 3.56 - 3.49 (м, 1H), 2.96 - 2.80 (м, 2H), 2.73 - 2.67 (м, 3H), 2.27 - 2.21 (м, 3H), 1.64 - 1.46 (м, 1H), 1.45 - 1.16 (м, 7H), 1.06 - 0.94 (м, 3H).
Пример 71-(a)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-10-метил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор метил 3-(3(хлорметил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3] триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 10-(c) (52 мг), в ацетонитриле (3 мл) последовательно добавляли (R)-2-этил-10-метил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин дигидрохлорид, полученный в Сравнительном Примере 71-(c) (46 мг), и N,N-диизопропилэтиламин (0.092 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 70ºC в течение 4 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (50 мг) в виде желтоватого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 606 [M+H]+
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ = 8.71 - 8.65 (м, 1H), 7.79 - 7.72 (м, 1H), 7.66 - 7.50 (м, 2H), 7.34 - 7.16 (м, 2H), 7.11 - 6.99 (м, 3H), 4.87 - 4.81 (м, 1H), 4.26 - 4.20 (м, 3H), 4.20 - 4.08 (м, 1H), 3.95 - 3.77 (м, 2H), 3.66 - 3.56 (м, 1H), 3.51 - 3.39 (м, 4H), 2.96 - 2.82 (м, 2H), 2.80 - 2.74 (м, 3H), 2.67 (с, 3H), 2.23 (с, 3H), 1.72 - 1.46 (м, 1H), 1.46 - 1.29 (м, 7H), 1.09 - 0.98 (м, 3H).
Пример 71-(b)
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-10-метил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-10-метил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Примере 71-(a) (48 мг), в диметилсульфоксиде (2 мл) добавляли по каплям 1М водный раствор гидроксида калия (0.119 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 70ºC в течение 4 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5.0, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан : этилацетат), и фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания растворяли в смеси растворителей ацетонитрил/вода, и результирующий раствор лиофилизовали, получая указанное в заголовке соединение (19 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 592 [M+H]+
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 8.62 - 8.56 (м, 1H), 7.80 - 7.66 (м, 2H), 7.62 - 7.57 (м, 1H), 7.50 - 7.42 (м, 1H), 7.37 - 7.31 (м, 1H), 7.21 - 7.02 (м, 3H), 5.00 - 4.76 (м, 1H), 4.26 - 4.23 (м, 3H), 4.12 - 4.01 (м, 1H), 3.96 - 3.76 (м, 2H), 3.69 - 3.49 (м, 2H), 2.96 - 2.78 (м, 2H), 2.76 - 2.65 (м, 6H), 2.28 - 2.21 (м, 3H), 1.66 - 1.22 (м, 8H), 1.07 - 0.95 (м, 3H).
Пример 72-(a)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидротиено[2’,3’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор метил 3-(3(хлорметил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3] триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 10-(c) (50 мг), в ацетонитриле (3 мл) последовательно добавляли (R)-2-этил-2,3,4,5-тетрагидротиено[2’,3’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин, полученный в Сравнительном Примере 72-(b) (35 мг), и N,N-диизопропилэтиламин (0.085 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 60ºC в течение 2 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (72 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (DUIS, m/z): 597 [M+H]+
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ = 7.65 - 7.56 (м, 1H), 7.55 - 7.51 (м, 1H), 7.41 - 7.31 (м, 2H), 7.24 - 7.17 (м, 2H), 7.10 - 7.00 (м, 3H), 4.86 - 4.82 (м, 1H), 4.25 - 4.19 (м, 3H), 4.14 - 4.05 (м, 1H), 3.85 - 3.62 (м, 2H), 3.59 - 3.49 (м, 1H), 3.48 - 3.40 (м, 4H), 2.96 - 2.83 (м, 2H), 2.83 - 2.74 (м, 3H), 2.29 - 2.21 (м, 3H), 1.67 - 1.48 (м, 1H), 1.43 - 1.22 (м, 7H), 1.08 - 0.99 (м, 3H).
Пример 72-(b)
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидротиено[2’,3’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидротиено[2’,3’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Примере 72-(a) (72 мг), в диметилсульфоксиде (4 мл) добавляли по каплям 2М водный раствор гидроксида калия (0.603 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 70ºC в течение 3 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли воду (5 мл), добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5.5, и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Выпавший твердый осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении при 60ºC, получая указанное в заголовке соединение (67 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 583 [M+H]+
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 7.79 - 7.65 (м, 1H), 7.51 - 7.31 (м, 4H), 7.24 - 7.16 (м, 2H), 7.11 - 7.03 (м, 2H), 4.95 - 4.84 (м, 1H), 4.27 - 4.21 (м, 3H), 4.03 - 3.95 (м, 1H), 3.81 - 3.65 (м, 2H), 3.64 - 3.46 (м, 2H), 2.94 - 2.76 (м, 2H), 2.73 - 2.67 (м, 3H), 2.29 - 2.22 (м, 3H), 1.58 - 1.45 (м, 1H), 1.42 - 1.17 (м, 7H), 1.05 - 0.96 (м, 3H).
Пример 73-(a)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3,7,8-тетрагидротиено[2’,3’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор метил 3-(3(хлорметил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3] триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 10-(c) (45 мг), в ацетонитриле (3 мл) последовательно добавляли (R)-2-этил-2,3,4,5,7,8-гексагидротиено[2’,3’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин, полученный в Сравнительном Примере 73-(b) (32 мг), и N,N-диизопропилэтиламин (0.077 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 60ºC в течение 2 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (63 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (DUIS, m/z): 599 [M+H]+
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ = 7.65 - 7.56 (м, 1H), 7.28 - 7.22 (м, 1H), 7.08 - 6.99 (м, 3H), 6.91 - 6.86 (м, 1H), 6.80 - 6.65 (м, 1H), 4.86 - 4.80 (м, 1H), 4.26 - 4.20 (м, 3H), 3.93 - 3.82 (м, 1H), 3.77 - 3.61 (м, 1H), 3.55 - 3.33 (м, 8H), 3.21 - 3.09 (м, 2H), 2.84 - 2.74 (м, 5H), 2.27 - 2.21 (м, 3H), 1.62 - 1.47 (м, 1H), 1.42 - 1.15 (м, 7H), 1.03 - 0.92 (м, 3H).
Пример 73-(b)
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3,7,8-тетрагидротиено[2’,3’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3,7,8-тетрагидротиено[2’,3’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Примере 73-(a) (63 мг), в диметилсульфоксиде (4 мл) добавляли по каплям 2М водный раствор гидроксида калия (0.526 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 70ºC в течение 3 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли воду (5 мл), добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5.5, и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Выпавший твердый осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении при 60ºC, получая указанное в заголовке соединение (54 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 585 [M+H]+
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 7.79 - 7.66 (м, 1H), 7.51 - 7.43 (м, 1H), 7.20 - 7.14 (м, 1H), 7.11 - 7.03 (м, 2H), 6.83 - 6.67 (м, 2H), 4.95 - 4.88 (м, 1H), 4.29 - 4.22 (м, 3H), 3.84 - 3.45 (м, 5H), 3.38 - 3.25 (м, 2H), 3.19 - 3.06 (м, 2H), 2.90 - 2.81 (м, 1H), 2.76 - 2.68 (м, 4H), 2.29 - 2.21 (м, 3H), 1.52 - 1.13 (м, 8H), 0.98 - 0.88 (м, 3H).
Пример 74-(a)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-9,9-диоксид-2,3,7,8-тетрагидротиено[2’,3’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор метил 3-(3(хлорметил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3] триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 10-(c) (50 мг), в ацетонитриле (3 мл) последовательно добавляли (R)-2-этил-2,3,4,5,7,8-гексагидротиено[2’,3’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин 9,9-диоксид, полученный в Сравнительном Примере 74-(b) (40 мг), и N,N-диизопропилэтиламин (0.085 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 60ºC в течение 2 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (67 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 631 [M+H]+
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ = 7.64 - 7.56 (м, 1H), 7.38 - 7.33 (м, 1H), 7.29 - 7.22 (м, 1H), 7.11 - 6.84 (м, 4H), 4.84 - 4.82 (м, 1H), 4.26 - 4.21 (м, 3H), 4.00 - 3.89 (м, 1H), 3.83 - 3.38 (м, 9H), 3.33 - 3.17 (м, 2H), 2.91 - 2.81 (м, 2H), 2.80 - 2.73 (м, 3H), 2.27 - 2.19 (м, 3H), 1.65 - 1.49 (м, 1H), 1.42 - 1.18 (м, 7H), 1.06 - 0.93 (м, 3H).
Пример 74-(b)
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-9,9-диоксид-2,3,7,8-тетрагидротиено[2’,3’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-9,9-диоксид-2,3,7,8-тетрагидротиено[2’,3’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Примере 74-(a) (67 мг), в диметилсульфоксиде (4 мл) добавляли по каплям 2М водный раствор гидроксида калия (0.531 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 70ºC в течение 3 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли воду (5 мл), добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5.5, и результирующую смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан : этилацетат), и фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания растворяли в смеси растворителей ацетонитрил/вода, и результирующий раствор лиофилизовали, получая указанное в заголовке соединение (30 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 617 [M+H]+
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 7.79 - 7.64 (м, 1H), 7.50 - 7.41 (м, 1H), 7.24 - 7.14 (м, 2H), 7.11 - 6.99 (м, 3H), 4.94 - 4.79 (м, 1H), 4.30 - 4.24 (м, 3H), 3.93 - 3.83 (м, 1H), 3.82 - 3.45 (м, 6H), 3.35 - 3.22 (м, 2H), 2.91 - 2.73 (м, 2H), 2.72 - 2.66 (м, 3H), 2.28 - 2.21 (м, 3H), 1.57 - 1.16 (м, 8H), 1.01 - 0.87 (м, 3H).
Пример 75-(a)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметил-3-(4-метил-3-(((R)-2-метил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)фенил) пропаноата
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(гидроксиметил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 1-(h) (100 мг), в дихлорметане (2 мл) добавляли по каплям тионилхлорид (0.03 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Затем реакционный раствор упаривали при пониженном давлении.
В раствор остатка от упаривания в ацетонитриле (2 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0.137 мл) и (R)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин, полученный в Сравнительном Примере 75-(b) (59 мг), в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 80ºC в течение 6 часов. После окончания реакции реакционный раствор выливали в воду, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (110 мг) в виде желтоватого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 578 [M+H]+
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 8.77 - 8.71 (м, 1H), 8.29 - 8.22 (м, 1H), 7.78 - 7.61 (м, 2H), 7.52 - 7.44 (м, 3H), 7.22 - 7.04 (м, 3H), 4.92 - 4.82 (м, 1H), 4.29 - 4.22 (м, 3H), 4.20 - 4.00 (м, 2H), 3.94 - 3.82 (м, 1H), 3.69 - 3.51 (м, 2H), 3.47 - 3.40 (м, 3H), 2.96 - 2.76 (м, 2H), 2.73 - 2.65 (м, 3H), 2.27 - 2.19 (м, 3H), 1.41 - 1.35 (м, 3H), 1.33 - 1.28 (м, 3H), 1.27 - 1.09 (м, 3H).
Пример 75-(b)
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметил-3-(4-метил-3-(((R)-2-метил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)фенил) пропановой кислоты
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметил-3-(4-метил-3-(((R)-2-метил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)фенил) пропаноата, полученного в Примере 75-(a) (108 мг), в диметилсульфоксиде (2 мл) добавляли по каплям 1М водный раствор гидроксида калия (0.28 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 75ºC в течение 2 часов. После окончания реакции добавляли воду (38 мл). Затем добавляли 2М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5.5, и результирующую смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DIOL силикагель, элюент: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (55 мг) в виде желтоватой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 564 [M+H]+
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 8.78 - 8.71 (м, 1H), 8.29 - 8.24 (м, 1H), 7.81 - 7.64 (м, 2H), 7.53 - 7.43 (м, 3H), 7.21 - 7.02 (м, 3H), 4.97 - 4.91(м, 1H), 4.27 - 4.22 (м, 3H), 4.21 - 4.01 (м, 2H), 3.94 - 3.84 (м, 1H), 3.71 - 3.50 (м, 2H), 2.99 - 2.79 (м, 2H), 2.75 - 2.65 (м, 3H), 2.30 - 2.18 (м, 3H), 1.45- 1.13 (м, 9H).
Пример 76-(a)
Получение метил 3-(3-((3’H-спиро[циклопропан-1,2’-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин]-4’(5’H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(гидроксиметил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 1-(h) (270 мг), в дихлорметане (2 мл) добавляли по каплям тионилхлорид (0.08 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Затем реакционный раствор упаривали при пониженном давлении.
В раствор остатка от упаривания в ацетонитриле (1 мл) добавляли по каплям N,N-диизопропилэтиламин (0.37 мл) и раствор 4’,5’-дигидро-3’H-спиро(циклопропан-1,2’-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолина), полученного в Сравнительном Примере 76-(b) (168 мг), в ацетонитриле (2 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 80ºC в течение 3 часов. После окончания реакции реакционный раствор выливали в воду, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (299 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 590 [M+H]+
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 8.77 - 8.73 (м, 1H), 8.27 - 8.20 (м, 1H), 7.72 - 7.62 (м, 2H), 7.53 - 7.45 (м, 2H), 7.32 - 7.28 (м, 1H), 7.18 - 7.00 (м, 3H), 4.92 - 4.82 (м, 1H), 4.28 - 4.23 (м, 3H), 4.14 - 4.04 (м, 2H), 3.65 - 3.58 (м, 2H), 3.50 - 3.42 (м, 3H), 3.09 - 2.98 (м, 2H), 2.71 - 2.64 (м, 3H), 2.19 - 2.14 (м, 3H), 1.42 - 1.36 (м, 3H), 1.32 - 1.27 (м, 3H), 0.95 - 0.85 (м, 2H), 0.44 - 0.34 (м, 2H).
Пример 76-(b)
Получение 3-(3-((3’H-спиро[циклопропан-1,2’-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин]-4’(5’H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В раствор метил 3-(3-((3’H-спиро[циклопропан-1,2’-[1,4]оксазепинo[7,6-g] хинолин]-4’(5’H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Примере 76-(a) (298 мг), в диметилсульфоксиде (4.5 мл) добавляли по каплям 1М водный раствор гидроксида калия (0.758 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 75ºC в течение 5 часов. После окончания реакции добавляли воду (38 мл). Затем добавляли 2М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5.5, и результирующую смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (205 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 576 [M+H]+
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 8.79 - 8.71 (м, 1H), 8.29 - 8.21 (м, 1H), 7.79 - 7.66 (м, 2H), 7.52 - 7.45 (м, 2H), 7.33 - 7.28 (м, 1H), 7.18 - 7.01 (м, 3H), 4.98 - 4.93 (м, 1H), 4.30 - 4.23 (м, 3H), 4.11 - 4.05 (м, 2H), 3.67 - 3.57 (м, 2H), 3.12 - 3.01 (м, 2H), 2.72 - 2.66 (м, 3H), 2.24 - 2.15 (м, 3H), 1.45- 1.35 (м, 3H), 1.33 - 1.25 (м, 3H), 0.94 - 0.86 (м, 2H), 0.44 - 0.35 (м, 2H).
Пример 77-(a)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметил-3-(4-метил-3-((2-пропил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)фенил) пропаноата
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(гидроксиметил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 1-(h) (105 мг), в дихлорметане (2 мл) добавляли по каплям тионилхлорид (0.02 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем реакционный раствор упаривали при пониженном давлении.
В раствор остатка от упаривания в ацетонитриле (2 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0.14 мл) и 2-пропил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g] хинолин, полученный в Сравнительном Примере 77-(c) (70 мг), в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 80ºC в течение 7 часов. После окончания реакции реакционный раствор разбавляли этилацетатом. Полученный органический слой промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (148 мг) в виде желтоватой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 606 [M+H]+
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 8.83 - 8.68 (м, 1H), 8.33 - 8.18 (м, 1H), 7.80 - 7.59 (м, 2H), 7.56 - 7.36 (м, 3H), 7.22 - 7.00 (м, 3H), 4.90 - 4.82 (м, 1H), 4.29 - 4.21 (м, 3H), 4.13 - 4.03 (м, 1H), 4.00 - 3.85 (м, 2H), 3.71 - 3.51 (м, 2H), 3.47 - 3.40 (м, 3H), 2.95 - 2.79 (м, 2H), 2.73 - 2.65 (м, 3H), 2.27 - 2.19 (м, 3H), 1.72 - 1.19 (м, 10H), 1.01 - 0.86 (м, 3H).
Пример 77-(b)
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметил-3-(4-метил-3-((2-пропил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)фенил)пропановой кислоты
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметил-3-(4-метил-3-((2-пропил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)фенил) пропаноата, полученного в Примере 77-(a) (147 мг), в диметилсульфоксиде (2 мл) добавляли по каплям 1М водный раствор гидроксида калия (0.364 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 75ºC в течение 5 часов. После окончания реакции добавляли воду (2 мл). Затем добавляли 2М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5.5, и результирующую смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DIOL силикагель, элюент: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (107 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 592 [M+H]+
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 8.77 - 8.71 (м, 1H), 8.32 - 8.23 (м, 1H), 7.80 - 7.66 (м, 2H), 7.54 - 7.41 (м, 3H), 7.22 - 7.01 (м, 3H), 4.96 - 4.90 (м, 1H), 4.28 - 4.21 (м, 3H), 4.14 - 4.01 (м, 1H), 3.99 - 3.84 (м, 2H), 3.69 - 3.50 (м, 2H), 2.96 - 2.81 (м, 2H), 2.75 - 2.66 (м, 3H), 2.27 - 2.20 (м, 3H), 1.72 - 1.20 (м, 10H), 0.98 - 0.86 (м, 3H).
Пример 78-(a)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметил-3-(4-метил-3-((2-пропил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)фенил) пропаноата
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(гидроксиметил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 1-(h) (105 мг), в дихлорметане (2 мл) добавляли по каплям тионилхлорид (0.02 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем реакционный раствор упаривали при пониженном давлении.
В раствор остатка от упаривания в ацетонитриле (2 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0.14 мл) и 2-пропил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g] хинолин, полученный в Сравнительном Примере 78-(a) (70 мг), в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 80ºC в течение 7 часов. После окончания реакции реакционный раствор разбавляли этилацетатом. Полученный органический слой промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (153 мг) в виде желтоватой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 606 [M+H]+
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 8.77 - 8.72 (м, 1H), 8.30 - 8.24 (м, 1H), 7.76 - 7.64 (м, 2H), 7.52 - 7.44 (м, 3H), 7.20 - 7.03 (м, 3H), 5.04 - 4.77 (м, 1H), 4.27 - 4.23 (м, 3H), 4.14 - 4.04 (м, 1H), 3.99 - 3.82 (м, 2H), 3.70 - 3.52 (м, 2H), 3.47 - 3.42 (м, 3H), 2.94 - 2.79 (м, 2H), 2.74 - 2.66 (м, 3H), 2.27 - 2.20 (м, 3H), 1.72 - 1.21 (м, 10H), 0.99 - 0.87 (м, 3H).
Пример 78-(b)
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметил-3-(4-метил-3-((2-пропил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)фенил)пропановой кислоты
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметил-3-(4-метил-3-((2-пропил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)фенил) пропаноата, полученного в Примере 78-(a) (152 мг), в диметилсульфоксиде (2 мл) добавляли по каплям 1М водный раствор гидроксида калия (0.376 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 75ºC в течение 6 часов. После окончания реакции добавляли воду (2 мл). Затем добавляли 2М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5.5, и результирующую смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DIOL силикагель, элюент: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (108 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 592 [M+H]+
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 8.76 - 8.71 (м, 1H), 8.30 - 8.25 (м, 1H), 7.79 - 7.67 (м, 2H), 7.51 - 7.41 (м, 3H), 7.20 - 7.03 (м, 3H), 4.96 - 4.90 (м, 1H), 4.29 - 4.21 (м, 3H), 4.12 - 4.02 (м, 1H), 4.00 - 3.86 (м, 2H), 3.68 - 3.51 (м, 2H), 2.96 - 2.81 (м, 2H), 2.74 - 2.68 (м, 3H), 2.28 - 2.21 (м, 3H), 1.72 - 1.20 (м, 10H), 0.98 - 0.88 (м, 3H).
Пример 79-(a)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)фенил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(гидроксиметил)фенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Сравнительном Примере 79-(d) (60 мг), в дихлорметане (1.5 мл) добавляли по каплям тионилхлорид (0.02 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Затем реакционный раствор упаривали при пониженном давлении.
В раствор остатка от упаривания в ацетонитриле (1.5 мл) добавляли по каплям N,N-диизопропилэтиламин (0.08 мл) и раствор (R)-2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo [7,6-g]хинолина, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 12-(c) (39 мг), в ацетонитриле (1.5 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 80ºC в течение 4 часов. После окончания реакции реакционный раствор выливали в воду, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (80 мг) в виде желтоватого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 578 [M+H]+
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 8.75 - 8.71 (м, 1H), 8.30 - 8.24 (м, 1H), 7.76 - 7.62 (м, 2H), 7.52 - 7.45 (м, 3H), 7.33 - 7.21 (м, 3H), 7.18 - 7.11 (м, 1H), 4.95 - 4.90 (м, 1H), 4.29 - 4.23 (м, 3H), 4.06 - 3.59 (м, 5H), 3.47 - 3.42 (м, 3H), 3.01 - 2.91 (м, 1H), 2.88 - 2.78 (м, 1H), 2.75 - 2.67 (м, 3H), 1.69 - 1.52 (м, 1H), 1.47 - 1.26 (м, 7H), 1.12 - 0.99 (м, 3H).
Пример 79-(b)
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)фенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)фенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Примере 79-(a) (78 мг), в диметилсульфоксиде (2 мл) добавляли по каплям 1М водный раствор гидроксида калия (0.203 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 75ºC в течение 3 часов. После окончания реакции добавляли воду (38 мл). Затем добавляли 2М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5.5, и результирующую смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DIOL силикагель, элюент: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (55 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 564 [M+H]+
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 8.76 - 8.71 (м, 1H), 8.30 - 8.25 (м, 1H), 7.79 - 7.74 (м, 1H), 7.69 - 7.64 (м, 1H), 7.53 - 7.44 (м, 3H), 7.35 - 7.13 (м, 4H), 5.02 - 4.94 (м, 1H), 4.29 - 4.22 (м, 3H), 4.08 - 3.59 (м, 5H), 3.04 - 2.82 (м, 2H), 2.76 - 2.69 (м, 3H), 1.72 - 1.53 (м, 1H), 1.47 - 1.24 (м, 7H), 1.11 - 1.00 (м, 3H).
Пример 80-(a)
Получение метил 3-(4-хлор-3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)фенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор метил 3-(4-хлор-3-(гидроксиметил)фенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d] [1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Сравнительном Примере 80-(d) (60 мг), в дихлорметане (1.5 мл) добавляли по каплям тионилхлорид (0.02 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Затем реакционный раствор упаривали при пониженном давлении.
В раствор остатка от упаривания в ацетонитриле (1.5 мл) добавляли по каплям N,N-диизопропилэтиламин (0.08 мл) и раствор (R)-2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo [7,6-g]хинолина, полученного тем же методом, который описан в Сравнительном Примере 12-(c) (36 мг), в ацетонитриле (1.5 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 80ºC в течение 5 часов. После окончания реакции реакционный раствор выливали в воду, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (61 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 612 [M+H]+
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 8.77 - 8.72 (м, 1H), 8.31 - 8.25 (м, 1H), 7.71 - 7.58 (м, 2H), 7.52 - 7.42 (м, 4H), 7.30 - 7.25 (м, 1H), 7.24 - 7.18 (м, 1H), 4.94 - 4.88 (м, 1H), 4.27 - 4.21 (м, 3H), 4.16 - 4.06 (м, 1H), 3.97 - 3.68 (м, 4H), 3.50 - 3.43 (м, 3H), 2.99 - 2.87 (м, 2H), 2.74 - 2.66 (м, 3H), 1.69 - 1.54 (м, 1H), 1.46 - 1.26 (м, 7H), 1.10 - 1.01 (м, 3H).
Пример 80-(b)
Получение 3-(4-хлор-3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил) метил)фенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В раствор метил 3-(4-хлор-3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g] хинолин-4(5H)-ил)метил)фенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Примере 80-(a) (59 мг), в диметилсульфоксиде (2 мл) добавляли по каплям 1М водный раствор гидроксида калия (0.145 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 75ºC в течение 5 часов. После окончания реакции добавляли воду (38 мл). Затем добавляли 2М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5.5, и результирующую смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (24 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 598 [M+H]+
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 8.77 - 8.72 (м, 1H), 8.31 - 8.24 (м, 1H), 7.75 - 7.63 (м, 2H), 7.54 - 7.41 (м, 4H), 7.27 (с, 2H), 5.00 - 4.93 (м, 1H), 4.27 - 4.22 (м, 3H), 4.16 - 4.05 (м, 1H), 3.98 - 3.65 (м, 4H), 3.00 - 2.88 (м, 2H), 2.75 - 2.68 (м, 3H), 1.68 - 1.53 (м, 1H), 1.46 - 1.24 (м, 7H), 1.09 - 1.01 (м, 3H).
Пример 81-(a)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метоксифенил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(гидроксиметил)-4-метоксифенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Сравнительном Примере 81-(d) (60 мг), в дихлорметане (1.5 мл) добавляли по каплям тионилхлорид (0.02 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Затем реакционный раствор упаривали при пониженном давлении.
В раствор остатка от упаривания в ацетонитриле (1.5 мл) добавляли по каплям N,N-диизопропилэтиламин (0.08 мл) и раствор (R)-2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo [7,6-g]хинолина, полученного тем же методом, как Сравнительный Пример 12-(c) (36 мг), в ацетонитриле (1.5 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 80ºC в течение 4 часов. После окончания реакции реакционный раствор выливали в воду, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (84 мг) в виде желтоватого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 608 [M+H]+
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 8.77 - 8.71 (м, 1H), 8.31 - 8.23 (м, 1H), 7.79 - 7.66 (м, 2H), 7.52 - 7.45 (м, 3H), 7.30 - 7.19 (м, 2H), 6.92 - 6.86 (м, 1H), 4.93 - 4.77 (м, 1H), 4.29 - 4.21 (м, 3H), 4.15 - 3.57 (м, 8H), 3.50 - 3.41 (м, 3H), 2.98 - 2.65 (м, 5H), 1.71 - 1.49 (м, 1H), 1.45 - 1.26 (м, 7H), 1.12 - 1.01 (м, 3H).
Пример 81-(b)
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метоксифенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метоксифенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Примере 81-(a) (81 мг), в диметилсульфоксиде (2 мл) добавляли по каплям 1М водный раствор гидроксида калия (0.20 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 75ºC в течение 5 часов. После окончания реакции добавляли воду (38 мл). Затем добавляли 2М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5.5, и результирующую смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DIOL силикагель, элюент: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (50 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 594 [M+H]+
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 8.77 - 8.72 (м, 1H), 8.31 - 8.25 (м, 1H), 7.83 - 7.71 (м, 2H), 7.53 - 7.44 (м, 3H), 7.33 - 7.22 (м, 2H), 6.92 - 6.85 (м, 1H), 4.95 - 4.81 (м, 1H), 4.27 - 4.21 (м, 3H), 4.13 - 3.94 (м, 2H), 3.91 - 3.79 (м, 1H), 3.77 - 3.60 (м, 5H), 3.01 - 2.67 (м, 5H), 1.67 - 1.51 (м, 1H), 1.46 - 1.26 (м, 7H), 1.12 - 1.01 (м, 3H).
Пример 82-(a)
Получение метил 3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил) метил)-4-метилфенил)-2,2-диметил-3-(1-метил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)пропаноата
В раствор метил 3-(3-(гидроксиметил)-4-метилфенил)-2,2-диметил-3-(1-метил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)пропаноата, полученного в Сравнительном Примере 82-(c) (60 мг), в дихлорметане (1.5 мл) добавляли по каплям тионилхлорид (0.018 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Затем реакционный раствор упаривали при пониженном давлении.
В раствор остатка от упаривания в ацетонитриле (1.5 мл) добавляли по каплям N,N-диизопропилэтиламин (0.083 мл) и раствор (R)-2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo [7,6-g]хинолина, полученного тем же методом, как Сравнительный Пример 12-(c) (39 мг), в ацетонитриле (1.5 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 80ºC в течение 4 часов. После окончания реакции реакционный раствор выливали в воду, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (81 мг) в виде желтоватого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 578 [M+H]+
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 8.75 - 8.70 (м, 1H), 8.29 - 8.23 (м, 1H), 7.99 - 7.90 (м, 1H), 7.67 - 7.57 (м, 2H), 7.53 - 7.43 (м, 3H), 7.28 - 7.15 (м, 2H), 7.13 - 7.05 (м, 1H), 4.92 - 4.80 (м, 1H), 4.30 - 4.24 (м, 3H), 4.14 - 4.05 (м, 1H), 3.96 - 3.78 (м, 2H), 3.72 - 3.54 (м, 2H), 3.52 - 3.46 (м, 3H), 2.97 - 2.81 (м, 2H), 2.30 - 2.23 (м, 3H), 1.68 - 1.53 (м, 1H), 1.45 - 1.26 (м, 7H), 1.07 - 0.98 (м, 3H).
Пример 82-(b)
Получение 3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметил-3-(1-метил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)пропановой кислоты
В раствор метил 3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметил-3-(1-метил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)пропаноата, полученного в Примере 82-(a) (79 мг), в диметилсульфоксиде (2 мл) добавляли по каплям 1М водный раствор гидроксида калия (0.205 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 75ºC в течение 5 часов. После окончания реакции добавляли воду (3 мл). Затем добавляли 2М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5.5, и результирующую смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DIOL силикагель, элюент: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (60 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 564 [M+H]+
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 8.76 - 8.71 (м, 1H), 8.30 - 8.23 (м, 1H), 8.04 - 7.95 (м, 1H), 7.70 - 7.64 (м, 1H), 7.62 - 7.56 (м, 1H), 7.54 - 7.44 (м, 3H), 7.29 - 7.18 (м, 2H), 7.13 - 7.06 (м, 1H), 4.96 - 4.79 (м, 1H), 4.30 - 4.23 (м, 3H), 4.12 - 4.03 (м, 1H), 3.96 - 3.79 (м, 2H), 3.72 - 3.53 (м, 2H), 3.04 - 2.82 (м, 2H), 2.31 - 2.21 (м, 3H), 1.71 - 1.51 (м, 1H), 1.46 - 1.26 (м, 7H), 1.09 - 0.98 (м, 3H).
Пример 83-(a)
Получение метил 1-((1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)метил) циклопентан-1-карбоксилата
В раствор метил 1-((3(хлорметил)-4-метилфенил)(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3] триазол-5-ил)метил)циклопентан-1-карбоксилата, полученного в Сравнительном Примере 83-(c) (104 мг), в ацетонитриле (3 мл) последовательно добавляли (R)-2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин, полученный методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 12-(c) (62 мг), и N,N-диизопропилэтиламин (0.126 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов и при 60ºC в течение 5 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (127 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 618 [M+H]+
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ = 8.86 - 8.78 (м, 1H), 8.11 - 8.03 (м, 1H), 7.82 - 7.71 (м, 1H), 7.71 - 7.58 (м, 1H), 7.43 - 7.21 (м, 3H), 7.13 - 6.97 (м, 3H), 5.03 - 4.95 (м, 1H), 4.26 - 4.14 (м, 4H), 3.96 - 3.73 (м, 2H), 3.67 - 3.42 (м, 2H), 3.39 - 3.32 (м, 3H), 2.96 - 2.77 (м, 2H), 2.75 - 2.68 (м, 3H), 2.66 - 2.50 (м, 1H), 2.37 - 2.19 (м, 4H), 2.00 - 1.77 (м, 2H), 1.72 - 1.17 (м, 6H), 1.11 - 0.97 (м, 3H).
Пример 83-(b)
Получение 1-((1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)метил)циклопентан-1-карбоновой кислоты
В раствор метил 1-((1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)метил) циклопентан-1-карбоксилата, полученного в Примере 83-(a) (125 мг), в диметилсульфоксиде (5 мл) добавляли по каплям 1М водный раствор гидроксида калия (0.607 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 60ºC в течение 5 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5.0, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан : этилацетат), и фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания растворяли в смеси растворителей ацетонитрил/вода, и результирующий раствор лиофилизовали, получая указанное в заголовке соединение (70 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 604 [M+H]+
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 8.78 - 8.70 (м, 1H), 8.30 - 8.24 (м, 1H), 7.81 - 7.63 (м, 2H), 7.52 - 7.42 (м, 3H), 7.19 - 7.03 (м, 3H), 5.12 - 5.03 (м, 1H), 4.27 - 4.21 (м, 3H), 4.15 - 4.02 (м, 1H), 3.98 - 3.88 (м, 1H), 3.88 - 3.70 (м, 1H), 3.69 - 3.61 (м, 1H), 3.58 - 3.50 (м, 1H), 2.95 - 2.76 (м, 2H), 2.68 - 2.50 (м, 4H), 2.40 - 2.20 (м, 4H), 2.08 - 1.76 (м, 2H), 1.69 - 1.14 (м, 6H), 1.08 - 0.93 (м, 3H).
Пример 84-(a)
Получение метил 1-((1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)метил) циклобутан-1-карбоксилата
В раствор метил 1-((3(хлорметил)-4-метилфенил)(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3] триазол-5-ил)метил)циклобутан-1-карбоксилата, полученного в Сравнительном Примере 84-(c) (73 мг), в ацетонитриле (4 мл) последовательно добавляли (R)-2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин, полученный методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 12-(c) (46 мг), и N,N-диизопропилэтиламин (0.091 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов и при 60ºC в течение 1 часа. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (92 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 604 [M+H]+
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ = 8.85 - 8.78 (м, 1H), 8.09 - 8.03 (м, 1H), 7.79 - 7.67 (м, 1H), 7.43 - 7.32 (м, 3H), 7.32 - 7.23 (м, 1H), 7.10 - 6.97 (м, 3H), 4.81 - 4.73 (м, 1H), 4.25 - 4.16 (м, 4H), 3.95 - 3.72 (м, 2H), 3.68 - 3.57 (м, 1H), 3.55 - 3.41 (м, 4H), 2.95 - 2.60 (м, 6H), 2.47 - 2.29 (м, 3H), 2.28 - 2.23 (м, 3H), 1.93 - 1.49 (м, 2H), 1.45 - 1.16 (м, 2H), 1.10 - 0.95 (м, 3H).
Пример 84-(b)
Получение 1-((1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)метил)циклобутан-1-карбоновой кислоты
В раствор метил 1-((1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)метил) циклобутан-1-карбоксилата, полученного в Примере 84-(a) (90 мг), в диметилсульфоксиде (4 мл) добавляли по каплям 1М водный раствор гидроксида калия (0.224 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 70ºC в течение 3 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5.0, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан : этилацетат), и фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания растворяли в смеси растворителей ацетонитрил/вода, и результирующий раствор лиофилизовали, получая указанное в заголовке соединение (63 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 590 [M+H]+
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 8.77 - 8.69 (м, 1H), 8.30 - 8.22 (м, 1H), 7.72 - 7.62 (м, 1H), 7.53 - 7.41 (м, 4H), 7.15 - 7.06 (м, 3H), 4.93 - 4.76 (м, 1H), 4.29 - 4.22 (м, 3H), 4.16 - 4.02 (м, 1H), 3.99 - 3.89 (м, 1H), 3.87 - 3.63 (м, 2H), 3.59 - 3.52 (м, 1H), 2.96 - 2.64 (м, 3H), 2.64 - 2.52 (м, 3H), 2.50 - 2.22 (м, 6H), 1.93 - 1.77 (м, 1H), 1.65 - 1.44 (м, 1H), 1.41 - 1.09 (м, 2H), 1.07 - 0.92 (м, 3H).
Пример 85
3-(3-((3’H-спиро[циклопропан-1,2’-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин]-4’(5’H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропановая кислота (Диастереомер 1)
и
Пример 86
3-(3-((3’H-спиро[циклопропан-1,2’-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин]-4’(5’H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропановая кислота (Диастереомер 2)
3-(3-((3’H-спиро[циклопропан-1,2’-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин]-4’(5’H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропановую кислоту, полученную методом, аналогичным описанному в Примере 76-(b) (2.88 г), разделяли и очищали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK IG, подвижная фаза: гексан:этанол, содержание этанола (%) = 50 → 70). Фракции, содержащие элюирующийся первым диастереомер, упаривали при пониженном давлении, остаток от упаривания растворяли в смеси растворителей ацетонитрил/вода, и результирующий раствор лиофилизовали, получая соединение из Примера 85 (1.26 г) в виде белого твердого вещества. Фракции, содержащие элюирующийся позднее диастереомер, также упаривали при пониженном давлении, остаток от упаривания растворяли в смеси растворителей ацетонитрил/вода, и результирующий раствор лиофилизовали, получая соединение из Примера 86 (1.25 г) в виде белого твердого вещества.
Анализ методом высокоэффективной жидкостной хроматографии:
Колонка: CHIRALPAK IG-3 4.6 × 150 мм
Подвижная фаза: гексан:этанол, содержание этанола (%) = 10 (0 мин) → 90 (10 мин → 90 (15 мин)
Скорость потока: 0.8 мл/мин
Температура: 40ºC
Длина волны детектора: 220 нм
Время удерживания: Пример 85: 8.02 мин, Пример 86: 9.31 мин.
Пример 85
Масс-спектр (ESI, m/z): 576 [M+H]+
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 8.77 - 8.73 (м, 1H), 8.27 - 8.21 (м, 1H), 7.75 (д, J = 8.9 Гц, 1H), 7.69 (с, 1H), 7.53 - 7.44 (м, 2H), 7.30 (с, 1H), 7.18 - 7.11 (м, 2H), 7.08 - 7.01 (м, 1H), 4.95 (с, 1H), 4.26 (с, 3H), 4.07 (с, 2H), 3.66 - 3.57 (м, 2H), 3.12 - 3.00 (м, 2H), 2.69 (с, 3H), 2.18 (с, 3H), 1.39 (с, 3H), 1.28 (с, 3H), 0.95 - 0.84 (м, 2H), 0.43 - 0.33 (м, 2H).
Пример 86
Масс-спектр (ESI, m/z): 576 [M+H]+
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 8.78 - 8.73 (м, 1H), 8.29 - 8.21 (м, 1H), 7.75 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 7.69 (с, 1H), 7.52 - 7.44 (м, 2H), 7.30 (с, 1H), 7.19 - 7.10 (м, 2H), 7.08 - 7.01 (м, 1H), 4.95 (с, 1H), 4.26 (с, 3H), 4.07 (с, 2H), 3.70 - 3.55 (м, 2H), 3.13 - 2.99 (м, 2H), 2.70 (с, 3H), 2.18 (с, 3H), 1.40 (с, 3H), 1.29 (с, 3H), 0.95 - 0.86 (м, 2H), 0.45 - 0.35 (м, 2H).
Пример 87
1-((1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)метил)циклобутан-1-карбоновая кислота (Диастереомер 1)
и
Пример 88
1-((1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)метил)циклобутан-1-карбоновая кислота (Диастереомер 2)
1-((1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)метил)циклобутан-1-карбоновую кислоту, полученную методом, аналогичным описанному в Примере 84-(b) (3.00 г), разделяли и очищали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK IG, подвижная фаза: гексан:этанол, содержание этанола (%) = 30). Фракции, содержащие элюирующийся первым диастереомер, упаривали при пониженном давлении, остаток от упаривания растворяли в смеси растворителей ацетонитрил/вода, и результирующий раствор лиофилизовали, получая соединение из Примера 87 (1.22 г) в виде белого твердого вещества. Фракции, содержащие элюирующийся позднее диастереомер, также упаривали при пониженном давлении, остаток от упаривания растворяли в смеси растворителей ацетонитрил/вода, и результирующий раствор лиофилизовали, получая соединение из Примера 88 (1.21 г) в виде белого твердого вещества.
Анализ методом высокоэффективной жидкостной хроматографии:
Колонка: CHIRALPAK IG-3 4.6 × 150 мм
Подвижная фаза: гексан:этанол, содержание этанола (%) = 10 (0 мин) → 90 (10 мин → 90 (15 мин)
Скорость потока: 0.8 мл/мин
Температура: 40ºC
Длина волны детектора: 254 нм
Время удерживания: Пример 87: 7.18 мин, Пример 88: 9.47 мин.
Пример 87
Масс-спектр (ESI, m/z): 590 [M+H]+
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 8.78 - 8.71 (м, 1H), 8.29 - 8.23 (м, 1H), 7.70 (с, 1H), 7.52 - 7.42 (м, 4H), 7.17 - 7.05 (м, 3H), 4.81 (с, 1H), 4.26 (с, 3H), 4.15 - 3.90 (м, 2H), 3.78 - 3.52 (м, 3H), 2.87 - 2.70 (м, 3H), 2.56 (с, 3H), 2.48 - 2.26 (м, 6H), 1.92 - 1.76 (м, 1H), 1.59 - 1.42 (м, 1H), 1.25 - 1.08 (м, 2H), 0.95 (т, J = 7.7 Гц, 3H).
Пример 88
Масс-спектр (ESI, m/z): 590 [M+H]+
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 8.75 - 8.70 (м, 1H), 8.29 - 8.24 (м, 1H), 7.65 (с, 1H), 7.50 - 7.41 (м, 4H), 7.15 - 7.08 (м, 3H), 4.91 - 4.82 (м, 1H), 4.25 (с, 3H), 4.09 - 3.88 (м, 2H), 3.87 - 3.79 (м, 1H), 3.72 - 3.51 (м, 2H), 2.96 - 2.76 (м, 2H), 2.74 - 2.65 (м, 1H), 2.61 (с, 3H), 2.49 - 2.41 (м, 2H), 2.36 - 2.21 (м, 4H), 1.94 - 1.79 (м, 1H), 1.66 - 1.51 (м, 1H), 1.41 - 1.15 (м, 2H), 1.03 (т, J = 7.4 Гц, 3H).
Пример 89-(a)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((S)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-c]изохинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(гидроксиметил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 1-(h) (100 мг), в дихлорметане (2 мл) добавляли по каплям тионилхлорид (0.03 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Затем реакционный раствор упаривали при пониженном давлении.
В раствор остатка от упаривания в ацетонитриле (2 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0.18 мл) и (S)-2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[6,7-c] изохинолин дигидрохлорид, полученный в Сравнительном Примере 89-(c) (83 мг), в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 80ºC в течение 6 часов. После окончания реакции реакционный раствор выливали в воду, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (131 мг) в виде желтоватого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 592 [M+H]+
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 8.87 - 8.79 (м, 1H), 8.34 - 8.26 (м, 1H), 8.12 - 8.02 (м, 1H), 7.84 - 7.76 (м, 1H), 7.73 - 7.59 (м, 2H), 7.45 - 7.29 (м, 1H), 7.20 - 7.02 (м, 3H), 4.90 - 4.79 (м, 1H), 4.27 - 3.88 (м, 6H), 3.72 - 3.59 (м, 2H), 3.45 - 3.38 (м, 3H), 3.02 - 2.81 (м, 2H), 2.72 - 2.61 (м, 3H), 2.31 - 2.22 (м, 3H), 1.80 - 1.64 (м, 1H), 1.55 - 1.18 (м, 7H), 1.11 - 0.98 (м, 3H).
Пример 89-(b)
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((S)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4] оксазепинo[6,7-c]изохинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Диастереомер 1)
и
Пример 90
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((S)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4] оксазепинo[6,7-c]изохинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота (Диастереомер 2)
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((S)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-c]изохинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Примере 89-(a) (130 мг), в диметилсульфоксиде (2.6 мл) добавляли по каплям 1М водный раствор гидроксида калия (0.33 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 75ºC в течение 5 часов. После окончания реакции добавляли воду (3 мл). Затем добавляли 2М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5.5, и результирующую смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DIOL силикагель, элюент: гексан : этилацетат), и полученную белую пену (91 мг) разделяли и очищали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK IG, подвижная фаза: гексан:этанол, содержание этанола (%) = 30). Фракции, содержащие элюирующийся первым диастереомер, упаривали при пониженном давлении, остаток от упаривания растворяли в смеси растворителей ацетонитрил/вода, и результирующий раствор лиофилизовали, получая соединение из Примера 89-(b) (28 мг) в виде белого твердого вещества. Фракции, содержащие элюирующийся позднее диастереомер, также упаривали при пониженном давлении, остаток от упаривания растворяли в смеси растворителей ацетонитрил/вода, и результирующий раствор лиофилизовали, получая соединение из Примера 90 (36 мг) в виде белого твердого вещества.
Анализ методом высокоэффективной жидкостной хроматографии:
Колонка: CHIRALPAK IG-3 4.6 × 150 мм
Подвижная фаза: гексан:этанол, содержание этанола (%) = 20 (0 мин) → 20 (20 мин)
Скорость потока: 0.8 мл/мин
Температура: 40ºC
Длина волны детектора: 254 нм
Время удерживания: Пример 89-(b): 12.4 мин, Пример 90: 15.4 мин.
Пример 89-(b)
Масс-спектр (ESI, m/z): 578 [M+H]+
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 8.83 (с, 1H), 8.35 - 8.25 (м, 1H), 8.12 - 8.05 (м, 1H), 7.85 - 7.63 (м, 3H), 7.38 - 7.30 (м, 1H), 7.20 - 7.02 (м, 3H), 4.96 - 4.78 (м, 1H), 4.30 - 3.94 (м, 6H), 3.73 - 3.56 (м, 2H), 3.01 - 2.81 (м, 2H), 2.67 (с, 3H), 2.27 (с, 3H), 1.80 - 1.66 (м, 1H), 1.55 - 1.18 (м, 7H), 1.05 (т, J = 7.4 Гц, 3H).
Пример 90
Масс-спектр (ESI, m/z): 578 [M+H]+
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 8.86 (с, 1H), 8.33 - 8.25 (м, 1H), 8.12 - 8.05 (м, 1H), 7.85 - 7.76 (м, 2H), 7.73 - 7.64 (м, 1H), 7.45 - 7.35 (м, 1H), 7.20 - 7.12 (м, 2H), 7.10 - 7.02 (м, 1H), 4.94 - 4.79 (м, 1H), 4.22 (с, 3H), 4.19 - 4.07 (м, 2H), 3.98 - 3.88 (м, 1H), 3.72 - 3.58 (м, 2H), 3.00 - 2.84 (м, 2H), 2.68 (с, 3H), 2.28 (с, 3H), 1.80 - 1.65 (м, 1H), 1.54 - 1.23 (м, 7H), 1.04 (т, J = 7.4 Гц, 3H).
(Сравнительные Примеры)
Сравнительный Пример 1-(a)
Получение 2,2-дифтор-6-гидроксибензо[d][1,3]диоксол-5-карбальдегида
В раствор 2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ола (1.02 г) в трифторуксусной кислоте (10 мл) добавляли гексаметилентетрамин (1.23 г) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 80ºC в течение 5 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли воду (25 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и результирующую смесь экстрагировали метил-третбутиловым эфиром. Полученный органический слой промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (0.376 г) в виде красно-фиолетового твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 201 [M-H]-
Сравнительный Пример 1-(b)
Получение трет-бутил (S)-((2,2-дифтор-6-гидроксибензо[d][1,3]диоксол-5-ил)метил)(2-гидроксибутил)карбамата
Раствор 2,2-дифтор-6-гидроксибензо[d][1,3]диоксол-5-карбальдегида, полученного в Сравнительном Примере 1-(a) (101 мг), и (2S)-1-амино-2-бутанола (54 мг) в дихлорметане (2 мл) перемешивали в токе аргона при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (220 мг), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После окончания реакции реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, в остаток от упаривания добавляли метанол (2 мл) и 8 M водный раствор гидроксида натрия (0.825 мл), добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0.227 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Дополнительно добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0.227 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Дополнительно добавляли 8 M водный раствор гидроксида натрия (0.165 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (0.227 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Дополнительно добавляли 8 M водный раствор гидроксида натрия (0.825 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь оставляли при комнатной температуре на 2 дня. Затем добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (181 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 374 [M-H]-
Сравнительный Пример 1-(c)
Получение трет-бутил (R)-6-этил-2,2-дифтор-6,7-дигидро-[1,3]диоксоло[4’,5’:4,5] бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-8(9H)-карбоксилата
В раствор трет-бутил (S)-((2,2-дифтор-6-гидроксибензо[d][1,3]диоксол-5-ил)метил) (2-гидроксибутил)карбамата, полученного в Сравнительном Примере 1-(b) (180 мг), и трифенилфосфина (152 мг) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 1.9 M раствор диизопропил азодикарбоксилата в толуоле (0.303 мл) в токе аргона при перемешивании при 0ºC, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (111 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 356 [M-H]-
Сравнительный Пример 1-(d)
Получение (R)-6-этил-2,2-дифтор-6,7,8,9-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4’,5’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепина гидрохлорида
В раствор трет-бутил (R)-6-этил-2,2-дифтор-6,7-дигидро-[1,3]диоксоло[4’,5’:4,5] бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-8(9H)-карбоксилата, полученного в Сравнительном Примере 1-(c) (111 мг), в метил-третбутиловом эфире (1 мл) добавляли 4 M раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (0.311 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Выпавший осадок отфильтровывали и сушили при пониженном давлении при 65ºC, получая указанное в заголовке соединение (28 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 258 [M+H]+
Сравнительный Пример 1-(e)
Получение 4-бром-2-(((4-метоксибензил)окси)метил)-1-метилбензола
В раствор (5-бром-2-метилфенил)метанола (10.0 г) в диметилформамиде (50 мл) добавляли гидрид натрия (2.28 г) в токе аргона при перемешивании при 0ºC, и полученную смесь перемешивали при 0ºC в течение 0.5 часа. Затем 4-метоксибензил хлорид (7.08 мл) добавляли по каплям при перемешивании при 0ºC, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции в раствор добавляли воду, и результирующую смесь экстрагировали толуолом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (14.76 г) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (EI, m/z): 320 [M+]
Сравнительный Пример 1-(f)
Получение (1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)(3-(((4-метоксибензил)окси) метил)-4-метилфенил)метанола
В раствор 4-бром-2-(((4-метоксибензил)окси)метил)-1-метилбензола, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 1-(e) (40.0 г), в тетрагидрофуране (523 мл) добавляли по каплям 1.6 M раствор н-бутиллития в гексане (0.871 мл) в токе аргона при перемешивании при -78ºC, и полученную смесь перемешивали при -78ºC в течение 0.5 часа. Затем добавляли раствор 1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбальдегида (19.65 г) в тетрагидрофуране (130 мл) по каплям при перемешивании при -78ºC, и полученную смесь перемешивали при -78ºC в течение 0.5 часа. Затем смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (35.1 г) в виде бледно-желтой пены.
В качестве альтернативного метода, указанное в заголовке соединение получали также описанным далее способом.
В раствор 5-бром-1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазола (300 мг) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли толуол (4 мл), добавляли по каплям 1.6 M раствор н-бутиллития в гексане (0.871 мл) в токе аргона при перемешивании при -78ºC, и полученную смесь перемешивали при -78ºC в течение 0.5 часа. Затем раствор 3-(((4-метоксибензил)окси)метил)-4-метилбензальдегида, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 1-(j) (395 мг), в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли по каплям при перемешивании при -78ºC, и реакционную смесь перемешивали при -78ºC в течение 1 часа. Затем смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали 1 час. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (131 мг) в виде желтой пены.
В качестве альтернативного метода, указанное в заголовке соединение получали также описанным далее способом.
В раствор 5-бром-1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазола (5.00 г) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли по каплям 1.0 M раствор изопропилмагний хлорида в тетрагидрофуране (19.9 мл) в токе аргона при перемешивании при -50ºC. Затем добавляли по каплям 1.6 M раствор н-бутиллития в гексане (24.88 мл) при перемешивании при -50ºC, и полученную смесь перемешивали при -50ºC в течение 0.5 часа. Дополнительно добавляли по каплям раствор 3-(((4-метоксибензил)окси)метил)-4-метилбензальдегида, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 1-(j) (7.17 г), в тетрагидрофуране (7.2 мл) при перемешивании при -50ºC, и полученную смесь перемешивали при -50ºC в течение 0.5 часа. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (4.05 г) в виде желтой пены.
Масс-спектр (EI, m/z): 417 [M+]
Сравнительный Пример 1-(g)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((4-метоксибензил) окси)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор (1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)(3-(((4-метоксибензил)окси) метил)-4-метилфенил)метанола, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 1-(f) (55.5 г), в сухом ацетонитриле (555 мл) последовательно добавляли трихлорацетонитрил (26.67 мл) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (3.97 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Дополнительно добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (1.99 мл). Затем последовательно добавляли диметилкетен метилтриметилсилил ацеталь (67.33 мл) и трифторметансулфимид (11.21 г) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 часа. Дополнительно добавляли порциями диметилкетен метил триметилсилил цеталь (суммарно: 6.74 мл) и трифторметансульфонимид (суммарно: 9.35 г). После окончания реакции, в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток, содержащий указанное в заголовке соединение (138 г).
Масс-спектр (ESI, m/z): 502 [M+H]+
Сравнительный Пример 1-(h)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(гидроксиметил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((4-метоксибензил)окси)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Сравнительном Примере 1-(g) (3.25 г), в смеси ацетонитрил (22.5 мл) / вода (2.5 мл) добавляли церий(IV) диаммоний нитрат (4.26 г) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 часа. После окончания реакции в раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (100 мл), и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (2.01 г) в виде бледно-желтой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 382 [M+H]+
Сравнительный Пример 1-(i)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-формил-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(гидроксиметил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 1-(h) (900 мг), в дихлорметане (18 мл) добавляли Периодинан Десс-Мартина (1.051 г) в токе аргона при перемешивании при 0ºC, и полученную смесь перемешивали при 0ºC в течение 30 минут. После окончания реакции добавляли водный раствор тиосульфата натрия и водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (633 мг) в виде белой пены.
В качестве альтернативного метода, указанное в заголовке соединение получали также описанным далее способом.
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(гидроксиметил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 1-(h) (1.00 г), в дихлорметане (30 мл) добавляли 2,2,6,6-тетраметилпиперидин 1-оксил (20 мг) и иодбензол диацетат (887 мг) в токе аргона при перемешивании при -5ºC, и полученную смесь перемешивали при -5ºC в течение 3 часов. После окончания реакции реакционный раствор выливали в водный раствор тиосульфата натрия, и результирующую смесь экстрагировали дихлорметаном. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (794 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 380 [M+H]+
Сравнительный Пример 1-(j)
Получение 3-(((4-метоксибензил)окси)метил)-4-метилбензальдегида
В раствор 4-бром-2-(((4-метоксибензил)окси)метил)-1-метилбензола, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 1-(e) (18.0 г), в тетрагидрофуране (180 мл) добавляли по каплям 1.6 M раствор н-бутиллития в гексане (42.0 мл) в токе аргона при перемешивании при -78ºC, и полученную смесь перемешивали при -78ºC в течение 0.5 часа. Затем диметилформамид (8.68 мл) добавляли по каплям при перемешивании при -78ºC, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После окончания реакции реакционный раствор выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. В остаток от упаривания добавляли смесь растворителей гексан/метил-третбутиловый эфир (= 19/1), полученную смесь перемешивали, выпавший осадок отфильтровывали, и промывали гексаном, получая указанное в заголовке соединение (10.2 г) в виде желтоватого твердого вещества.
Альтернативно, фильтрат, полученный при фильтровании выпавшего осадка, упаривали при пониженном давлении, и остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (2.43 г) в виде желтоватого масла.
Масс-спектр (EI, m/z): 270 [M+]
Сравнительный Пример 1-(k)
Получение (R)-6-этил-2,2-дифтор-6,7,8,9-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4’,5’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепина
В раствор трет-бутил (R)-6-этил-2,2-дифтор-6,7-дигидро-[1,3]диоксоло[4’,5’:4,5] бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-8(9H)-карбоксилата, полученного в Сравнительном Примере 1-(c) (495 мг), в метил-третбутиловом эфире (5 мл) добавляли 4 M раствор хлороводорода в циклопентилметиловом эфире (1.4 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6.5 часов. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. В раствор остатка от упаривания в метил-третбутиловом эфире (1 мл) добавляли 4 M раствор хлороводорода в циклопентилметиловом эфире (5 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. После окончания реакции в раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (336 мг) в виде коричневатого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 258 [M+H]+
Сравнительный Пример 2-(a)
Получение 2,2-дифтор-4-гидроксибензо[d][1,3]диоксол-5-карбальдегида
В раствор 2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ола (1.01 г) в трифторуксусной кислоте (10 мл) добавляли гексаметилентетрамин (1.13 г) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 80ºC в течение 6 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли воду (25 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Результирующую смесь экстрагировали метил-третбутиловым эфиром. Полученный органический слой промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (0.18 г) в виде красно-фиолетового твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 201 [M-H]-
Сравнительный Пример 2-(b)
Получение трет-бутил (S)-((2,2-дифтор-4-гидроксибензо[d][1,3]диоксол-5-ил)метил)(2-гидроксибутил)карбамата
Раствор 2,2-дифтор-4-гидроксибензо[d][1,3]диоксол-5-карбальдегида, полученного в Сравнительном Примере 2-(a) (102 мг), и (2S)-1-амино-2-бутанола (55 мг) в дихлорметане (2 мл) перемешивали в токе аргона при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (211 мг), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали дихлорметаном. Полученный органический слой упаривали при пониженном давлении, в остаток от упаривания добавляли метанол (2.00 мл) и 8 M водный раствор гидроксида натрия (0.618 мл), добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0.227 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Дополнительно добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0.227 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 часа. Дополнительно,добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0.227 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 часа. Дополнительно добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0.227 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 часов. Дополнительно добавляли 8 M водный раствор гидроксида натрия (0.618 мл) при перемешивании при комнатной температуре, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 часа, и затем оставляли на выходные. Добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (178 мг) в виде бледно-желтого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 376 [M+H]+
Сравнительный Пример 2-(c)
Получение трет-бутил (R)-9-этил-2,2-дифтор-8,9-дигидро-[1,3]диоксоло[4’,5’:3,4] бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-7(6H)-карбоксилата
В раствор трет-бутил (S)-((2,2-дифтор-4-гидроксибензо[d][1,3]диоксол-5-ил)метил) (2-гидроксибутил)карбамата, полученного в Сравнительном Примере 2-(b) (175 мг), и трифенилфосфина (151 мг) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 1.9 M раствор диизопропил азодикарбоксилата в толуоле (0.294 мл) в токе аргона при перемешивании при 0ºC, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. После окончания реакции в раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (113 мг) в виде желтого масла.
Сравнительный Пример 2-(d)
Получение (R)-9-этил-2,2-дифтор-6,7,8,9-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4’,5’:3,4]бензо[1,2-f] [1,4]оксазепина
В раствор трет-бутил (R)-9-этил-2,2-дифтор-8,9-дигидро-[1,3]диоксоло[4’,5’:3,4] бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-7(6H)-карбоксилата, полученного в Сравнительном Примере 2-(c) (113 мг), в метил-третбутиловом эфире (1 мл) добавляли 4 M раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (0.237 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 часов. Дополнительно добавляли 4 M раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (0.237 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. После окончания реакции в раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и сушили при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; этилацетат : метанол), получая указанное в заголовке соединение (29 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 258 [M+H]+
Сравнительный Пример 3-(a)
Получение 6-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-карбальдегида
В раствор 2,3-дигидро-1H-инден-5-ола (3.00 г) в трифторуксусной кислоте (40 мл) добавляли гексаметилентетрамин (4.39 г) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 80ºC в течение 5 часов. После окончания реакции в раствор добавляли воду, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (1.04 г) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (CI, m/z): 163 [M+H]+
Сравнительный Пример 3-(b)
Получение трет-бутил (S)-((6-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)метил)(2-гидроксибутил)карбамата
Раствор 6-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-карбальдегида, полученного в Сравнительном Примере 3-(a) (100 мг), и (2S)-1-амино-2-бутанола (66 мг) в дихлорметане (2 мл) перемешивали в токе аргона при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (271 мг), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После окончания реакции в раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали дихлорметаном. Полученный органический слой упаривали при пониженном давлении, в остаток от упаривания добавляли метанол (2.00 мл), 8 M водный раствор гидроксида натрия (0.771 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (0.567 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Дополнительно добавляли 8 M водный раствор гидроксида натрия (0.771 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (0.567 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 часа. Дополнительно добавляли 8 M водный раствор гидроксида натрия (0.771 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (0.567 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 часа. Дополнительно добавляли 8 M водный раствор гидроксида натрия (0.771 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (0.567 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 часа. Дополнительно добавляли 8 M водный раствор гидроксида натрия (0.771 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Дополнительно добавляли 8 M водный раствор гидроксида натрия (0.771 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (168 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 334 [M-H]-
Сравнительный Пример 3-(c)
Получение трет-бутил (R)-2-этил-2,3,5,7,8,9-гексагидро-4H-индено[5,6-f][1,4]оксазепин-4-карбоксилата
В раствор трет-бутил (S)-((6-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)метил)(2-гидроксибутил)карбамата, полученного в Сравнительном Примере 3-(b) (168 мг), и трифенилфосфина (145 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли 1.9 M раствор диизопропил азодикарбоксилата в толуоле (0.290 мл) в токе аргона при перемешивании при 0ºC, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Затем добавляли трифенилфосфин (144 мг) и 1.9 M раствор диизопропил азодикарбоксилата в толуоле (0.290 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3.5 часов. После окончания реакции в раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (128 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 318 [M+H]+
Сравнительный Пример 3-(d)
Получение (R)-2-этил-3,4,5,7,8,9-гексагидро-2H-индено[5,6-f][1,4]оксазепина
В раствор трет-бутил (R)-2-этил-2,3,5,7,8,9-гексагидро-4H-индено[5,6-f][1,4]оксазепин-4-карбоксилата, полученного в Сравнительном Примере 3-(c) (128 мг), в метил-третбутиловом эфире (1 мл) добавляли 4 M раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (0.403 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 часов. Дополнительно добавляли 4 M раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (0.403 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 21.5 часов. После окончания реакции в раствор добавляли 2М раствор соляной кислоты и метил-третбутиловый эфир, фазы разделяли. В водный слой добавляли 1М водный раствор гидроксида натрия, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (46 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 218 [M+H]+
Сравнительный Пример 4-(a) и Сравнительный Пример 5-(a)
Получение 3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбальдегида и 2-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-карбальдегида
В раствор 5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтола (1.50 г) в трифторуксусной кислоте (15 мл) добавляли порциями гексаметилентетрамин (2.00 г) в атмосфере аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 80ºC при кипячении 6 часов. После окончания реакции в раствор добавляли воду (30 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Результирующую смесь экстрагировали метил-третбутиловым эфиром. Органический слой промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая смесь (211 мг) 3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбальдегида (Сравнительный Пример 4-(a)) и 2-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-карбальдегида (Сравнительный Пример 5-(a)).
Масс-спектр (ESI, m/z): 177 [M+H]+
Сравнительный Пример 4-(b) и Сравнительный Пример 5-(b)
Получение трет-бутил (S)-((3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)метил)(2-гидроксибутил)карбамата и трет-бутил (S)-((2-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)метил)(2-гидроксибутил)карбамата
Раствор смеси (211 мг) 2-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-карбальдегида и 3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбальдегида, полученных в Сравнительном Примере 4-(a) и Сравнительном Примере 5-(a), и (2S)-1-амино-2-бутанола (130 мг) в дихлорметане (2.0 мл) перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (510 мг), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После окончания реакции в раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой упаривали при пониженном давлении, в раствор остатка от упаривания в метаноле (3.0 мл) добавляли 8 M водный раствор гидроксида натрия (3.00 мл), добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (2.20 мл) при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Дополнительно добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (2.20 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Дополнительно добавляли 8 M водный раствор гидроксида натрия (1.50 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5.0, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая смесь (226 мг) трет-бутил (S)-((3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)метил)(2-гидроксибутил)карбамата (Сравнительный Пример 4-(b)) и трет-бутил (S)-((2-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)метил)(2-гидроксибутил)карбамата (Сравнительный Пример 5-(b)) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 350 [M+H]+
Сравнительный Пример 4-(c)
Получение трет-бутил (R)-2-этил-2,3,7,8,9,10-гексагидронафто[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-карбоксилата
В раствор смеси (226 мг) трет-бутил (S)-((3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)метил)(2-гидроксибутил)карбамата и трет-бутил (S)-((2-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)метил)(2-гидроксибутила), полученных в Сравнительном Примере 4-(b) и Сравнительном Примере 5-(b), и трифенилфосфина (205 мг) в тетрагидрофуране (4.0 мл) добавляли 1.9 M раствор диизопропил азодикарбоксилата в толуоле (0.410 мл) в атмосфере аргона при перемешивании при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая смесь (162 мг) указанного в заголовке соединения и трет-бутил (R)-4-этил-3,4,8,9,10,11-гексагидронафто[1,2-f] [1,4]оксазепин-2(1H)-карбоксилата. Полученную смесь разделяли и очищали методом сверхкритической жидкостной хроматографии (колонка: SFC-A, подвижная фаза: CO2/метанол = 95/5), получая указанное в заголовке соединение (21 мг) в виде бесцветного масла. Получали смесь (116 мг) трет-бутил (R)-4-этил-3,4,8,9,10,11-гексагидронафто[1,2-f][1,4]оксазепин-2(1H)-карбоксилата и указанного в заголовке соединения. Эту смесь разделяли и очищали методом сверхкритической жидкостной хроматографии (колонка: SFC-A, подвижная фаза: CO2/метанол = 95/5), получая указанное в заголовке соединение (6 мг) в виде бесцветного масла.
Сравнительный Пример 4-(d)
Получение (R)-2-этил-2,3,4,5,7,8,9,10-октагидронафто[2,3-f][1,4]оксазепина гидрохлорида
В раствор трет-бутил (R)-2-этил-2,3,7,8,9,10-гексагидронафто[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-карбоксилата, полученного в Сравнительном Примере 4-(c) (27 мг), в 1,4-диоксане (0.500 мл) добавляли 4 M раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (0.100 мл) в атмосфере аргона при перемешивании при комнатной температуре, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и затем упаривали при пониженном давлении. Дополнительно добавляли 4 M раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (0.200 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. В остаток от упаривания добавляли метил-третбутиловый эфир, выпавший твердый осадок отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (21 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 232 [M+H]+
Сравнительный Пример 5-(c)
Получение трет-бутил (R)-4-этил-3,4,8,9,10,11-гексагидронафто[1,2-f][1,4]оксазепин-2(1H)-карбоксилата
В раствор смеси (226 мг) трет-бутил (S)-((3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)метил)(2-гидроксибутил)карбамата и трет-бутил (S)-((2-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)метил)(2-гидроксибутила), полученных в Сравнительном Примере 4-(b) и Сравнительном Примере 5-(b), и трифенилфосфина (205 мг) в тетрагидрофуране (4.0 мл) добавляли 1.9 M раствор диизопропил азодикарбоксилата в толуоле (0.410 мл) в атмосфере аргона при перемешивании при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После окончания реакции в раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая смесь (162 мг) указанного в заголовке соединения и трет-бутил (R)-4-этил-3,4,8,9,10,11-гексагидронафто[1,2-f][1,4]оксазепин-2(1H)-карбоксилата в виде бесцветного масла. Полученную смесь разделяли и очищали методом сверхкритической жидкостной хроматографии (колонка: SFC-A, подвижная фаза: CO2/метанол = 95/5), получая смесь (116 мг) трет-бутил (R)-2-этил-2,3,7,8,9,10-гексагидронафто[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-карбоксилата и указанного в заголовке соединения. Эту смесь разделяли и очищали методом сверхкритической жидкостной хроматографии (колонка: SFC-A, подвижная фаза: CO2/метанол = 95/5), получая указанное в заголовке соединение (87 мг).
Сравнительный Пример 5-(d)
Получение (R)-4-этил-1,2,3,4,8,9,10,11-октагидронафто[1,2-f][1,4]оксазепин гидрохлорида
В раствор трет-бутил (R)-4-этил-3,4,8,9,10,11-гексагидронафто[1,2-f][1,4] оксазепин-2(1H)-карбоксилата, полученного в Сравнительном Примере 5-(c) (87 мг), в 1,4-диоксане (1.50 мл) добавляли 4 M раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (0.300 мл) в атмосфере аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Дополнительно добавляли 4 M раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (0.700 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После окончания реакции реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. В остаток от упаривания добавляли метил-третбутиловый эфир, выпавший твердый осадок отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (65 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 232 [M+H]+
Сравнительный Пример 6-(a)
Получение 4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-карбальдегида
В раствор 2,3-дигидро-1H-инден-4-ола (1.50 г) в трифторуксусной кислоте (15 мл) добавляли порциями гексаметилентетрамин (1.75 г) в атмосфере аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 80ºC с обратным холодильником 6 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли воду (30 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Результирующую смесь экстрагировали метил-третбутиловым эфиром. Органический слой промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (152 мг) в виде белого твердого вещества.
В качестве альтернативного метода, указанное в заголовке соединение получали также описанным далее способом.
В раствор 2,3-дигидро-1H-инден-4-ола (500 мг), триэтиламина (1.92 мл) и хлорида магния (887 мг) в ацетонитриле (2 мл) добавляли параформальдегид (683 мг), в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при кипячении в течении 1.5 часов. После окончания реакции раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (434 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (CI, m/z): 163 [M+H]+
Сравнительный Пример 6-(b)
Получение трет-бутил (S)-((4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)метил)(2-гидроксибутил)карбамата
Раствор 4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-карбальдегида, полученного в Сравнительном Примере 6-(a) (100 мг), и (2S)-1-амино-2-бутанола (66 мг) в дихлорметане (2.0 мл) перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (260 мг), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем добавляли (2S)-1-амино-2-бутанол (33 мг) и триацетоксиборгидрид натрия (260 мг) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После окончания реакции в раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой упаривали при пониженном давлении, в раствор остатка от упаривания в тетрагидрофуране (3.0 мл) добавляли 8 M водный раствор гидроксида натрия (1.60 мл), добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1.20 мл) при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем добавляли метанол (3.0 мл) и 8 M водный раствор гидроксида натрия (0.80 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5.0, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (107 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 336 [M+H]+
Сравнительный Пример 6-(c)
Получение трет-бутил (R)-2-этил-2,3,5,8,9,10-гексагидро-4H-индено[5,4-f][1,4]оксазепин-4-карбоксилата
В раствор трет-бутил (S)-((4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)метил)(2-гидроксибутил)карбамата, полученного в Сравнительном Примере 6-(b) (107 мг), и трифенилфосфина (100 мг) в тетрагидрофуране (2.0 мл) добавляли 1.9 M раствор диизопропил азодикарбоксилата в толуоле (0.200 мл) в атмосфере аргона при перемешивании при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (54 мг) в виде бесцветного масла.
Сравнительный Пример 6-(d)
Получение (R)-2-этил-3,4,5,8,9,10-гексагидро-2H-индено[5,4-f][1,4]оксазепина гидрохлорида
В раствор трет-бутил (R)-2-этил-2,3,5,8,9,10-гексагидро-4H-индено[5,4-f][1,4] оксазепин-4-карбоксилата, полученного в Сравнительном Примере 6-(c) (54 мг), в 1,4-диоксане (0.500 мл) добавляли 4 M раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (0.170 мл) в атмосфере аргона при перемешивании при комнатной температуре, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и затем упаривали при пониженном давлении. Дополнительно добавляли 4 M раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (0.430 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. В остаток от упаривания добавляли метил-третбутиловый эфир, выпавший твердый осадок отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (30 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 218 [M+H]+
Сравнительный Пример 7-(a)
Получение 1-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбальдегида
В раствор 5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ола (1.0 г) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли хлорид магния (0.56 мл), N,N-диизопропилэтиламин (2.36 мл) и параформальдегид (0.81 г) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 70ºC в течение 6 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли 1М раствор соляной кислоты, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (372 мг) в виде желтоватого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 177 [M+H]+
Сравнительный Пример 7-(b)
Получение трет-бутил (S)-((1-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)метил)(2-гидроксибутил)карбамата
В раствор 1-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбальдегида, полученного в Сравнительном Примере 7-(a) (372 мг), в дихлорметане (6 мл) добавляли (2S)-1-амино-2-бутанол (232 мг) и уксусную кислоту (0.181 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (895 мг) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов. После окончания реакции в раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой упаривали при пониженном давлении, в раствор остатка от упаривания в метаноле (3.0 мл) добавляли 8 M водный раствор гидроксида натрия (5.30 мл), добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0.970 мл) при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5.0, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (321 мг) в виде светло-коричневого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 350 [M+H]+
Сравнительный Пример 7-(c)
Получение трет-бутил (R)-2-этил-2,3,8,9,10,11-гексагидронафто[2,1-f][1,4]оксазепин-4(5H)-карбоксилата
В раствор трет-бутил (S)-((1-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)метил)(2-гидроксибутил)карбамата, полученного в Сравнительном Примере 7-(b) (321 мг), в тетрагидрофуране (6 мл) добавляли трифенилфосфин (291 мг) и 1.9 M раствор диизопропил азодикарбоксилата в толуоле (0.60 мл) в токе аргона при перемешивании при 0ºC, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли воду, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (224 мг) в виде желтоватого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 332 [M+H]+
Сравнительный Пример 7-(d)
Получение (R)-2-этил-2,3,4,5,8,9,10,11-октагидронафто[2,1-f][1,4]оксазепин гидрохлорида
В раствор трет-бутил (R)-2-этил-2,3,8,9,10,11-гексагидронафто[2,1-f][1,4] оксазепин-4(5H)-карбоксилата, полученного в Сравнительном Примере 7-(c) (224 мг), в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли 4 M раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (0.845 мл) в токе аргона при перемешивании при 0ºC, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 32 часов. После окончания реакции смесь упаривали, сушили, получая сырой продукт указанного в заголовке соединения (177 мг), который напрямую использовали в следующей стадии.
Масс-спектр (ESI, m/z): 232 [M+H]+
Сравнительный Пример 8-(a)
Получение метил (R)-3-((1-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутан-2-ил)окси)-2-нафтоата
(1) В раствор (2S)-1-амино-2-бутанола (200 мг), в дихлорметане (4 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0.547 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После окончания реакции раствор упаривали, получая сырой продукт, содержащий трет-бутил (S)-(2-гидроксибутил)карбамат (424 мг).
(2) Сырой продукт (424 мг), содержащий трет-бутил (S)-(2-гидроксибутил)карбамат, полученный в (1) продували азотом и растворяли в тетрагидрофуране (7 мл). Метил 3-гидрокси-2-нафтоат (544 мг), (E)-N1,N1,N2,N2-тетраметилдиазен-1,2-дикарбоксамид (579 мг) и три-н-бутилфосфин (0.829 мл) последовательно добавляли в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (403 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 374 [M+H]+
Сравнительный Пример 8-(b)
Получение метил (R)-3-((1-аминобутан-2-ил)окси)-2-нафтоата гидрохлорида
В раствор метил (R)-3-((1-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутан-2-ил)окси)-2-нафтоата, полученного в Сравнительном Примере 8-(a) (403 мг), в циклопентилметиловом эфире (3 мл) добавляли по каплям 4 M раствор хлороводорода в циклопентилметиловом эфире (1.08 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, нагревали до 60ºC и перемешивали в течение 2 часов. После окончания реакции реакционный раствор упаривали, получая указанное в заголовке соединение (334 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 274 [M+H]+
Сравнительный Пример 8-(c)
Получение (R)-2-этил-3,4-дигидронафто[2,3-f][1,4]оксазепин-5(2H)-она
В раствор метил (R)-3-((1-аминобутан-2-ил)окси)-2-нафтоата гидрохлорида, полученного в Сравнительном Примере 8-(b) (334 мг), в метаноле (8 мл) добавляли гидрид натрия (188 мг) в токе аргона при перемешивании при 0ºC, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После окончания реакции реакционный раствор упаривали и добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (218 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 242 [M+H]+
Сравнительный Пример 8-(d)
Получение (R)-2-этил-2,3,4,5-тетрагидронафто[2,3-f][1,4]оксазепина
В раствор (R)-2-этил-3,4-дигидронафто[2,3-f][1,4]оксазепин-5(2H)-она, полученного в Сравнительном Примере 8-(c) (218 мг), в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли по каплям 0.9 M раствор комплекса боран-тетрагидрофуран в тетрагидрофуране (3.01 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и при 60ºC в течение 3 часов. После окончания реакции добавляли этанол (0.317 мл), и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционный раствор упаривали, и остаток от упаривания растворяли в циклопентилметиловом эфире (2 мл). Добавляли 4 M раствор хлороводорода в циклопентилметиловом эфире (2 мл), и полученную смесь перемешивали 30 минут. Добавляли 4 M водный раствор гидроксида натрия (2 мл), и полученную смесь перемешивали некоторое время. Добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл). Результирующую смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; этилацетат : метанол), получая указанное в заголовке соединение (113 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 228 [M+H]+
Сравнительный Пример 9-(a)
Получение (R)-1-(((2-хлорхинолин-3-ил)метил)амино)бутан-2-ола
В раствор 2-хлорхинолин-3-карбальдегида (300 мг) в дихлорметане (5 мл) добавляли (2R)-1-амино-2-бутанол (167 мг) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (664 мг) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли воду, и результирующую смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (247 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 265 [M+H]+
Сравнительный Пример 9-(b)
Получение (R)-2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[7,6-b]хинолина
В раствор (R)-1-(((2-хлорхинолин-3-ил)метил)амино)бутан-2-ола, полученного в Сравнительном Примере 9-(a) (227 мг), в диметилсульфоксиде (6 мл) добавляли трет-бутоксид калия (115 мг) в атмосфере аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После окончания реакции в раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; этилацетат : метанол), получая указанное в заголовке соединение (204 мг) в виде коричневого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 229 [M+H]+
Сравнительный Пример 10-(a)
Получение (R)-1-(((3-бромхинолин-2-ил)метил)амино)бутан-2-ола
В раствор 3-бромхинолин-2-карбальдегида (300 мг) в дихлорметане (5 мл) добавляли (2R)-1-амино-2-бутанол (0.144 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (539 мг) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (350 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 309 [M+H]+
Сравнительный Пример 10-(b)
Получение (R)-2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[6,7-b]хинолина
В раствор (R)-1-(((3-бромхинолин-2-ил)метил)амино)бутан-2-ола, полученного в Сравнительном Примере 10-(a) (350 мг), в 2-пропаноле (7 мл) последовательно добавляли карбонат цезия (738 мг) и иодид меди (I) (108 мг) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 90ºC в течение 3 часов. Добавляли иодид меди (I) (100 мг), и полученную смесь перемешивали при 90ºC в течение 3 часов. После окончания реакции выпавший осадок отделяли фильтрованием и промывали этилацетатом. Собранный фильтрат упаривали, и остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; этилацетат : метанол), получая указанное в заголовке соединение (27 мг) в виде желтого масла.
В качестве альтернативного метода, указанное в заголовке соединение получали также описанным далее способом.
В раствор (R)-1-(((3-бромхинолин-2-ил)метил)амино)бутан-2-ола, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 10-(a) (554 мг), в диметилсульфоксиде (50 мл) последовательно добавляли карбонат цезия (1.18 г), N,N-диметилглицин (36 мг) и иодид меди (I) (31 мг) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 100ºC в течение 2 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли воду, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; этилацетат : метанол), получая указанное в заголовке соединение (95 мг) в виде коричневого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 229 [M+H]+
Сравнительный Пример 10-(c)
Получение метил 3-(3(хлорметил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3] триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(гидроксиметил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 1-(h) (40 мг), в дихлорметане (3 мл) добавляли по каплям тионилхлорид (0.015 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции реакционный раствор упаривали, получая указанное в заголовке соединение (41 мг).
Масс-спектр (ESI, m/z): 400 [M+H]+
Сравнительный Пример 11-(a)
Получение (R)-1-(((7-фторхинолин-6-ил)метил)амино)бутан-2-ола
Раствор 7-фторхинолин-6-карбальдегида (0.500 г) и (2R)-1-амино-2-бутанола (0.383 г) в дихлорметане (10 мл) перемешивали в токе аргона при комнатной температуре в течение 0.5 часа. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1.28 г) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После окончания реакции в раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь дважды экстрагировали дихлорметаном. Органический слой упаривали при пониженном давлении, и остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; этилацетат : метанол), получая указанное в заголовке соединение (0.723 г) в виде желтого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 249 [M+H]+
Сравнительный Пример 11-(b)
Получение трет-бутил (R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-g]хинолин-4(5H)-карбоксилата
В раствор (R)-1-(((7-фторхинолин-6-ил)метил)амино)бутан-2-ола, полученного в Сравнительном Примере 11-(a) (0.723 г), в диметилсульфоксиде (20 мл) добавляли трет-бутоксид калия (0.385 г) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 90ºC в течение 1 часа. Затем добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1.59 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После окончания реакции в раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, упаривали при пониженном давлении, и остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (0.521 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 329 [M+H]+
Сравнительный Пример 11-(c)
Получение (R)-2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[6,7-g]хинолина дигидрохлорида
В раствор трет-бутил (R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-g]хинолин-4(5H)-карбоксилата, полученного в Сравнительном Примере 11-(b) (0.521 г), в 1,4-диоксане (4 мл) добавляли 4 M раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (1.59 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Дополнительно добавляли 4 M раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (1.59 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Дополнительно добавляли 4 M раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (1.59 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После окончания реакции выпавший осадок отфильтровывали, промывали 1,4-диоксаном и сушили при пониженном давлении при 50ºC, получая указанное в заголовке соединение (0.340 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 229 [M+H]+
Сравнительный Пример 12-(a)
Получение 6-бром-7-(бромметил)хинолина
В раствор 6-бром-7-метилхинолин (500 мг) в дихлорэтане (10 мл) последовательно добавляли N-бромсукцинимид (601 мг) и 2,2’-азобис(изобутиронитрил) (74 мг) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при кипячении 2 часа. После окончания реакции раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли воду, и результирующую смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, упаривали при пониженном давлении, и остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (265 мг) в виде белого твердого вещества.
В качестве альтернативного метода, указанное в заголовке соединение получали также описанным далее способом.
В раствор 6-бром-7-метилхинолина (1.40 г) в хлорбензоле (30 мл) последовательно добавляли N-бромсукцинимид (0.895 г) и 2,2’-азобис(2,4-диметилвалеронитрил) (0.079 г) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 60ºC в течение 4 часов. Затем реакционный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры, последовательно добавляли N-бромсукцинимид (0.896 г) и 2,2’-азобис(2,4-диметилвалеронитрил) (0.078 г) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 60ºC в течение 3 часов. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли гептан (60 мл), и полученную смесь перемешивали 10 минут. Выпавший осадок отделяли фильтрованием, добавляли смесь растворителей метанол/вода (= 1/9) и обрабатывали в ультразвуковой ванне. Выпавший твердый осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении при 40ºC, получая указанное в заголовке соединение (0.890 г).
Масс-спектр (ESI, m/z): 300 [M+H]+
Сравнительный Пример 12-(b)
Получение (R)-1-(((6-бромхинолин-7-ил)метил)амино)бутан-2-ола
В раствор 6-бром-7-(бромметил)хинолина, полученного в Сравнительном Примере 12-(a) (265 мг), в ацетонитриле (4 мл) последовательно добавляли (2R)-1-амино-2-бутанол (0.166 мл) и N,N-диизопропилэтиламин (0.301 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, упаривали при пониженном давлении, и остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; этилацетат : метанол), получая указанное в заголовке соединение (185 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (DUIS, m/z): 309 [M+H]+
Сравнительный Пример 12-(c)
Получение (R)-2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолина
В раствор (R)-1-(((6-бромхинолин-7-ил)метил)амино)бутан-2-ола, полученного в Сравнительном Примере 12-(b) (185 мг) в 2-пропаноле (8 мл) последовательно добавляли карбонат цезия (390 мг) и иодид меди (I) (57 мг), в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 90ºC в течение 8 часов. Добавляли иодид меди (I) (200 мг), и полученную смесь перемешивали при 90ºC в течение 6 часов. После окончания реакции выпавший осадок отделяли фильтрованием и промывали этилацетатом. Собранный фильтрат упаривали, и остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; этилацетат : метанол), получая указанное в заголовке соединение (70 мг) в виде желтого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 229 [M+H]+
Сравнительный Пример 13-(a)
Получение (R)-1-(((2-хлор-8-метилхинолин-3-ил)метил)амино)бутан-2-ола
В раствор 2-хлор-8-метилхинолин-3-карбальдегида (200 мг) в дихлорметане (5 мл) добавляли (2R)-1-амино-2-бутанол (0.11 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (412 мг) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. После окончания реакции в раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, упаривали при пониженном давлении, и остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; этилацетат : метанол), получая указанное в заголовке соединение (140 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 279 [M+H]+
Сравнительный Пример 13-(b)
Получение (R)-2-этил-10-метил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[7,6-b]хинолина
В раствор (R)-1-(((2-хлор-8-метилхинолин-3-ил)метил)амино)бутан-2-ола, полученного в Сравнительном Примере 13-(a) (140 мг), в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли 1M раствор трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране (0.603 мл) в атмосфере аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, упаривали при пониженном давлении, и остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; этилацетат : метанол), получая указанное в заголовке соединение (106 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 243 [M+H]+
Сравнительный Пример 14-(a)
Получение (R)-1-(((2-хлор-6-метилхинолин-3-ил)метил)амино)бутан-2-ола
В раствор 2-хлор-6-метилхинолин-3-карбальдегида (200 мг) в дихлорметане (5 мл) добавляли (2R)-1-амино-2-бутанол (0.110 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (412 мг) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, упаривали при пониженном давлении, и остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; этилацетат : метанол), получая указанное в заголовке соединение (157 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 279 [M+H]+
Сравнительный Пример 14-(b)
Получение (R)-2-этил-8-метил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[7,6-b]хинолина
В раствор (R)-1-(((2-хлор-6-метилхинолин-3-ил)метил)амино)бутан-2-ола, полученного в Сравнительном Примере 14-(a) (157 мг), в тетрагидрофуране (6 мл) добавляли 1M раствор трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране (0.676 мл) в атмосфере аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, упаривали при пониженном давлении, и остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DIOL силикагель, растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (121 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 243 [M+H]+
Сравнительный Пример 15-(a)
Получение трет-бутил (5-гидрокси-2-метилфенил)карбамата
В раствор 4-метил-3-нитрофенола (2.06 г) и ди-трет-бутилдикарбоната (6.84 мл) в этаноле (40 мл) добавляли палладий на угле (содержание влаги 55%) (2.78 г) при перемешивании при комнатной температуре, полученную смесь помещали в атмосферу водорода, и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. После окончания реакции реакционный раствор фильтровали через целит, собранный фильтрат упаривали при пониженном давлении, и остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (2.56 г) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 224 [M+H]+
Сравнительный Пример 15-(b)
Получение трет-бутил (4-формил-5-гидрокси-2-метилфенил)карбамата
В раствор трет-бутил (5-гидрокси-2-метилфенил)карбамата, полученного в Сравнительном Примере 15-(a) (1.15 г), триэтиламина (2.31 мл) и хлорида магния (1.07 г) в ацетонитриле (20 мл) добавляли параформальдегид (0.861 г) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при кипячении в течении 7.5 часов. После окончания реакции раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли воду, доводя значение pH до 7, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали через целит и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (390 мг) в виде желтого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 252 [M+H]+
Сравнительный Пример 15-(c)
Получение трет-бутил (S)-(5-гидрокси-4-(((2-гидроксибутил)амино)метил)-2-метилфенил) карбамата
В раствор трет-бутил (4-формил-5-гидрокси-2-метилфенил)карбамата, полученного в Сравнительном Примере 15-(b) (390 мг), в этаноле (6 мл) добавляли (2S)-1-амино-2-бутанол (166 мг) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем добавляли боргидрид натрия (119 мг) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли 2М раствор соляной кислоты до прекращения выделения пузырьков газа и затем добавляли 1М водный раствор гидроксида натрия, доводя значение pH до примерно 5.5. Затем результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (552 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 325 [M+H]+
Сравнительный Пример 15-(d)
Получение бензил (S)-(4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-гидрокси-5-метилбензил)(2-гидроксибутил)карбамата
В раствор трет-бутил (S)-(5-гидрокси-4-(((2-гидроксибутил)амино)метил)-2-метилфенил)карбамата, полученного в Сравнительном Примере 15-(c) (552 мг), и N,N-диизопропилэтиламина (0.410 мл) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли бензил хлорформиат (0.235 мл) в токе аргона при перемешивании при 0ºC, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0.205 мл) и бензил хлорформиат (0.118 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли воду и 2М раствор соляной кислоты (2 мл), и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, упаривали при пониженном давлении, и остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (579 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 457 [M-H]-
Сравнительный Пример 15-(e)
Получение бензил (R)-8-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-этил-7-метил-2,3-дигидробензо[f][1,4]оксазепин-4(5H)-карбоксилата
В раствор бензил (S)-(4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-гидрокси-5-метилбензил) (2-гидроксибутил)карбамата, полученного в Сравнительном Примере 15-(d) (578 мг), и трифенилфосфина (342 мг) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли 1.9 M раствор диизопропил азодикарбоксилата в толуоле (0.683 мл) в токе аргона при перемешивании при 0ºC, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 часов. Дополнительно добавляли 1.9 M раствор диизопропил азодикарбоксилата в толуоле (0.340 мл) и трифенилфосфин (177 мг) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, упаривали при пониженном давлении, и остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (545 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 463 [M+Na]+
Сравнительный Пример 15-(f)
Получение бензил (R)-8-амино-2-этил-7-метил-2,3-дигидробензо[f][1,4]оксазепин-4(5H)-карбоксилата
В раствор бензил (R)-8-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-этил-7-метил-2,3-дигидробензо[f][1,4]оксазепин-4(5H)-карбоксилата, полученного в Сравнительном Примере 15-(e) (545 мг), в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли 4 M раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (2.69 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 часов. Дополнительно добавляли 4 M раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (2.69 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, доводя значение pH до примерно 9, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (394 мг) в виде желтого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 341 [M+H]+
Сравнительный Пример 15-(g)
Получение бензил (R)-8-ацетамид-2-этил-7-метил-2,3-дигидробензо[f][1,4]оксазепин-4(5H)-карбоксилата
В раствор бензил (R)-8-амино-2-этил-7-метил-2,3-дигидробензо[f][1,4]оксазепин-4(5H)-карбоксилата, полученного в Сравнительном Примере 15-(f) (393 мг), в этилацетате (5 мл) добавляли уксусный ангидрид (0.139 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов. После окончания реакции раствор выливали в гексан, и результирующую смесь упаривали при пониженном давлении. В остаток от упаривания добавляли гексан, выпавший осадок промывали после фильтрования и сушили при пониженном давлении при 40ºC, получая указанное в заголовке соединение (317 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 383 [M+H]+
Сравнительный Пример 15-(h)
Получение бензил (R)-1-ацетил-8-этил-1,5,7,8-тетрагидро-6H-[1,4]оксазепинo[6,7-f] индазол-6-карбоксилата
В раствор бензил (R)-8-ацетамид-2-этил-7-метил-2,3-дигидробензо[f][1,4] оксазепин-4(5H)-карбоксилата, полученного в Сравнительном Примере 15-(g) (100 мг), в этилацетате (2 мл) последовательно добавляли бромид тетрабутиламмония (5 мг), ацетат калия (51 мг), уксусный ангидрид (0.074 мл) и н-амилнитрит (0.069 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 80ºC в течение 9 часов, при комнатной температуре в течение 14 часов, и при 80ºC в течение 8.5 часов. Затем добавляли н-амилнитрит (0.035 мл) при перемешивании при 80ºC, и полученную смесь перемешивали при 80ºC в течение 2 часов и при комнатной температуре в течение 14.5 часов. После окончания реакции в раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, упаривали при пониженном давлении, и остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (47 мг) в виде бледно-желтого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 394 [M+H]+
Сравнительный Пример 15-(i)
Получение бензил (R)-8-этил-1,5,7,8-тетрагидро-6H-[1,4]оксазепинo[6,7-f]индазол-6-карбоксилата
В раствор бензил (R)-1-ацетил-8-этил-1,5,7,8-тетрагидро-6H-[1,4]оксазепинo[6,7-f] индазол-6-карбоксилата, полученного в Сравнительном Примере 15-(h) (47 мг), в тетрагидрофуране (0.8 мл) добавляли 8 M водный раствор гидроксида натрия (0.149 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После окончания реакции в раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (42 мг) в виде бледно-желтого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 352 [M+H]+
Сравнительный Пример 15-(j)
Получение (R)-8-этил-5,6,7,8-тетрагидро-1H-[1,4]оксазепинo[6,7-f]индазола
В раствор бензил (R)-8-этил-1,5,7,8-тетрагидро-6H-[1,4]оксазепинo[6,7-f]индазол-6-карбоксилата, полученного в Сравнительном Примере 15-(i) (42 мг), в этаноле (2 мл) добавляли 10% палладий на угле [PE type (торговое название) производства N.E. CHEMCAT CORPORATION, содержание влаги 50%] (25 мг) при перемешивании при комнатной температуре, полученную смесь помещали в атмосферу водорода, и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После окончания реакции реакционный раствор фильтровали через целит, упаривали при пониженном давлении, и остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; этилацетат : метанол), получая указанное в заголовке соединение (16 мг) в виде бледно-желтого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 218 [M+H]+
Сравнительный Пример 16-(a)
Получение метил (R)-2-((1-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутан-2-ил)окси)-1-нафтоата
(1) В раствор (2S)-1-амино-2-бутанола (300 мг), в дихлорметане (4 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0.781 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После окончания реакции реакционный раствор упаривали, получая сырой продукт (637 мг), содержащий трет-бутил (S)-(2-гидроксибутил)карбамат.
(2) Сырой продукт (637 мг), содержащий трет-бутил (S)-(2-гидроксибутил)карбамат, полученный в (1), продували азотом и растворяли в тетрагидрофуране (8 мл). Метил 2-гидрокси-1-нафтоат (815 мг), трифенилфосфина (1.35 г) и 1.9 M раствор диизопропил азодикарбоксилата в толуоле (2.65 мл) последовательно добавляли в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (1.17 г) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 374 [M+H]+
Сравнительный Пример 16-(b)
Получение метил (R)-2-((1-аминобутан-2-ил)окси)-1-нафтоата гидрохлорида
В раствор метил (R)-2-((1-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутан-2-ил)окси)-1-нафтоата, полученного в Сравнительном Примере 16-(a) (1.17 г), в 1,4-диоксане (6 мл) добавляли 4 M раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (3.13 мл) в токе аргона при перемешивании при 0ºC, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После окончания реакции раствор упаривали и сушили, получая указанное в заголовке соединение (0.97 г).
Масс-спектр (ESI, m/z): 274 [M+H]+
Сравнительный Пример 16-(c)
Получение (R)-4-этил-3,4-дигидронафто[1,2-f][1,4]оксазепин-1(2H)-она
В раствор метил (R)-2-((1-аминобутан-2-ил)окси)-1-нафтоата гидрохлорида, полученного в Сравнительном Примере 16-(b) (970 мг), в метаноле (10 мл) добавляли гидрид натрия (0.41 г) в токе аргона при перемешивании при 0ºC, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После окончания реакции реакционный раствор упаривали и добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (683 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 242 [M+H]+
Сравнительный Пример 16-(d)
Получение (R)-4-этил-1,2,3,4-тетрагидронафто[1,2-f][1,4]оксазепина
В раствор (R)-4-этил-3,4-дигидронафто[1,2-f][1,4]оксазепин-1(2H)-она, полученного в Сравнительном Примере 16-(c) (683 мг), в тетрагидрофуране (8 мл) добавляли по каплям комплекс боран-тетрагидрофуран (9.44 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов и при 60ºC в течение 4 часов. После окончания реакции добавляли этанол (1 мл), и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционный раствор упаривали и затем растворяли в циклопентилметиловом эфире (2 мл). Добавляли 4 M раствор хлороводорода в циклопентилметиловом эфире (2 мл), и полученную смесь перемешивали 30 минут. Добавляли 4 M раствор гидроксида натрия (2 мл), и полученную смесь перемешивали некоторое время. Добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл), и результирующую смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; этилацетат : метанол), получая указанное в заголовке соединение (214 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 228 [M+H]+
Сравнительный Пример 17-(a)
Получение 7-гидроксихинолин-8-карбальдегида
В суспензию хинолин-7-ола (1.0 г) в хлороформе (15 мл) добавляли по каплям 8 M водный раствор гидроксида натрия (8.61 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 90ºC в течение 2 часов. После окончания реакции реакционный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли воду, и результирующую смесь дважды экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (417 мг) в виде желтого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 174 [M+H]+
Сравнительный Пример 17-(b)
Получение трет-бутил (S)-(2-гидроксибутил)((7-гидроксихинолин-8-ил)метил)карбамата
Раствор 7-гидроксихинолин-8-карбальдегида, полученного в Сравнительном Примере 17-(a) (200 мг), и (2S)-1-амино-2-бутанола (0.131 мл) в дихлорметане (5 мл) перемешивали в токе аргона при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (367 мг), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После окончания реакции реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, в остаток от упаривания добавляли метанол (5.00 мл) и 8 M водный раствор гидроксида натрия (1.44 мл), добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0.531 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Дополнительно добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0.531 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Дополнительно добавляли 8 M водный раствор гидроксида натрия (0.7 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, упаривали при пониженном давлении, и остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (190 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 347 [M+H]+
Сравнительный Пример 17-(c)
Получение трет-бутил (R)-8-этил-8,9-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-h]хинолин-10(11H)-карбоксилата
В раствор трет-бутил (S)-(2-гидроксибутил)((7-гидроксихинолин-8-ил)метил) карбамата, полученного в Сравнительном Примере 17-(b) (190 мг), в тетрагидрофуране (7 мл) последовательно добавляли (E)-N1,N1,N2,N2-тетраметилдиазен-1,2-дикарбоксамид (142 мг) и три-н-бутилфосфин (0.203 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции раствор разбавляли этилацетатом, промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (117 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (DUIS, m/z): 329 [M+H]+
Сравнительный Пример 17-(d)
Получение (R)-8-этил-8,9,10,11-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[7,6-h]хинолина дигидрохлорида
В раствор трет-бутил (R)-8-этил-8,9-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-h]хинолин-10(11H)-карбоксилата, полученного в Сравнительном Примере 17-(c) (117 мг), в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли по каплям 4 M раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (0.356 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 часа и при 60ºC в течение 2 часов. После окончания реакции реакционный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли гексан (2 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Выпавший твердый осадок отделяли фильтрованием, промывали метил-третбутиловым эфиром и сушили в вакууме при комнатной температуре, получая указанное в заголовке соединение (88 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 229 [M+H]+
Сравнительный Пример 18-(a)
Получение 6-бромхинолин-5-карбальдегида
В суспензию 6-бромхинолин-5-карбонитрила (0.501 г) в толуоле (40 мл) добавляли по каплям 1 M раствор диизобутилалюминий гидрида в толуоле (4.3 мл) в токе аргона при перемешивании при -10ºC, и полученную смесь перемешивали при -10ºC в течение 1 часа. Затем добавляли 5% -ную серную кислоту при перемешивании при -10ºC, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После окончания реакции в раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (0.111 г) в виде желтого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 236 [M+H]+
Сравнительный Пример 18-(b)
Получение (R)-1-(((6-бромхинолин-5-ил)метил)амино)бутан-2-ола
В раствор 6-бромхинолин-5-карбальдегида, полученного в Сравнительном Примере 18-(a) (0.111 г), в дихлорметане (4.5 мл) добавляли (2R)-1-амино-2-бутанол (0.050 г) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0.199 г) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20.5 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, упаривали при пониженном давлении, и остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; этилацетат : метанол), получая указанное в заголовке соединение (0.105 г) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (DUIS, m/z): 309 [M+H]+
Сравнительный Пример 18-(c)
Получение (R)-4-этил-1,2,3,4-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[6,7-f]хинолина
В раствор (R)-1-(((6-бромхинолин-5-ил)метил)амино)бутан-2-ола, полученного в Сравнительном Примере 18-(b) (0.104 г), в 2-пропаноле (3 мл) добавляли карбонат цезия (0.222 г) и иодид меди (I) (0.035 г) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 90ºC в течение 2 часов, при комнатной температуре в течение ночи и при 90ºC в течение 4.5 часов. После окончания реакции реакционный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры, выпавший осадок отфильтровывали, промывали этилацетатом, собранный фильтрат упаривали при пониженном давлении, и остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; этилацетат : метанол), получая указанное в заголовке соединение (0.023 г) в виде желтоватого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 229 [M+H]+
Сравнительный Пример 19-(a)
Получение 3-гидроксихинолин-4-карбальдегида
В суспензию хинолин-3-ола (500 мг) в хлороформе (7 мл) добавляли по каплям 8 M водный раствор гидроксида натрия (4.31 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 90ºC в течение 2 часов. После окончания реакции реакционный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли воду, и результирующую смесь дважды экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (70 мг) в виде желтого твердого вещества.
Масс-спектр (DUIS, m/z): 174 [M+H]+
Сравнительный Пример 19-(b)
Получение трет-бутил (S)-(2-гидроксибутил)((3-гидроксихинолин-4-ил)метил)карбамата
Раствор 3-гидроксихинолин-4-карбальдегида, полученного в Сравнительном Примере 19-(a) (70 мг), и (2S)-1-амино-2-бутанола (0.046 мл) в дихлорметане (4 мл) перемешивали в токе аргона при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (129 мг), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После окончания реакции реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, в остаток от упаривания добавляли метанол (4 мл) и 8 M водный раствор гидроксида натрия (0.505 мл), добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0.186 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, упаривали при пониженном давлении, и остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (79 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 347 [M+H]+
Сравнительный Пример 19-(c)
Получение трет-бутил (R)-4-этил-3,4-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-c]хинолин-2(1H)-карбоксилата
В раствор трет-бутил (S)-(2-гидроксибутил)((3-гидроксихинолин-4-ил)метил) карбамата, полученного в Сравнительном Примере 19-(b) (79 мг), в тетрагидрофуране (5 мл) последовательно добавляли (E)-N1,N1,N2,N2-тетраметилдиазен-1,2-дикарбоксамид (59 мг) и три-н-бутилфосфин (0.084 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции реакционный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (63 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 329 [M+H]+
Сравнительный Пример 19-(d)
Получение (R)-4-этил-1,2,3,4-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[7,6-c]хинолина дигидрохлорида
В раствор трет-бутил (R)-4-этил-3,4-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-c]хинолин-2(1H)-карбоксилата, полученного в Сравнительном Примере 19-(c) (63 мг), в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли по каплям 4 M раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (0.192 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 час и при 60ºC в течение 2 часов. После окончания реакции раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли гексан (2 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Выпавший твердый осадок отделяли фильтрованием, промывали метил-третбутиловым эфиром, и сушили в вакууме при комнатной температуре, получая указанное в заголовке соединение (56 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 229 [M+H]+
Сравнительный Пример 20-(a)
Получение 6-гидрокси-1H-индазол-7-карбальдегида
В раствор 1H-индазол-6-ола (1.01 г) в трифторуксусной кислоте (15 мл) добавляли гексаметилентетрамин (1.46 г) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 80ºC в течение 5 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DIOL силикагель, растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (368 мг) в виде молочно-белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 161 [M-H]-
Сравнительный Пример 20-(b)
Получение трет-бутил (S)-((6-гидрокси-1H-индазол-7-ил)метил)(2-гидроксибутил)карбамата
Раствор 6-гидрокси-1H-индазол-7-карбальдегида, полученного в Сравнительном Примере 20-(a) (0.200 г), и (2S)-1-амино-2-бутанола (0.166 г) в дихлорметане (5 мл) перемешивали в токе аргона при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0.550 г) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После окончания реакции реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. В раствор остатка от упаривания в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли 8 M водный раствор гидроксида натрия (1.54 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (0.86 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 часа. Затем добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0.86 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 13.5 часов. Затем добавляли 8 M водный раствор гидроксида натрия (1.54 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли воду, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (0.144 г) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 336 [M+H]+
Сравнительный Пример 20-(c)
Получение трет-бутил (R)-7-этил-1,7,8,10-тетрагидро-9H-[1,4]оксазепинo[7,6-g]индазол-9-карбоксилата
В раствор трет-бутил (S)-((6-гидрокси-1H-индазол-7-ил)метил)(2-гидроксибутил) карбамата, полученного в Сравнительном Примере 20-(b) (50 мг), и три-н-бутилфосфина (0.055 мл) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли (E)-N1,N1,N2,N2-тетраметилдиазен-1,2-дикарбоксамид (38 мг) в токе аргона при перемешивании при 0ºC, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем добавляли (E)-N1,N1,N2,N2-тетраметилдиазен-1,2-дикарбоксамид (39 мг) и три-н-бутилфосфин (0.055 мл) при перемешивании при 0ºC, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (30 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 318 [M+H]+
Сравнительный Пример 20-(d)
Получение (R)-7-этил-7,8,9,10-тетрагидро-1H-[1,4]оксазепинo[7,6-g]индазола дигидрохлорида
В раствор трет-бутил (R)-7-этил-1,7,8,10-тетрагидро-9H-[1,4]оксазепинo[7,6-g]индазол-9-карбоксилата, полученного в Сравнительном Примере 20-(c) (30 мг), в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли 4 M раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (0.087 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 часов. Дополнительно добавляли 4 M раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (0.087 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 часов. Дополнительно добавляли 4 M раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (0.261 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15.5 часов. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали метил-третбутиловым эфиром и сушили при пониженном давлении при 50ºC, получая указанное в заголовке соединение (9 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 218 [M+H]+
Сравнительный Пример 21-(a)
Получение трет-бутил (R)-7-этил-1-метил-1,7,8,10-тетрагидро-9H-[1,4]оксазепинo[7,6-g]индазол-9-карбоксилата
В раствор трет-бутил (R)-7-этил-1,7,8,10-тетрагидро-9H-[1,4]оксазепинo[7,6-g]индазол-9-карбоксилата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 20-(c) (50 мг), в диметилформамиде (1 мл) добавляли гидрид натрия (13 мг) в токе аргона при перемешивании при 0ºC, и полученную смесь перемешивали при 0ºC в течение 45 минут. Затем добавляли метилиодид (0.022 мл) при перемешивании при 0ºC, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3.25 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат → этилацетат : метанол), получая указанное в заголовке соединение (22 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 332 [M+H]+
Сравнительный Пример 21-(b)
Получение (R)-7-этил-1-метил-7,8,9,10-тетрагидро-1H-[1,4]оксазепинo[7,6-g]индазола дигидрохлорида
В раствор трет-бутил (R)-7-этил-1-метил-1,7,8,10-тетрагидро-9H-[1,4]оксазепинo [7,6-g]индазол-9-карбоксилата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 21-(a) (48 мг), в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли 4 M раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (0.36 мл) при перемешивании при комнатной температуре, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и затем выдерживали при комнатной температуре в течение 2 дней. Добавляли 4 M раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (0.36 мл) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали 24 часа. После окончания реакции реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (38 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 232 [M+H]+
Сравнительный Пример 22-(a)
Получение трет-бутил (R)-7-этил-2-метил-2,7,8,10-тетрагидро-9H-[1,4]оксазепинo[7,6-g] индазол-9-карбоксилата
В раствор трет-бутил (R)-7-этил-1,7,8,10-тетрагидро-9H-[1,4]оксазепинo[7,6-g] индазол-9-карбоксилата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 20-(c) (50 мг), в диметилформамиде (1 мл) добавляли гидрид натрия (13 мг) в токе аргона при перемешивании при 0ºC, и полученную смесь перемешивали при 0ºC в течение 45 минут. Затем добавляли метилиодид (0.022 мл) при перемешивании при 0ºC, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3.25 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат → этилацетат : метанол), получая указанное в заголовке соединение (16 мг) в виде бледно-желтого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 332 [M+H]+
Сравнительный Пример 22-(b)
Получение (R)-7-этил-2-метил-7,8,9,10-тетрагидро-2H-[1,4]оксазепинo[7,6-g]индазола дигидрохлорида
В раствор трет-бутил (R)-7-этил-2-метил-2,7,8,10-тетрагидро-9H-[1,4]оксазепинo [7,6-g]индазол-9-карбоксилата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 22-(a) (30 мг), в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли 4 M раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (0.226 мл) при перемешивании при комнатной температуре, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и затем выдерживали при комнатной температуре в течение 2 дней. После окончания реакции реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (32 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 232 [M+H]+
Сравнительный Пример 23-(a)
Получение 6-хлор-3-фторпиколинальдегида
(1) В раствор метил 6-хлор-3-фторпиколината (0.50 г) в толуоле (2.5 мл) добавляли 1 M раствор диизобутилалюминий гидрида в толуоле (5.3 мл) в токе аргона при перемешивании при 0ºC, и полученную смесь перемешивали при 0ºC в течение 1 часа. После окончания реакции добавляли 10% водный раствор тартрата натрия-калия, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая сырой продукт, содержащий (6-хлор-3-фторпиридин-2-ил)метанол.
(2) В раствор сырого продукта, содержащего (6-хлор-3-фторпиридин-2-ил)метанол, полученный в (1), в дихлорметане (2 мл) добавляли периодинан Десс-Мартина (1.34 г) в токе аргона при перемешивании при 0ºC, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли водный раствор тиосульфата натрия, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (0.262 г) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (DUIS, m/z): 160 [M+H]+
Сравнительный Пример 23-(b)
Получение (R)-1-(((6-хлор-3-фторпиридин-2-ил)метил)амино)бутан-2-ола
В раствор 6-хлор-3-фторпиколинальдегида, полученного в Сравнительном Примере 23-(a) (0.260 г), в дихлорметане (10 мл) добавляли (2R)-1-амино-2-бутанол (0.174 г) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0.691 г) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14.5 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; этилацетат : метанол), получая указанное в заголовке соединение (0.336 г) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 233 [M+H]+
Сравнительный Пример 23-(c)
Получение трет-бутил (R)-7-хлор-2-этил-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-карбоксилата
В раствор (R)-1-(((6-хлор-3-фторпиридин-2-ил)метил)амино)бутан-2-ола, полученного в Сравнительном Примере 23-(b) (0.335 г), в диметилсульфоксиде (14 мл) добавляли трет-бутоксид калия (0.198 г) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0.403 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли воду, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (0.325 г) в виде желтоватого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 313 [M+H]+
Сравнительный Пример 23-(d)
Получение трет-бутил (R)-7-(азетидин-1-ил)-2-этил-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4] оксазепин-4(5H)-карбоксилата
В раствор трет-бутил (R)-7-хлор-2-этил-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-карбоксилата, полученного в Сравнительном Примере 23-(c) (0.200 г), в толуоле (15 мл) добавляли Xantphos (0.075 г), азетидин (0.129 мл), трет-бутоксид натрия (0.185 г), и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0.059 г) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 100ºC в течение 1 часа при микроволновом облучении (производство Biotage, InitiatorTM2.0). После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (0.188 г) в виде желтого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 334 [M+H]+
Сравнительный Пример 23-(e)
Получение (R)-N-(3-хлорпропил)-2-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-7-амина дигидрохлорида
В раствор трет-бутил (R)-7-(азетидин-1-ил)-2-этил-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4] оксазепин-4(5H)-карбоксилата, полученного в Сравнительном Примере 23-(d) (0.187 г), в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли 4 M раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (0.675 мл) в атмосфере аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов. Добавляли 4 M раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (0.675 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. После окончания реакции реакционный раствор упаривали при пониженном давлении и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (0.172 г).
Масс-спектр (ESI, m/z): 270 [M+H]+
Сравнительный Пример 23-(f)
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(гидроксиметил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В раствор метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(гидроксиметил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 1-(h) (100 мг), в диметилсульфоксиде (2.5 мл) добавляли по каплям 1М водный раствор гидроксида калия (2.62 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 70ºC в течение 2 часов. После окончания реакции добавляли воду (5 мл), и в реакционный раствор добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5.5. Результирующую смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (80 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 368 [M+H]+
Сравнительный Пример 23-(g)
Получение 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-формил-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В раствор 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(гидроксиметил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты, полученной методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 23-(f) (409 мг), в дихлорметане (8 мл) добавляли периодинан Десс-Мартина (567 мг) в токе аргона при перемешивании при 0ºC, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, затем добавляли водный раствор тиосульфата натрия, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DIOL силикагель, растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (295 мг) в виде желтоватой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 366 [M+H]+
Сравнительный Пример 23-(h)
Получение 3-(3-(((R)-7-((3-хлорпропил)амино)-2-этил-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4] оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты
В раствор 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-формил-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты, полученной методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 23-(g) (50 мг), в 1,2-дихлорэтане (1.5 мл) последовательно добавляли (R)-N-(3-хлорпропил)-2-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-7-амин дигидрохлорид, полученный в Сравнительном Примере 23-(e) (45 мг), N,N-диизопропилэтиламин (0.056 мл) и уксусную кислоту (0.009 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (59 мг) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали три раза методом колоночной хроматографии на силикагеле (DIOL силикагель, растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (51 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 619 [M+H]+
Сравнительный Пример 24-(a)
Получение трет-бутил (S)-(2-гидроксибутил)((1-гидроксинафталин-2-ил)метил)карбамата
(1) В раствор 1-гидрокси-2-нафтоальдегида (151 мг) в этаноле (3 мл) добавляли (2S)-1-амино-2-бутанол (91 мг) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем добавляли боргидрид натрия (51 мг) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли 2М раствор соляной кислоты до прекращения выделения пузырьков газа и добавляли 1М водный раствор гидроксида натрия, доводя значение pH до примерно 5.5. Затем результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая (S)-2-(((2-гидроксибутил)амино)метил) нафталин-1-ол (149 мг) в виде коричневого масла.
(2) В раствор (S)-2-(((2-гидроксибутил)амино)метил)нафталин-1-ола, полученного в (1), (149 мг) в метаноле (5 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0.225 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли 8 M водный раствор гидроксида натрия (0.550 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (96 мг) в виде коричневого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 344 [M-H]-
Сравнительный Пример 24-(b)
Получение трет-бутил (R)-2-этил-2,3-дигидронафто[2,1-f][1,4]оксазепин-4(5H)-карбоксилата
В раствор трет-бутил (S)-(2-гидроксибутил)((1-гидроксинафталин-2-ил)метил) карбамата, полученного в Сравнительном Примере 24-(a) (96 мг), и трифенилфосфина (84 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли 1.9 M раствор диизопропил азодикарбоксилата в толуоле (0.168 мл) в токе аргона при перемешивании при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. После окончания реакции в раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (47 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 328 [M+H]+
Сравнительный Пример 24-(c)
Получение (R)-2-этил-2,3,4,5-тетрагидронафто[2,1-f][1,4]оксазепина
В раствор трет-бутил (R)-2-этил-2,3-дигидронафто[2,1-f][1,4]оксазепин-4(5H)-карбоксилата, полученного в Сравнительном Примере 24-(b) (47 мг), в метил-третбутиловом эфире (1 мл) добавляли 4 M раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (0.359 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 часов. Дополнительно добавляли 4 M раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (0.72 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Дополнительно добавляли 4 M раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (0.72 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли воду, и результирующую смесь промывали метил-третбутиловым эфиром. В водный слой добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, доводя значение pH до примерно 9, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (27 мг) в виде коричневого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 228 [M+H]+
Сравнительный Пример 25-(a)
Получение (R)-1-(((4-фторизохинолин-3-ил)метил)амино)бутан-2-ола
В раствор 4-фторизохинолин-3-карбальдегида, полученного по методике, описанной в Chemical Communications, 2013, 49, 8537 (250 мг), в дихлорметане (5 мл) добавляли (2R)-1-амино-2-бутанол (0.162 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (605 мг) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли воду, и результирующую смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DIOL силикагель, растворитель для элюирования; этилацетат : метанол), получая указанное в заголовке соединение (311 мг) в виде желтоватого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 249 [M+H]+
Сравнительный Пример 25-(b)
Получение трет-бутил (R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-c]изохинолин-4(5H)-карбоксилата
В раствор (R)-1-(((4-фторизохинолин-3-ил)метил)амино)бутан-2-ола, полученного в Сравнительном Примере 25-(a) (311 мг), в диметилсульфоксиде (8 мл) добавляли трет-бутоксид калия (169 мг) в атмосфере аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и при 90ºC в течение 1 часа. После окончания реакции смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0.349 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли воду, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (323 мг) в виде желтоватого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 329 [M+H]+
Сравнительный Пример 25-(c)
Получение (R)-2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[6,7-c]изохинолина дигидрохлорида
В раствор трет-бутил (R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-c]изохинолин-4(5H)-карбоксилата, полученного в Сравнительном Примере 25-(b) (323 мг), в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли по каплям 4 M раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (0.984 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 часа и при 60ºC в течение 2 часов. После окончания реакции раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли гексан (4 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Выпавший осадок отделяли фильтрованием, промывали метил-третбутиловым эфиром, и сушили в вакууме при комнатной температуре, получая указанное в заголовке соединение (296 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 229 [M+H]+
Сравнительный Пример 26-(a)
Получение (R)-1-(((4-хлорхинолин-3-ил)метил)амино)бутан-2-ола
В раствор 4-хлорхинолин-3-карбальдегида (300 мг) в дихлорметане (5 мл) добавляли (2R)-1-амино-2-бутанол (0.178 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (664 мг) при перемешивании при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли воду, и результирующую смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DIOL силикагель, растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (324 мг) в виде желтоватого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 265 [M+H]+
Сравнительный Пример 26-(b)
Получение трет-бутил (R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-c]хинолин-4(5H)-карбоксилата
В раствор (R)-1-(((4-хлорхинолин-3-ил)метил)амино)бутан-2-ола, полученного в Сравнительном Примере 26-(a) (324 мг), в диметилсульфоксиде (8 мл) добавляли трет-бутоксид калия (165 мг) в атмосфере аргона при перемешивании при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 часа и при 90ºC в течение 1 часа. Затем полученную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0.341 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли воду, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (43 мг) в виде желтоватого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 329 [M+H]+
Сравнительный Пример 26-(c)
Получение (R)-2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[6,7-c]хинолина дигидрохлорида
В раствор трет-бутил (R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-c]хинолин-4(5H)-карбоксилата, полученного в Сравнительном Примере 26-(b) (43 мг), в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли по каплям 4 M раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (0.131 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 час и при 60ºC в течение 2 часов. После окончания реакции реакционный раствор упаривали, получая указанное в заголовке соединение (32 мг).
Масс-спектр (ESI, m/z): 229 [M+H]+
Сравнительный Пример 26-(d)
Получение (4-хлорхинолин-3-ил)метанола
В суспензию этил 4-хлорхинолин-3-карбоксилата (2.0 г) в метил-третбутиловом эфире (20 мл) добавляли по каплям 70% раствор натрия бис(2-метоксиэтокси)алюминий гидрида в толуоле (2.47 мл) в токе аргона при перемешивании при -10ºC, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 часа. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли 5 M водный раствор гидроксида натрия, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (587 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 194 [M+H]+
Сравнительный Пример 26-(e)
Получение (4-иодхинолин-3-ил)метанола
В суспензию (4-хлорхинолин-3-ил)метанола, полученного в Сравнительном Примере 26-(d) (0.586 г), в тетрагидрофуране (12 мл) добавляли по каплям 4 M раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (0.37 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 часа. Затем реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, добавляли ацетонитрил, добавляли иодид натрия (1.82 г) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при кипячении в течении 14 часов. После окончания реакции реакционный раствор выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (0.648 г) в виде желтого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 286 [M+H]+
Сравнительный Пример 26-(f)
Получение 4-иодхинолин-3-карбальдегида
В суспензию (4-иодхинолин-3-ил)метанола, полученного в Сравнительном Примере 26-(e) (647 мг), в дихлорметане (50 мл) добавляли периодинан Десс-Мартина (1.16 г) в токе аргона при перемешивании при 0ºC, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 часа. После окончания реакции реакционный раствор выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, промывали водным раствором тиосульфата натрия, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. В остаток от упаривания добавляли смесь растворителей этилацетат / метил-третбутиловый эфир (= 8:2), и полученную смесь обрабатывали в ультразвковой бане. Выпавший осадок отделяли фильтрованием и промывали метил-третбутиловым эфиром, получая указанное в заголовке соединение (763 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 284 [M+H]+
Сравнительный Пример 26-(g)
Получение (R)-1-(((4-иодхинолин-3-ил)метил)амино)бутан-2-ола
В суспензию 4-иодхинолин-3-карбальдегида, полученного в Сравнительном Примере 26-(f) (642 мг), в этаноле (20 мл) добавляли (2R)-1-амино-2-бутанол (0.24 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 50ºC в течение 1 часа. Затем добавляли боргидрид натрия (103 мг) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли воду и 2М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 2.5, и полученную смесь перемешивали 30 минут. Результирующую смесь промывали метил-третбутиловым эфиром, в водный слой добавляли 5 M водный раствор гидроксида натрия, доводя значение pH до 9, и полученную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (585 мг) в виде желтоватого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 357 [M+H]+
Сравнительный Пример 26-(h)
Получение (R)-2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[6,7-c]хинолина
В раствор (R)-1-(((4-иодхинолин-3-ил)метил)амино)бутан-2-ола, полученного в Сравнительном Примере 26-(g) (583 мг) в 2-пропаноле (10 мл) последовательно добавляли карбонат цезия (1.07 г) и иодид меди (I) (156 мг) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при кипячении в течении 4 часов. Дополнительно добавляли иодид меди (I) (78 мг) и карбонат цезия (134 мг), и полученную смесь перемешивали при кипячении в течение 3 часов. Дополнительно добавляли иодид меди (I) (78 мг) и карбонат цезия (134 мг), и полученную смесь перемешивали при кипячении в течение 1 часа. После окончания реакции реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DIOL силикагель, растворитель для элюирования; этилацетат : метанол), получая указанное в заголовке соединение (145 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 229 [M+H]+
Сравнительный Пример 27-(a)
Получение трет-бутил (S)-(2-гидроксибутил)((8-гидроксихинолин-7-ил)метил)карбамата
Раствор 8-гидроксихинолин-7-карбальдегида (400 мг) и (2S)-1-амино-2-бутанола (0.24 мл) в дихлорметане (12 мл) перемешивали в токе аргона при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (734 мг), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 часов. После окончания реакции реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, в остаток от упаривания добавляли метанол (4 мл) и 8 M водный раствор гидроксида натрия (2.89 мл), добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1.06 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Дополнительно добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1.06 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Дополнительно добавляли 8 M водный раствор гидроксида натрия (0.7 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 6.5, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DIOL силикагель, растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (474 мг) в виде желтоватого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 347 [M+H]+
Сравнительный Пример 27-(b)
Получение трет-бутил (R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-h]хинолин-4(5H)-карбоксилата
В раствор трет-бутил (S)-(2-гидроксибутил)((8-гидроксихинолин-7-ил)метил) карбамата, полученного в Сравнительном Примере 27-(a) (470 мг), в тетрагидрофуране (10 мл) последовательно добавляли (E)-N1,N1,N2,N2-тетраметилдиазен-1,2-дикарбоксамид (350 мг) и три-н-бутилфосфин (0.502 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 часов. После окончания реакции реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (336 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 329 [M+H]+
Сравнительный Пример 27-(c)
Получение (R)-2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[6,7-h]хинолина дигидрохлорида
В раствор трет-бутил (R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-h]хинолин-4(5H)-карбоксилата, полученного в Сравнительном Примере 27-(b) (333 мг), в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли по каплям 4 M раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (1.01 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и при 50ºC в течение 6 часов. После окончания реакции добавляли метил-третбутиловый эфир (5 мл), полученную смесь упаривали при пониженном давлении, и остаток от упаривания сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (200 мг) в виде желтоватого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 229 [M+H]+
Сравнительный Пример 28-(a)
Получение (R)-1-(((5-фторхинолин-6-ил)метил)амино)бутан-2-ола
В раствор (2R)-1-амино-2-бутанола (0.153 г) в дихлорметане (10 мл) добавляли 5-фторхинолин-6-карбальдегид (0.251 г) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0.608 г) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17.25 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DIOL силикагель, растворитель для элюирования; этилацетат : метанол), получая указанное в заголовке соединение (0.263 г) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (DUIS, m/z): 249 [M+H]+
Сравнительный Пример 28-(b)
Получение (R)-2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[7,6-f]хинолина
В раствор (R)-1-(((5-фторхинолин-6-ил)метил)амино)бутан-2-ола, полученного в Сравнительном Примере 28-(a) (0.263 г), в диметилсульфоксиде (10 мл) добавляли трет-бутоксид калия (0.142 г) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DIOL силикагель, растворитель для элюирования; этилацетат : метанол), получая указанное в заголовке соединение (0.407 г) в виде светло-коричневого масла.
Масс-спектр (DUIS, m/z): 229 [M+H]+
Сравнительный Пример 49-(a)
Получение 4-фтор-1-гидрокси-2-нафтоальдегида
В раствор 4-фторнафталин-1-ола (800 мг) в трифторуксусной кислоте (5 мл) добавляли гексаметилентетрамин (968 мг), в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 80ºC в течение 1 часа. После окончания реакции реакционный раствор упаривали и добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (287 мг) в виде желтого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 189 [M-H]-
Сравнительный Пример 49-(b)
Получение трет-бутил (S)-((4-фтор-1-гидроксинафталин-2-ил)метил)(2-гидроксибутил) карбамата
В раствор 4-фтор-1-гидрокси-2-нафтоальдегида, полученного в Сравнительном Примере 49-(a) (287 мг), в дихлорметане (5 мл) добавляли (2S)-1-амино-2-бутанол (0.171 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 часа. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (480 мг), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После окончания реакции реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, в остаток от упаривания добавляли метанол (5 мл) и 8 M водный раствор гидроксида натрия (1.89 мл), добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0.693 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0.300 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли 8 M водный раствор гидроксида натрия (0.700 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Затем добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (299 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 364 [M+H]+
Сравнительный Пример 49-(c)
Получение трет-бутил (R)-2-этил-7-фтор-2,3-дигидронафто[2,1-f][1,4]оксазепин-4(5H)-карбоксилата
В раствор трет-бутил (S)-((4-фтор-1-гидроксинафталин-2-ил)метил)(2-гидроксибутил)карбамата, полученного в Сравнительном Примере 49-(b) (299 мг), в тетрагидрофуране (3 мл) последовательно добавляли (E)-N1,N1,N2,N2-тетраметилдиазен-1,2-дикарбоксамид (212 мг) и три-н-бутилфосфин (0.304 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (231 мг) в виде бесцветного масла.
Сравнительный Пример 49-(d)
Получение (R)-2-этил-7-фтор-2,3,4,5-тетрагидронафто[2,1-f][1,4]оксазепина гидрохлорида
В раствор трет-бутил (R)-2-этил-7-фтор-2,3-дигидронафто[2,1-f][1,4]оксазепин-4(5H)-карбоксилата, полученного в Сравнительном Примере 49-(c) (231 мг), в циклопентилметиловом эфире (2 мл) добавляли по каплям 4 M раствор хлороводорода в циклопентилметиловом эфире (0.669 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов, затем нагревали до 90ºC и перемешивали в течение 6 часов. После окончания реакции смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли гексан (4 мл), и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Выпавший твердый осадок отделяли фильтрованием, промывали метил-третбутиловым эфиром и сушили при пониженном давлении при комнатной температуре, получая указанное в заголовке соединение (166 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 246 [M+H]+
Сравнительный Пример 50-(a)
Получение бензил (R)-8-этил-1-метил-1,5,7,8-тетрагидро-6H-[1,4]оксазепинo[6,7-f] индазол-6-карбоксилата
В раствор бензил (R)-8-этил-1,5,7,8-тетрагидро-6H-[1,4]оксазепинo[6,7-f]индазол-6-карбоксилата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 15-(i) (186 мг), в диметилформамиде (2 мл) добавляли гидрид натрия (25 мг) в токе аргона при перемешивании при 0ºC, и полученную смесь перемешивали при 0ºC в течение 1 часа. Затем добавляли иодметан (0.033 мл) при перемешивании при 0ºC, и полученную смесь оставляли при комнатной температуре на 54 часа. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (82 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 366 [M+H]+
Сравнительный Пример 50-(b)
Получение (R)-8-этил-1-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1H-[1,4]оксазепинo[6,7-f]индазола
В раствор бензил (R)-8-этил-1-метил-1,5,7,8-тетрагидро-6H-[1,4]оксазепинo[6,7-f] индазол-6-карбоксилата, полученного в Сравнительном Примере 50-(a) (87 мг), в этаноле (2 мл) добавляли 10% палладий на угле [PE type (торговое название) производство N.E. CHEMCAT CORPORATION, содержание влаги 50%] (52 мг) при перемешивании при комнатной температуре, полученную смесь помещали в атмосферу водорода и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3.5 часов. После окончания реакции реакционный раствор фильтровали через целит, и собранный фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (62 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 232 [M+H]+
Сравнительный Пример 51-(a)
Получение бензил (R)-8-этил-2-метил-2,5,7,8-тетрагидро-6H-[1,4]оксазепинo[6,7-f] индазол-6-карбоксилата
В раствор бензил (R)-8-этил-1,5,7,8-тетрагидро-6H-[1,4]оксазепинo[6,7-f]индазол-6-карбоксилата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 15-(i) (186 мг), в диметилформамиде (2 мл) добавляли гидрид натрия (25 мг) в токе аргона при перемешивании при 0ºC, и полученную смесь перемешивали при 0ºC в течение 1 часа. Затем добавляли иодметан (0.033 мл) при перемешивании при 0ºC, и полученную смесь оставляли при комнатной температуре на 54 часа. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (42 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 366 [M+H]+
Сравнительный Пример 51-(b)
Получение (R)-8-этил-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-2H-[1,4]оксазепинo[6,7-f]индазола
В раствор бензил (R)-8-этил-2-метил-2,5,7,8-тетрагидро-6H-[1,4]оксазепинo[6,7-f] индазол-6-карбоксилата, полученного в Сравнительном Примере 51-(a) (42 мг), в этаноле (2 мл) добавляли 10% палладий на угле [PE type (торговое название) производство N.E. CHEMCAT CORPORATION, содержание влаги 50%] (25 мг) при перемешивании при комнатной температуре, полученную смесь помещали в атмосферу водорода и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3.5 часов. После окончания реакции реакционный раствор фильтровали через целит, и собранный фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (21 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 232 [M+H]+
Сравнительный Пример 52-(a)
Получение 6-бром-7-метоксиизохинолина
В раствор 4-бром-3-метоксибензальдегида (2.0 г) в толуоле (15 мл) добавляли по каплям 2,2-диметоксиэтан-1-амин (1.20 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при кипячении 2 часа с насадкой Дина-Старка. Затем реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. В остаток от упаривания добавляли по каплям полифосфорную кислоту (10.8 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 85ºC в течение 4 часов. После окончания реакции смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и выливали в ледяную воду. Добавляли 4 M водный раствор гидроксида натрия, доводя значение pH до 7.0, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (960 мг) в виде коричневого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 238 [M+H]+
Сравнительный Пример 52-(b)
Получение трет-бутил (S)-(2-гидроксибутил)((7-гидроксиизохинолин-6-ил)метил) карбамата
В раствор 6-бром-7-метоксиизохинолина, полученного в Сравнительном Примере 52-(a) (960 мг), в диэтиловом эфире (15 мл) добавляли по каплям 1.6 M раствор н-бутиллития в гексане (2.65 мл) в токе аргона при перемешивании при -78ºC, и полученную смесь перемешивали при -78ºC в течение 1 часа. Затем добавляли диметилформамид (0.624 мл) по каплям при перемешивании при -78ºC, полученную смесь перемешивали при -78ºC в течение 1 часа, постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 часа. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), и фракции, содержащие 7-метоксиизохинолин-6-карбальдегид, упаривали при пониженном давлении.
В раствор остатка от упаривания в дихлорметане (6 мл) добавляли по каплям 1 M раствор трибромида бора в дихлорметане (3.82 мл) в токе аргона при перемешивании при -78ºC, полученную смесь перемешивали при -78ºC в течение 0.5 часа, постепенно нагревали и перемешивали при 0ºC в течение 2 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой оставляли для выпадения осадка. Выпавший твердый осадок отделяли фильтрованием, промывали метил-третбутиловым эфиром и сушили при пониженном давлении при комнатной температуре.
В раствор выпавший твердый осадок в дихлорметане (8 мл) добавляли (2S)-1-амино-2-бутанол (0.176 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 часа. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (494 мг), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После окончания реакции реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, в остаток от упаривания добавляли метанол (8 мл) и 8 M водный раствор гидроксида натрия (1.94 мл), добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0.714 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Дополнительно, добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0.150 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; этилацетат : метанол), получая указанное в заголовке соединение (34 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (DUIS, m/z): 347 [M+H]+
Сравнительный Пример 52-(c)
Получение трет-бутил (R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-g]изохинолин-4(5H)-карбоксилата
В раствор трет-бутил (S)-(2-гидроксибутил)((7-гидроксиизохинолин-6-ил)метил) карбамата, полученного в Сравнительном Примере 52-(b) (34 мг), в тетрагидрофуране (4 мл) последовательно добавляли (E)-N1,N1,N2,N2-тетраметилдиазен-1,2-дикарбоксамид (25 мг) и три-н-бутилфосфин (0.036 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (21 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 329 [M+H]+
Сравнительный Пример 52-(d)
Получение (R)-2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[6,7-g]изохинолина дигидрохлорида
В раствор трет-бутил (R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-g]изохинолин-4(5H)-карбоксилата, полученного в Сравнительном Примере 52-(c) (21 мг), в циклопентилметиловом эфире (2 мл) добавляли по каплям 4 M раствор хлороводорода в циклопентилметиловом эфире (0.064 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 60ºC в течение 4 часов. После окончания реакции смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (19 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 229 [M+H]+
Сравнительный Пример 53-(a)
Получение трет-бутил (S)-(2-гидроксибутил)((6-гидроксиизохинолин-7-ил)метил) карбамата
В суспензию 7-бром-6-метоксиизохинолина (0.600 г) в диэтиловом эфире (15 мл) добавляли по каплям 1.6 M раствор н-бутиллития в гексане (1.66 мл) в токе аргона при перемешивании при -78ºC, и полученную смесь перемешивали при -78ºC в течение 1 часа. Затем добавляли диметилформамид (0.39 мл) по каплям при перемешивании при -78ºC, полученную смесь перемешивали при -78ºC в течение 1 часа, постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 часа. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), и фракции, содержащие 6-метоксиизохинолин-7-карбальдегид, упаривали при пониженном давлении.
В раствор остатка от упаривания в дихлорметане (3.2 мл) добавляли по каплям 1 M раствор трибромида бора в дихлорметане (1.07 мл) в токе аргона при перемешивании при -78ºC, полученную смесь перемешивали при -78ºC в течение 1 часа, постепенно нагревали и перемешивали при 0ºC в течение 2 часов. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении.
В раствор остатка от упаривания в смеси дихлорметан (8 мл) / метанол (5 мл) добавляли (2S)-1-амино-2-бутанол (80 мг) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (316 мг), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. В раствор остатка от упаривания в метаноле (4 мл) последовательно добавляли 8 M водный раствор гидроксида натрия (1.862 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (1.371 мл) в токе аргона при перемешивании при 0ºC, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и оставляли при комнатной температуре на выходные. Дополнительно добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0.685 мл) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли 8 M водный раствор гидроксида натрия (1.862 мл) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; этилацетат : метанол), получая указанное в заголовке соединение (73 мг) в виде желтоватого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 347 [M+H]+
Сравнительный Пример 53-(b)
Получение трет-бутил (R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]изохинолин-4(5H)-карбоксилата
В раствор трет-бутил (S)-(2-гидроксибутил)((6-гидроксиизохинолин-7-ил)метил) карбамата, полученного в Сравнительном Примере 53-(a) (73 мг), в тетрагидрофуране (3 мл) последовательно добавляли три-н-бутилфосфин (0.057 мл) и (E)-N1,N1,N2,N2-тетраметилдиазен-1,2-дикарбоксамид (40 мг) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли воду, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (61 мг) в виде желтоватого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 329 [M+H]+
Сравнительный Пример 53-(c)
Получение (R)-2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]изохинолина дигидрохлорида
В раствор трет-бутил (R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]изохинолин-4(5H)-карбоксилата, полученного в Сравнительном Примере 53-(b) (60 мг), в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли 4 M раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (0.457 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20.5 часов. После окончания реакции реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (59 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 229 [M+H]+
Сравнительный Пример 54-(a)
Получение 2-фтор-6-((триметилсилил)этинил)бензальдегида
В раствор 2-бром-6-фторбензальдегида (2.0 г) в триэтиламине (20 мл) последовательно добавляли бис(трифенилфосфина)палладий(II) дихлорид (346 мг), иодид меди (I) (94 мг) и этинилтриметилсилан (1.64 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 50ºC в течение 3 часов. После окончания реакции реакционный раствор фильтровали, и собранный фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (1.97 г) в виде желтоватого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 221 [M+H]+
Сравнительный Пример 54-(b) и Сравнительный Пример 54-(c)
Получение метил (E)-3-(2-фтор-6-((триметилсилил)этинил)фенил)акрилата и метил (E)-3-(2-этинил-6-фторфенил)акрилата
В раствор метил диэтилфосфонацетата (8.1 мл) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли гидрид натрия (1.17 г) в токе аргона при перемешивании при 0ºC, и полученную смесь перемешивали при 0ºC в течение 0.5 часа. Затем добавляли раствор 2-фтор-6-((триметилсилил)этинил)бензальдегида, полученного в Сравнительном Примере 54-(a) (1.97 г), в тетрагидрофуране (5 мл) при перемешивании при 0ºC, и смесь перемешивали при 0ºC в течение 2 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая метил (E)-3-(2-фтор-6-((триметилсилил)этинил)фенил)акрилат (1.18 г) в виде бесцветного масла и метил (E)-3-(2-этинил-6-фторфенил)акрилат (795 мг) в виде бесцветного масла.
В качестве альтернативного метода, указанное в заголовке соединение получали также описанным далее способом.
В раствор метил (E)-3-(2-фтор-6-((триметилсилил)этинил)фенил)акрилата, полученного в Сравнительном Примере 54-(b) (1.18 г), в метаноле (7 мл) добавляли карбонат калия (118 мг) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. В остаток от упаривания добавляли воду, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая метил (E)-3-(2-этинил-6-фторфенил)акрилат (800 мг) в виде бесцветного масла.
Сравнительный Пример 54-(b)
Масс-спектр (ESI, m/z): 277 [M+H]+
Сравнительный Пример 54-(c)
Масс-спектр (ESI, m/z): 205 [M+H]+
Сравнительный Пример 54-(d)
Получение метил 8-фтор-3-гидрокси-2-нафтоата
В раствор метил (E)-3-(2-этинил-6-фторфенил)акрилата, полученного в Сравнительном Примере 54-(c) (1.59 г), в хлорбензоле (15 мл) последовательно добавляли бис(1,5-циклооктадиен)родий(I) трифторметансульфонат (0.219 г), три-п-толилфосфин (0.569 г) и пиридин N-оксид (1.48 г) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 100ºC в течение 7 часов. После окончания реакции раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли воду, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (172 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 221 [M+H]+
Сравнительный Пример 54-(e)
Получение трет-бутил (S)-(2-гидроксибутил)карбамата
В раствор (2S)-1-амино-2-бутанола (200 мг) в дихлорметане (4 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0.547 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (420 мг) в виде бесцветного масла.
Сравнительный Пример 54-(f)
Получение метил (R)-3-((1-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутан-2-ил)окси)-8-фтор-2-нафтоата
В раствор трет-бутил (S)-(2-гидроксибутил)карбамата, полученного в Сравнительном Примере 54-(e) (177 мг), в тетрагидрофуране (5 мл) последовательно добавляли метил 8-фтор-3-гидрокси-2-нафтоат, полученный в Сравнительном Примере 54-(d) (172 мг), (E)-N1,N1,N2,N2-тетраметилдиазен-1,2-дикарбоксамид (202 мг) и три-н-бутилфосфин (0.289 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции раствор разбавляли этилацетатом, промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (232 мг) в виде желтоватого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 392 [M+H]+
Сравнительный Пример 54-(g)
Получение метил (R)-3-((1-аминобутан-2-ил)окси)-8-фтор-2-нафтоата гидрохлорида
В раствор метил (R)-3-((1-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутан-2-ил)окси)-8-фтор-2-нафтоата, полученного в Сравнительном Примере 54-(f) (232 мг), в циклопентилметиловом эфире (3 мл) добавляли по каплям 4 M раствор хлороводорода в циклопентилметиловом эфире (0.593 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем нагревали до 60ºC и перемешивали в течение 2 часов. После окончания реакции реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (190 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 292 [M+H]+
Сравнительный Пример 54-(h)
Получение (R)-2-этил-7-фтор-3,4-дигидронафто[2,3-f][1,4]оксазепин-5(2H)-она
В раствор метил (R)-3-((1-аминобутан-2-ил)окси)-8-фтор-2-нафтоата гидрохлорида, полученного в Сравнительном Примере 54-(g) (190 мг), в метаноле (4 мл) добавляли гидрид натрия (101 мг) в токе аргона при перемешивании при 0ºC, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После окончания реакции реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (121 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 260 [M+H]+
Сравнительный Пример 54-(i)
Получение (R)-2-этил-7-фтор-2,3,4,5-тетрагидронафто[2,3-f][1,4]оксазепина
В раствор (R)-2-этил-7-фтор-3,4-дигидронафто[2,3-f][1,4]оксазепин-5(2H)-она, полученного в Сравнительном Примере 54-(h) (121 мг), в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли по каплям 0.9 M раствор комплекса боран-тетрагидрофуран в тетрагидрофуране (1.56 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем нагревали до 60ºC и перемешивали в течение 3 часов. После окончания реакции добавляли этанол (0.163 мл), и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении и добавляли циклопентилметиловый эфир (2 мл). Добавляли 4 M раствор хлороводорода в циклопентилметиловом эфире (2 мл), и полученную смесь перемешивали 30 минут. Затем добавляли 4 M водный раствор гидроксида натрия (2 мл), и полученную смесь перемешивали некоторое время. Дополнительно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл). Результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; этилацетат : метанол), получая указанное в заголовке соединение (97 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 246 [M+H]+
Сравнительный Пример 55-(a)
Получение трет-бутил (S)-(2-гидроксибутил)((5-гидроксиизохинолин-6-ил)метил) карбамата
В суспензию 5-гидроксиизохинолина (1.00 г) в ацетонитриле (15 мл) последовательно добавляли триэтиламин (3.55 мл), хлорид магния (1.64 г) и параформальдегид (1.26 г) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 90ºC в течение 9 часов. После окончания реакции реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания растворяли в метаноле, нерастворенные частицы отделяли фильтрованием, и собранный фильтрат упаривали при пониженном давлении.
В раствор остатка от упаривания в смеси дихлорметан (15 мл) / метанол(5 мл) добавляли (2S)-1-амино-2-бутанол (0.735 г) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (2.91 г), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 13.5 часов. После окончания реакции в раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. В раствор остатка от упаривания в метаноле (30 мл) последовательно добавляли 8 M водный раствор гидроксида натрия (17.2 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (12.6 мл) в токе аргона при перемешивании при 0ºC, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 32 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (0.422 г) в виде желтой пены.
Масс-спектр (DUIS, m/z): 347 [M+H]+
Сравнительный Пример 55-(b)
Получение трет-бутил (R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-f]изохинолин-4(5H)-карбоксилата
В раствор трет-бутил (S)-(2-гидроксибутил)((5-гидроксиизохинолин-6-ил)метил) карбамата, полученного в Сравнительном Примере 55-(a) (0.422 г), в тетрагидрофуране (11 мл) последовательно добавляли три-н-бутилфосфин (0.334 мл) и (E)-N1,N1,N2,N2-тетраметилдиазен-1,2-дикарбоксамид (0.231 г) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли воду, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (0.355 г) в виде бесцветного масла.
В качестве альтернативного метода, указанное в заголовке соединение получали также описанным далее способом.
В раствор трет-бутил (S)-(2-гидроксибутил)((5-гидроксиизохинолин-6-ил)метил) карбамата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 55-(a) (32 мг), в тетрагидрофуране (3 мл) последовательно добавляли трифенилфосфина (31 мг) и 1.9 M раствор диизопропил азодикарбоксилата в толуоле (0.060 мл) в токе аргона при перемешивании при 0ºC, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 9 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли воду, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (12 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 329 [M+H]+
Сравнительный Пример 55-(c)
Получение (R)-2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[7,6-f]изохинолина дигидрохлорида
В раствор трет-бутил (R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-f]изохинолин-4(5H)-карбоксилата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 55-(b) (0.36 г), в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли 4 M раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (2.7 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. После окончания реакции реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. В остаток от упаривания добавляли метил-третбутиловый эфир, выпавший осадок отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (0.30 г) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 229 [M+H]+
Сравнительный Пример 56-(a)
Получение этил (E)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)акрилата
В раствор 5-бром-1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазола (1.00 г) в диметилформамиде (5 мл) последовательно добавляли этил акрилат (2.41 мл), три-о-толилфосфин (269 мг), N,N-диизопропилэтиламин (11.1 мл) и ацетат палладия(II) (99 мг) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 120ºC в течение 3 часов при микроволновом облучении (производство Anton Paar, Microwave Synthesis: Monowave 300). После окончания реакции реакционный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры, выливали в воду, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (903 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 246 [M+H]+
Сравнительный Пример 56-(b)
Получение этил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(гидроксиметил)-4-метилфенил)пропаноата
В раствор этил (E)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)акрилата, полученного в Сравнительном Примере 56-(a) (900 мг), в смеси 1,4-диоксан (13 мл) / вода (6.5 мл) последовательно добавляли (3-(гидроксиметил)-4-метилфенил)бороновую кислоту (914 мг), триэтиламин (0.77 мл) и ди-μ-хлорбис[(η-циклоокта-1,5-диен)родий(I)] (36 мг) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 95ºC в течение 1 часа. После окончания реакции реакционный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли воду, и результирующую смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (919 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 368 [M+H]+
Сравнительный Пример 56-(c)
Получение этил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-формил-4-метилфенил)пропаноаа
В раствор этил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(гидроксиметил)-4-метилфенил)пропаноата, полученного в Сравнительном Примере 56-(b) (918 мг), в дихлорметане (10 мл) добавляли периодинан Десс-Мартина (1.27 г) в токе аргона при перемешивании при 0ºC, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (862 мг) в виде желтоватого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 366 [M+H]+
Сравнительный Пример 57-(a)
Получение (S)-1-(((6-бромхинолин-7-ил)метил)амино)бутан-2-ола
В раствор (2S)-1-амино-2-бутанола (0.600 мл) в ацетонитриле (19 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (2.18 мл) и 6-бром-7-(бромметил)хинолин, полученный методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 12-(a) (1.28 г), в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; этилацетат : метанол), получая указанное в заголовке соединение (605 мг) в виде желтоватого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 309 [M+H]+
Сравнительный Пример 57-(b)
Получение (S)-2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолина
В раствор (S)-1-(((6-бромхинолин-7-ил)метил)амино)бутан-2-ола, полученного в Сравнительном Примере 57-(b) (604 мг), в 2-пропаноле (12 мл) последовательно добавляли карбонат цезия (1.27 г) и иодид меди (I) (186 мг) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 90ºC в течение 8 часов. Затем добавляли иодид меди (I) (186 мг), и полученную смесь перемешивали при 90ºC в течение 6 часов. После окончания реакции реакционный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры, фильтровали через целит, промывали этилацетатом, и собранный фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; этилацетат : метанол), получая указанное в заголовке соединение (242 мг) в виде желтого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 229 [M+H]+
Сравнительный Пример 59-(a)
Получение 4-бром-N-этил-3-метил-2-нитроанилина
В раствор 1-бром-4-фтор-2-метил-3-нитробензола (1.0 г) и этиламина гидрохлорида (1.74 г) в этаноле (26.9 мл) последовательно добавляли триэтиламин (1.49 мл) и карбонат калия (1.48 г) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 90ºC в течение 7 часов. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15.5 часов и дополнительно при 90ºC в течение 6.5 часов. После окончания реакции в раствор добавляли воду, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток, содержащий указанное в заголовке соединение (1.05 г), в виде желтого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 259 [M+H]+
Сравнительный Пример 59-(b)
Получение 4-бром-N1-этил-3-метилбензол-1,2-диамина
В раствор 4-бром-N-этил-3-метил-2-нитроанилина, полученного в Сравнительном Примере 59-(a) (1.05 г), в смеси этанол (11.25 мл) / вода (5 мл) последовательно добавляли порошок железа (1.58 г) и хлорид аммония (0.87 г) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 80ºC в течение 2 часов. После окончания реакции смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и реакционный раствор фильтровали. Собранный фильтрат дважды экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гептан:этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (604 мг) в виде коричневого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 229 [M+H]+
Сравнительный Пример 59-(c)
Получение 5-бром-1-этил-4-метил-1H-бензо[d][1,2,3]триазола
В суспензию 4-бром-N1-этил-3-метилбензол-1,2-диамина, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 59-(b) (3.21 г), в воде (56.3 мл) добавляли концентрированную серную кислоту (3 мл) и нитрит натрия (1.45 г) при 0ºC, и полученную смесь интенсивно перемешивали при 0ºC. После окончания реакции реакционный раствор фильтровали, выпавший твердый осадок отделяли фильтрованием, растворяли в хлороформе, и результирующий раствор упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гептан:этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (2.62 г) в виде красно-коричневого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 240 [M+H]+
Сравнительный Пример 59-(d)
Получение (1-этил-4-метил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)(3-(((4-метоксибензил)окси) метил)-4-метилфенил)метанола
В раствор 5-бром-1-этил-4-метил-1H-бензо[d][1,2,3]триазола, полученного в Сравнительном Примере 59-(c) (2.62 г), в тетрагидрофуране (22 мл) добавляли по каплям 1.0 M раствор изопропилмагний хлприда в тетрагидрофуране (10.9 мл) в токе аргона при перемешивании при -40ºC. Затем добавляли 1.6 M раствор н-бутиллития в гексане (13.6 мл) по каплям при перемешивании при -40ºC, и полученную смесь перемешивали при -40ºC в течение 1 часа. Дополнительно добавляли по каплям 8 M раствор 3-(((4-метоксибензил)окси)метил)-4-метилбензальдегида, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 1-(j), в тетрагидрофуране (2.1 мл) при перемешивании при -40ºC, и полученную смесь перемешивали при -40ºC в течение 1 часа. Дополнительно добавляли по каплям 8 M раствор 3-(((4-метоксибензил)окси)метил)-4-метилбензальдегида, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 1-(j), в тетрагидрофуране (0.4 мл) при перемешивании при -40ºC, и полученную смесь перемешивали при -40ºC в течение 0.5 часа. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гептан:этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (2.67 г) в виде коричневого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 432 [M+H]+
Сравнительный Пример 59-(e)
Получение метил 3-(1-этил-4-метил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((4-метоксибензил)окси)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор (1-этил-4-метил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)(3-(((4-метоксибензил) окси)метил)-4-метилфенил)метанола, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 59-(d) (2.93 г), в ацетонитриле (29 мл) последовательно добавляли трихлорацетонитрил (1.96 мл) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (0.21 мл) в атмосфере аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем последовательно добавляли при перемешивании диметилкетен метилтриметилсилилацеталь (3.44 мл) и трифторметансульфонимид (0.57 г) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После окончания реакции в раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гептан:этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (0.379 г) в виде коричневого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 516 [M+H]+
Сравнительный Пример 59-(f)
Получение метил 3-(1-этил-4-метил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(гидроксиметил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор метил 3-(1-этил-4-метил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((4-метоксибензил)окси)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноата, полученного в Сравнительном Примере 59-(e) (0.379 г) в смеси ацетонитрил (3.4 мл) / вода (0.4 мл) добавляли церий(IV) диаммоний нитрат (0.16 г) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 часа. Затем добавляли церий(IV) диаммоний нитрат (0.16 г) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 часа. Дополнительно добавляли церий(IV) диаммоний нитрат (0.16 г) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 часа. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гептан:этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (146 мг) в виде коричневого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 396 [M+H]+
Сравнительный Пример 60-(a)
Получение 1-(((6-бромхинолин-7-ил)метил)амино)-2-метилпропан-2-ола
В раствор 1-амино-2-метилпропан-2-ола (0.47 мл) в ацетонитриле (7.5 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0.85 мл) и 6-бром-7-(бромметил)хинолин, полученный методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 12-(a) (500 мг), в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; этилацетат : метанол), получая указанное в заголовке соединение (266 мг) в виде темно-коричневого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 309 [M+H]+
Сравнительный Пример 60-(b)
Получение 2,2-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолина
В раствор 1-(((6-бромхинолин-7-ил)метил)амино)-2-метилпропан-2-ола, полученного в Сравнительном Примере 60-(a) (265 мг), в 2-пропаноле (6 мл) последовательно добавляли карбонат цезия (558 мг) и иодид меди (I) (82 мг) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 90ºC в течение 8 часов. Затем добавляли иодид меди (I) (82 мг), и смесь перемешивали при 90ºC в течение 6 часов. После окончания реакции реакционный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры, фильтровали через целит, промывали этилацетатом, и собранный фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; этилацетат : метанол), получая указанное в заголовке соединение (49 мг) в виде желтого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 229 [M+H]+
Сравнительный Пример 61-(a)
Получение 2,2-диметилбензо[d][1,3]диоксол-5-ола
В раствор бензол-1,2,4-триола (1.0 г) в толуоле (80 мл) добавляли пиридиний п-толуолсульфонат (0.10 г) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 130ºC некоторое время. Затем 2,2-диметоксипропан (1.65 мл) добавляли порциями, и полученную смесь перемешивали при 120ºC в течение 3 часов. После окончания реакции реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (0.20 г) в виде коричневого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 167 [M+H]+
Сравнительный Пример 61-(b)
Получение 6-гидрокси-2,2-диметилбензо[d][1,3]диоксол-5-карбальдегида
В раствор 2,2-диметилбензо[d][1,3]диоксол-5-ола, полученного в Сравнительном Примере 61-(a) (200 мг), в диэтиловом эфире (6 мл) добавляли по каплям триэтил ортоформиат (1.4 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Затем добавляли порциями алюминий(III) хлорид (160 мг) при перемешивании при 0ºC, и полученную смесь перемешивали при 0ºC в течение 10 минут. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли 1М раствор соляной кислоты (10 мл), и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (93 мг) в виде желтоватого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 195 [M+H]+
Сравнительный Пример 61-(c)
Получение трет-бутил (S)-((6-гидрокси-2,2-диметилбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)метил)(2-гидроксибутил)карбамата
В раствор 6-гидрокси-2,2-диметилбензо[d][1,3]диоксол-5-карбальдегида, полученного в Сравнительном Примере 61-(b) (93 мг), в дихлорметане (4 мл) добавляли (2S)-1-амино-2-бутанол (0.054 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 часа. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (152 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После окончания реакции реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, в остаток от упаривания добавляли метанол (4 мл) и 8 M водный раствор гидроксида натрия (0.599 мл), добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0.220 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Дополнительно добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0.100 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Затем добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (76 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (DUIS, m/z): 368 [M+H]+
Сравнительный Пример 61-(d)
Получение трет-бутил (R)-6-этил-2,2-диметил-6,7-дигидро-[1,3]диоксоло[4’,5’:4,5]бензо [1,2-f][1,4]оксазепин-8(9H)-карбоксилата
В раствор трет-бутил (S)-((6-гидрокси-2,2-диметилбензо[d][1,3]диоксол-5-ил) метил)(2-гидроксибутил)карбамата, полученного в Сравнительном Примере 61-(c) (76 мг), в тетрагидрофуране (4 мл) последовательно добавляли (E)-N1,N1,N2,N2-тетраметилдиазен-1,2-дикарбоксамид (53 мг) и три-н-бутилфосфин (0.077 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (32 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 350 [M+H]+
Сравнительный Пример 61-(e)
Получение (R)-6-этил-2,2-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4’,5’:4,5]бензо[1,2-f] [1,4]оксазепина
В раствор трет-бутил (R)-6-этил-2,2-диметил-6,7-дигидро-[1,3]диоксоло[4’,5’:4,5] бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-8(9H)-карбоксилата, полученного в Сравнительном Примере 61-(d) (32 мг), в дихлорметане (3 мл) добавляли по каплям 2,6-лутидин (0.016 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Затем добавляли по каплям трифторметансульфокислоты триметилсилиловый эфир (0.020 мл) при перемешивании при 0ºC, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Дополнительно добавляли трифторметансульфокислоты триметилсилиловый эфир (0.020 мл) по каплям, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DIOL силикагель, растворитель для элюирования; этилацетат : метанол), получая указанное в заголовке соединение (17 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 250 [M+H]+
Сравнительный Пример 62-(a)
Получение 8-гидроксиизохинолин-7-карбальдегида
В суспензию изохинолин-8-ола (2.97 г) в хлороформе (40 мл) добавляли по каплям 8 M водный раствор гидроксида натрия (25.8 мл) в токе аргона при перемешивании при 90ºC, и полученную смесь перемешивали при 90ºC в течение 8 часов. После окончания реакции реакционный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли соляную кислоту, и результирующую смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (20 мг) в виде желтого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 174 [M+H]+
Получение трет-бутил (S)-(2-гидроксибутил)((8-гидроксиизохинолин-7-ил)метил) карбамата
В раствор 8-гидроксиизохинолин-7-карбальдегида, полученного в Сравнительном Примере 62-(a) (20 мг), в смеси дихлорметан (2 мл) / метанол (1 мл) добавляли (2S)-1-амино-2-бутанол (13 мг), в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (50 мг), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. В раствор остатка от упаривания в метаноле (2 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0.212 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Затем добавляли 8 M водный раствор гидроксида натрия (0.289 мл) при перемешивании при комнатной температуре, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 часов и затем выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (32 мг) в виде желтого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 347 [M+H]+
Сравнительный Пример 62-(c)
Получение трет-бутил (R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-h]изохинолин-4(5H)-карбоксилата
В раствор трет-бутил (S)-(2-гидроксибутил)((8-гидроксиизохинолин-7-ил)метил) карбамата, полученного в Сравнительном Примере 62-(b) (32 мг), в тетрагидрофуране (2 мл) последовательно добавляли трифенилфосфина (28 мг) и 1.9 M раствор диизопропил азодикарбоксилата в толуоле (0.055 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли воду, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (29 мг) в виде желтоватого масла.
В качестве альтернативного метода, указанное в заголовке соединение получали также описанным далее способом.
В раствор трет-бутил (S)-(2-гидроксибутил)((8-гидроксиизохинолин-7-ил)метил) карбамата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 62-(b) (37 мг), в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли три-н-бутилфосфин (0.029 мл) и (E)-N1,N1,N2,N2-тетраметилдиазен-1,2-дикарбоксамид (30 мг) в токе аргона при перемешивании при 0ºC, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли воду, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (7 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 329 [M+H]+
Сравнительный Пример 62-(d)
Получение (R)-2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[6,7-h]изохинолина дигидрохлорида
В раствор трет-бутил (R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-h]изохинолин-4(5H)-карбоксилата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 62-(c) (35 мг), в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли 4 M раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (0.266 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов, затем нагревали до 50ºC и перемешивали в течение 5 часов. После окончания реакции реакционный раствор упаривали, получая указанное в заголовке соединение (36 мг) в виде желтоватого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 229 [M+H]+
Сравнительный Пример 63-(a)
Получение 2-(((6-бромхинолин-7-ил)метил)амино)этан-1-ола
В раствор 2-аминоэтанола (204 мг) в ацетонитриле (17 мл) последовательно добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0.568 мл) и 6-бром-7-(бромметил)хинолин, полученный методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 12-(a) (500 мг), в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; этилацетат : метанол), получая указанное в заголовке соединение (250 мг) в виде желтоватого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 281 [M+H]+
Сравнительный Пример 63-(b)
Получение 2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолина
В раствор 2-(((6-бромхинолин-7-ил)метил)амино)этан-1-ола, полученного в Сравнительном Примере 63-(b) (250 мг), в 2-пропаноле (6 мл) добавляли карбонат цезия (580 мг) и иодид меди (I) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 90ºC в течение 6 часов, затем при комнатной температуре в течение 14.5 часов и дополнительно при 90ºC в течение 5.5 часов. После окончания реакции реакционный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры, фильтровали, промывали этилацетатом, и собранный фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; этилацетат : метанол), получая указанное в заголовке соединение (110 мг) в виде желтоватого масла.
Масс-спектр (DUIS, m/z): 201 [M+H]+
Сравнительный Пример 64-(a)
Получение этил 5-гидрокси-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-карбоксилата
В раствор этил 5-гидрокси-1H-индазол-6-карбоксилата (101 мг) в смеси дихлорметан (1.2 мл) / тетрагидрофуран (1 мл) последовательно добавляли дигидропиран (0.047 мл) и метансульфокислоту (0.0032 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (109 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 291 [M+H]+
Сравнительный Пример 64-(b)
Получение этил 5-(((R)-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутан-2-ил)окси)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-карбоксилата
В раствор этил 5-гидрокси-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-карбоксилата, полученного в Сравнительном Примере 64-(a) (108 мг), трет-бутил (S)-(2-гидроксибутил)карбамата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 54-(e) (71 мг), и три-н-бутилфосфина (0.096 мл), в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли (E)-N1,N1,N2,N2-тетраметилдиазен-1,2-дикарбоксамид (98 мг) в токе аргона при перемешивании при 0ºC, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли воду, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (61 мг) в виде бледно-желтого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 462 [M+H]+
Сравнительный Пример 64-(c)
Получение этил (R)-5-((1-аминобутан-2-ил)окси)-1H-индазол-6-карбоксилата дигидрохлорида
В раствор этил 5-(((R)-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутан-2-ил)окси)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-карбоксилата, полученного в Сравнительном Примере 64-(b) (56 мг), в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли 4 M раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (0.230 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 80ºC в течение 5 часов. Дополнительно добавляли 4 M раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (0.230 мл) при перемешивании при 80ºC, и полученную смесь перемешивали при 80ºC в течение 3.5 часов. После окончания реакции смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и фильтровали, получая указанное в заголовке соединение (47 мг) в виде молочно-белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 278 [M+H]+
Сравнительный Пример 64-(d)
Получение (R)-6-этил-7,8-дигидро-1H-[1,4]оксазепинo[7,6-f]индазол-9(6H)-она
В раствор этил (R)-5-((1-аминобутан-2-ил)окси)-1H-индазол-6-карбоксилата дигидрохлорида, полученного в Сравнительном Примере 64-(c) (47 мг), в этаноле (5 мл) добавляли гидрид натрия (16 мг) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Дополнительно добавляли гидрид натрия (16 мг) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; этилацетат : метанол), получая указанное в заголовке соединение (47 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 232 [M+H]+
Сравнительный Пример 64-(e)
Получение (R)-6-этил-6,7,8,9-тетрагидро-1H-[1,4]оксазепинo[7,6-f]индазола
В раствор (R)-6-этил-7,8-дигидро-1H-[1,4]оксазепинo[7,6-f]индазол-9(6H)-она, полученного в Сравнительном Примере 64-(d) (47 мг), в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 2.5 M раствор литийалюминий гидрида в тетрагидрофуране (0.250 мл) в токе аргона при перемешивании при 0ºC, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. Дополнительно добавляли 2.5 M раствор литийалюминий гидрида в тетрагидрофуране (0.250 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Дополнительно добавляли 2.5 M раствор литийалюминий гидрида в тетрагидрофуране (0.250 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 50ºC в течение 4 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор тартрата натрия-калия, и полученную смесь перемешивали 4 часа. Затем результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DIOL силикагель, растворитель для элюирования; этилацетат : метанол), получая указанное в заголовке соединение (10 мг) в виде бледно-желтого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 218 [M+H]+
Сравнительный Пример 67-(a)
Получение 4-хлор-1-гидрокси-2-нафтоальдегида
В раствор 4-хлорнафталин-1-ола (800 мг) в трифторуксусной кислоте (5 мл) добавляли гексаметилентетрамин (879 мг) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 80ºC в течение 1 часа. После окончания реакции реакционный раствор упаривали при пониженном давлении и добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (403 мг) в виде желтого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 207 [M+H]+
Сравнительный Пример 67-(b)
Получение трет-бутил (S)-((4-хлор-1-гидроксинафталин-2-ил)метил)(2-гидроксибутил) карбамата
В раствор 4-хлор-1-гидрокси-2-нафтоальдегида, полученного в Сравнительном Примере 67-(a) (403 мг), в дихлорметане (5 мл) добавляли (2S)-1-амино-2-бутанол (0.221 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 часа. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (620 мг), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После окончания реакции реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, в остаток от упаривания добавляли метанол (5 мл) и 8 M водный раствор гидроксида натрия (2.44 мл), добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0.896 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После окончания реакции добавляли 1М раствор соляной кислоты, доводя значение pH до 5, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (420 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 380 [M+H]+
Сравнительный Пример 67-(c)
Получение трет-бутил (R)-7-хлор-2-этил-2,3-дигидронафто[2,1-f][1,4]оксазепин-4(5H)-карбоксилата
В раствор трет-бутил (S)-((4-хлор-1-гидроксинафталин-2-ил)метил)(2-гидроксибутил)карбамата, полученного в Сравнительном Примере 67-(b) (420 мг), в тетрагидрофуране (6 мл) последовательно добавляли (E)-N1,N1,N2,N2-тетраметилдиазен-1,2-дикарбоксамид (286 мг) и три-н-бутилфосфин (0.409 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После окончания реакции реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (348 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 362 [M+H]+
Сравнительный Пример 67-(d)
Получение (R)-7-хлор-2-этил-2,3,4,5-тетрагидронафто[2,1-f][1,4]оксазепина гидрохлорида
В раствор трет-бутил (R)-7-хлор-2-этил-2,3-дигидронафто[2,1-f][1,4]оксазепин-4(5H)-карбоксилата, полученного в Сравнительном Примере 67-(c) (348 мг), в циклопентилметиловом эфире (4 мл) добавляли по каплям 4 M раствор хлороводорода в циклопентилметиловом эфире (0.962 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 60ºC в течение 4 часов. После окончания реакции смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и реакционный раствор упаривали, получая указанное в заголовке соединение (214 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 262 [M+H]+
Сравнительный Пример 68-(a)
Получение 2-хлор-6-((триметилсилил)этинил)бензальдегида
В раствор 2-бром-6-хлорбензальдегида (2.0 г) в триэтиламине (20 мл) последовательно добавляли бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид (320 мг), иодид меди (I) (87 мг) и этинилтриметилсилан (1.51 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 50ºC в течение 3 часов. После окончания реакции раствор фильтровали, и собранный фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (1.94 г) в виде желтоватого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 237 [M+H]+
Сравнительный Пример 68-(b)
Получение метил (E)-3-(2-хлор-6-этинилфенил)акрилата
В раствор метил диэтилфосфонацетата (7.42 мл) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли гидрид натрия (1.07 г) в токе аргона при перемешивании при 0ºC, и полученную смесь перемешивали при 0ºC в течение 0.5 часа. Затем добавляли раствор 2-хлор-6-((триметилсилил)этинил)бензальдегида, полученного в Сравнительном Примере 68-(a) (1.94 г), в тетрагидрофуране (5 мл) при перемешивании при 0ºC, и полученную смесь перемешивали при 0ºC в течение 2 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан : этилацетат), получая смесь (1.36 г) указанного в заголовке соединения и метил (E)-3-(2-хлор-6-((триметилсилил) этинил)фенил)акрилата в виде бесцветного масла, а также указанное в заголовке соединение (513 мг) в виде белого твердого вещества.
В раствор смеси (1.36 г) указанного в заголовке соединения и метил (E)-3-(2-хлор-6-((триметилсилил)этинил)фенил)акрилата в метаноле (7 мл) добавляли карбонат калия (128 мг) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. В остаток от упаривания добавляли воду, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (882 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 221 [M+H]+
Сравнительный Пример 68-(c)
Получение метил 8-хлор-3-гидрокси-2-нафтоата
В раствор метил (E)-3-(2-хлор-6-этинилфенил)акрилата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 68-(b) (1.39 г), в хлорбензоле (15 мл) последовательно добавляли бис(1,5-циклооктадиен)родий(I) трифторметансульфонат (177 мг), три-п-толилфосфин (460 мг) и пиридин N-оксид (1.20 г) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 100ºC в течение 7 часов. После окончания реакции реакционный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли воду, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (299 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 237 [M+H]+
Сравнительный Пример 68-(d)
Получение метил (R)-3-((1-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутан-2-ил)окси)-8-хлор-2-нафтоата
В раствор трет-бутил (S)-(2-гидроксибутил)карбамата, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 54-(e) (315 мг), в тетрагидрофуране (5 мл) последовательно добавляли метил 8-хлор-3-гидрокси-2-нафтоат, полученный в Сравнительном Примере 68-(c) (299 мг), (E)-N1,N1,N2,N2-тетраметилдиазен-1,2-дикарбоксамид (326 мг) и три-н-бутилфосфин (0.468 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (481 мг) в виде желтоватого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 408 [M+H]+
Сравнительный Пример 68-(e)
Получение метил (R)-3-((1-аминобутан-2-ил)окси)-8-хлор-2-нафтоата гидрохлорида
В раствор метил (R)-3-((1-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутан-2-ил)окси)-8-хлор-2-нафтоата, полученного в Сравнительном Примере 68-(d) (481 мг) в циклопентилметиловом эфире (3 мл) добавляли по каплям 4 M раствор хлороводорода в циклопентилметиловом эфире (1.18 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем нагревали до 60ºC и перемешивали в течение 2 часов. После окончания реакции реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (400 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 308 [M+H]+
Сравнительный Пример 68-(f)
Получение (R)-7-хлор-2-этил-3,4-дигидронафто[2,3-f][1,4]оксазепин-5(2H)-она
В раствор метил (R)-3-((1-аминобутан-2-ил)окси)-8-хлор-2-нафтоата гидрохлорида, полученного в Сравнительном Примере 68-(e) (400 мг), в метаноле (5 мл) добавляли гидрид натрия (203 мг) в токе аргона при перемешивании при 0ºC, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После окончания реакции реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, насыщенный водный раствор хлорида аммония добавляли, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (242 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 276 [M+H]+
Сравнительный Пример 68-(g)
Получение (R)-7-хлор-2-этил-2,3,4,5-тетрагидронафто[2,3-f][1,4]оксазепина
В раствор (R)-7-хлор-2-этил-3,4-дигидронафто[2,3-f][1,4]оксазепин-5(2H)-она, полученного в Сравнительном Примере 68-(f) (242 мг), в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли по каплям 0.9 M раствор комплекса боран-тетрагидрофуран в тетрагидрофуране (2.93 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем нагревали до 60ºC и перемешивали в течение 3 часов. После окончания реакции добавляли этанол (0.307 мл), и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении и затем растворяли в циклопентилметиловом эфире (2 мл). Дополнительно добавляли 4 M раствор хлороводорода в циклопентилметиловом эфире (2 мл), и полученную смесь перемешивали 30 минут. Добавляли 4 M водный раствор гидроксида натрия (2 мл), полученную смесь перемешивали, затем добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл), и результирующую смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат : метанол), получая указанное в заголовке соединение (160 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 262 [M+H]+
Сравнительный Пример 69-(a)
Получение 6-бром-7-(бромметил)-4-хлорхинолина
В раствор 6-бром-4-хлор-7-метилхинолина (2.00 г) в хлорбензоле (50 мл) последовательно добавляли N-бромсукцинимид (2.09 г) и 2,2’-азобис(2,4-диметилвалеронитрил) (0.194 г) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 60ºC в течение 8.5 часов и при комнатной температуре в течение 14.5 часов. Последовательно добавляли N-бромсукцинимид (0.695 г) и 2,2’-азобис(2,4-диметилвалеронитрил) (0.098 г) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 60ºC в течение 3 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли гептан (10 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, в остаток от упаривания добавляли смесь гексан/этилацетат, выпавший осадок отделяли фильтрованием, промывали гексаном и сушили при пониженном давлении при комнатной температуре. В выпавший твердый осадок добавляли смесь растворителей метанол/вода (= 1/9), и затем полученную смесь обрабатывали в ультразвковой бане. Выпавший твердый осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении при 40ºC, получая указанное в заголовке соединение (1.10 г) в виде желтоватого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 334 [M+H]+
Сравнительный Пример 69-(b)
Получение (R)-1-(((6-бром-4-хлорхинолин-7-ил)метил)амино)бутан-2-ола
В раствор (2R)-1-амино-2-бутанола (0.644 г) в ацетонитриле (30 мл) последовательно добавляли 6-бром-7-(бромметил)-4-хлорхинолин, полученный в Сравнительном Примере 69-(a) (1.20 г), и N,N-диизопропилэтиламин (1.22 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, упаривали при пониженном давлении, и остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат : метанол), получая указанное в заголовке соединение (1.05 г) в виде желтоватого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 343 [M+H]+
Сравнительный Пример 69-(c)
Получение (R)-10-хлор-2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолина
В раствор (R)-1-(((6-бром-4-хлорхинолин-7-ил)метил)амино)бутан-2-ола, полученного в Сравнительном Примере 69-(b) (1.05 г), в 2-пропаноле (34 мл) последовательно добавляли карбонат цезия (2.28 г) и иодид меди (I) (335 мг) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 90ºC в течение 3.5 часов, при комнатной температуре в течение 14.5 часов и при 90ºC в течение 5.5 часов. После окончания реакции выпавший осадок отделяли фильтрованием и промывали этилацетатом. Собранный фильтрат упаривали, и остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат : метанол), получая указанное в заголовке соединение (498 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 263 [M+H]+
Сравнительный Пример 70-(a)
Получение трет-бутил (R)-10-хлор-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-карбоксилата
В раствор (R)-10-хлор-2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолина, полученного в Сравнительном Примере 69-(c) (306 мг), в метаноле (6 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0.315 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли воду, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (360 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 363 [M+H]+
Сравнительный Пример 70-(b)
Получение трет-бутил (R)-2-этил-10-метокси-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-карбоксилата
В раствор трет-бутил (R)-10-хлор-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g] хинолин-4(5H)-карбоксилата, полученного в Сравнительном Примере 70-(a) (200 мг), в метаноле (2 мл) добавляли 5 M раствор метоксида натрия в метаноле (0.551 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 70ºC в течение 9 часов. Добавляли 5 M раствор метоксида натрия в метаноле (0.551 мл) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 70ºC в течение 5 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли воду, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, упаривали при пониженном давлении, и остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (182 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 359 [M+H]+
Сравнительный Пример 70-(c)
Получение (R)-2-этил-10-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолина дигидрохлорида
В раствор трет-бутил (R)-2-этил-10-метокси-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g] хинолин-4(5H)-карбоксилата, полученного в Сравнительном Примере 70-(b) (180 мг), в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли 4 M раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (1.26 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов. После окончания реакции реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, добавляли метил-третбутиловый эфир, выпавший осадок отделяли фильтрованием, промывали метил-третбутиловым эфиром и сушили при пониженном давлении при комнатной температуре, получая указанное в заголовке соединение (167 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 259 [M+H]+
Сравнительный Пример 71-(a)
Получение трет-бутил (R)-2-этил-10-метил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-карбоксилата
В раствор трет-бутил (R)-10-хлор-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g] хинолин-4(5H)-карбоксилата, полученного в Сравнительном Примере 70-(a) (101 мг), в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0.013 г) и 2-дициклогексилфосфино-2’,6’-диметоксибифенил (0.012 г) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Затем добавляли метилбороновую кислоту (0.051 г) и карбонат цезия (0.270 г) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 100ºC в течение 1 часа. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли воду, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, упаривали при пониженном давлении, и остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (91 мг) в виде желтоватой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 343 [M+H]+
Сравнительный Пример 71-(b)
Получение (R)-2-этил-10-метил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолина дигидрохлорида
В раствор трет-бутил (R)-2-этил-10-метил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g] хинолин-4(5H)-карбоксилата, полученного в Сравнительном Примере 71-(a) (89 мг), в 1,4-диоксане (2.5 мл) добавляли 4 M раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (0.657 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 23 часов. После окончания реакции реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, добавляли метил-третбутиловый эфир, выпавший осадок отделяли фильтрованием, промывали метил-третбутиловым эфиром и сушили при пониженном давлении при комнатной температуре, получая указанное в заголовке соединение (98 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Масс-спектр (DUIS, m/z): 243 [M+H]+
Сравнительный Пример 72-(a)
Получение (R)-1-(((6-фторбензо[b]тиофен-5-ил)метил)амино)бутан-2-ола
В раствор 6-фторбензо[b]тиофен-5-карбальдегида (300 мг) в дихлорметане (5 мл) добавляли (R)-1-аминобутан-2-ол (0.189 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 часа. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (706 мг) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли воду, и результирующую смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DIOL силикагель, элюент: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (220 мг) в виде желтоватого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 254 [M+H]+
Сравнительный Пример 72-(b)
Получение (R)-2-этил-2,3,4,5-тетрагидротиено[2’,3’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепина
В раствор (R)-1-(((6-фторбензо[b]тиофен-5-ил)метил)амино)бутан-2-ола, полученного в Сравнительном Примере 72-(a) (190 мг), в диметилсульфоксиде (10 мл) добавляли трет-бутоксид калия (126 мг) в атмосфере аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 70ºC в течение 2 часов. После окончания реакции реакционный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли воду, и результирующую смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DIOL силикагель, элюент: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (100 мг) в виде желтоватого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 234 [M+H]+
Сравнительный Пример 73-(a)
Получение 2,2,2-трихлорэтил (R)-2-этил-2,3-дигидротиено[2’,3’:4,5]бензо[1,2-f][1,4] оксазепин-4(5H)-карбоксилата
В раствор (R)-2-этил-2,3,4,5-тетрагидротиено[2’,3’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепина, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 72-(b) (359 мг), в дихлорметане (5 мл) добавляли триэтиламин (0.322 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре. Затем добавляли 2,2,2-трихлорэтил карбохлорид (0.249 мл) по каплям при перемешивании при 0ºC, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли воду, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (447 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (DUIS, m/z): 408 [M+H]+
Сравнительный Пример 73-(b)
Получение (R)-2-этил-2,3,4,5,7,8-гексагидротиено[2’,3’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепина
В раствор 2,2,2-трихлорэтил (R)-2-этил-2,3-дигидротиено[2’,3’:4,5]бензо[1,2-f][1,4] оксазепин-4(5H)-карбоксилата, полученного в Сравнительном Примере 73-(a) (447 мг), в трифторуксусной кислоте (4 мл) добавляли по каплям триэтилсилан (0.434 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 60ºC в течение 6 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли 1М водный раствор гидроксида натрия, доводя значение pH до 7.0. Результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан : этилацетат), и фракции, содержащие 2,2,2-трихлорэтил (R)-2-этил-2,3,7,8-тетрагидротиено[2’,3’:4,5] бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-4(5H)-карбоксилат, упаривали при пониженном давлении.
В раствор остатка от упаривания (296 мг), в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли порошок цинка (105 мг) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Затем добавляли уксусную кислоту (1 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После окончания реакции выпавший твердый осадок отделяли фильтрованием. В собранный фильтрат добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DIOL силикагель, элюент: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (48 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 236 [M+H]+
Сравнительный Пример 74-(a)
Получение 2,2,2-трихлорэтил (R)-2-этил-2,3,7,8-тетрагидротиено[2’,3’:4,5]бензо[1,2-f][1,4] оксазепин-4(5H)-карбоксилат 9,9-диоксида
В раствор 2,2,2-трихлорэтил (R)-2-этил-2,3-дигидротиено[2’,3’:4,5]бензо[1,2-f][1,4] оксазепин-4(5H)-карбоксилата, полученного в Сравнительном Примере 73-(a) (447 мг), в трифторуксусной кислоте (4 мл) добавляли по каплям триэтилсилан (0.434 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 60ºC в течение 6 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли 1М водный раствор гидроксида натрия, доводя значение pH до 7.0. Результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан : этилацетат), и фракции, содержащие 2,2,2-трихлорэтил (R)-2-этил-2,3,7,8-тетрагидротиено[2’,3’:4,5] бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-4(5H)-карбоксилат, упаривали при пониженном давлении.
В раствор остатка от упаривания (300 мг) в метаноле (3 мл) добавляли пероксимоносульфат калия (2.22 г) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли воду (1 мл), и полученную смесь перемешивали. После окончания реакции выпавший твердый осадок отделяли фильтрованием и промывали этилацетатом. Затем собранный фильтрат промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (161 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 442 [M+H]+
Сравнительный Пример 74-(b)
Получение (R)-2-этил-2,3,4,5,7,8-гексагидротиено[2’,3’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин 9,9-диоксида
В раствор 2,2,2-трихлорэтил (R)-2-этил-2,3,7,8-тетрагидротиено[2’,3’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-4(5H)-карбоксилат 9,9-диоксида, полученного в Сравнительном Примере 74-(a) (161 мг), в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли порошок цинка (72 мг) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Затем добавляли уксусную кислоту (1 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После окончания реакции выпавший твердый осадок отделяли фильтрованием. В собранный фильтрат добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DIOL силикагель, элюент: этилацетат : метанол), получая указанное в заголовке соединение (72 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (DUIS, m/z): 268 [M+H]+
Сравнительный Пример 75-(a)
Получение (R)-1-(((6-бромхинолин-7-ил)метил)амино)пропан-2-ола
В раствор 6-бром-7-(бромметил)хинолина, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 12-(a) (570 мг), в ацетонитриле (8.7 мл) последовательно добавляли (2R)-1-амино-2-пропанол (0.21 г) и N,N-диизопропилэтиламин (0.99 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 50ºC в течение 1.5 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (50 мл), и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат : метанол), получая указанное в заголовке соединение (445 мг) в виде коричневого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 295 [M+H]+
Сравнительный Пример 75-(b)
Получение (R)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолина
В раствор (R)-1-(((6-бромхинолин-7-ил)метил)амино)пропан-2-ола, полученного в Сравнительном Примере 75-(a) (445 мг), в 2-пропаноле (12 мл) последовательно добавляли карбонат цезия (0.98 г) и иодид меди (I) (0.14 г) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 90ºC в течение 5.7 часов. Затем добавляли иодид меди (I) (0.14 г), и полученную смесь перемешивали при 90ºC в течение 16.7 часов. После окончания реакции реакционный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры, фильтровали через целит, промывали этилацетатом, и собранный фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат : метанол), получая указанное в заголовке соединение (209 мг) в виде коричневого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 215 [M+H]+
Сравнительный Пример 76-(a)
Получение 1-((((6-бромхинолин-7-ил)метил)амино)метил)циклопропан-1-ола
В раствор 1-(аминометил)циклопропан-1-ола (4.08 г) в ацетонитриле (75 мл) последовательно добавляли N,N-диизопропилэтиламин (8 мл) и 6-бром-7-(бромметил) хинолин, полученный методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 12-(a) (4.70 г), в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат : метанол), получая указанное в заголовке соединение (3.24 г) в виде светло-коричневого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 307 [M+H]+
Сравнительный Пример 76-(b)
Получение 4’,5’-дигидро-3’H-спиро(циклопропан-1,2’-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолина)
В раствор 1-((((6-бромхинолин-7-ил)метил)амино)метил)циклопропан-1-ола, полученного в Сравнительном Примере 76-(a) (3.20 г), в 2-пропаноле (70 мл) последовательно добавляли карбонат цезия (6.79 г) и иодид меди (I) (0.992 г) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 90ºC в течение 8 часов. Затем добавляли иодид меди (I) (0.992 г), и полученную смесь перемешивали при 90ºC в течение 6 часов. После окончания реакции реакционный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры, фильтровали через целит, промывали этилацетатом, и собранный фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат : метанол), получая указанное в заголовке соединение (202 мг) в виде светло-коричневого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 227 [M+H]+
Сравнительный Пример 77-(a)
Получение 1-(((6-бромхинолин-7-ил)метил)амино)пентан-2-ола
В раствор 6-бром-7-(бромметил)хинолина, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 12-(a) (2.1 г), в ацетонитриле (32.2 мл) последовательно добавляли 1-амино-2-пентанол (1.00 г) и N,N-диизопропилэтиламин (3.65 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 50ºC в течение 3.5 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (50 мл), и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, упаривали при пониженном давлении, и остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат : метанол), получая указанное в заголовке соединение (1.71 г) в виде коричневатого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 323 [M+H]+
Сравнительный Пример 77-(b)
Получение 2-пропил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолина
В раствор 1-(((6-бромхинолин-7-ил)метил)амино)пентан-2-ола, полученного в Сравнительном Примере 77-(a) (1.71 г), в 2-пропаноле (40 мл) последовательно добавляли карбонат цезия (3.45 г) и иодид меди (I) (0.5 г) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 90ºC в течение 3.2 часов. Затем добавляли иодид меди (I) (0.5 г), и полученную смесь перемешивали при 90ºC в течение 16.5 часов. После окончания реакции реакционный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры, фильтровали через целит, промывали этилацетатом, и собранный фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат : метанол), получая указанное в заголовке соединение (781 мг) в виде коричневого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 243 [M+H]+
Сравнительный Пример 77-(c)
2-пропил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин (первый пик)
2-пропил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин, полученный в Сравнительном Примере 77-(b) (760 мг), разделяли и очищали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK IG, подвижная фаза: гексан:этанол, содержание этанола (%): 50 (0 мин) → 70 (30 мин)). Фракции, содержащие элюирующийся первым энантиомер, упаривали при пониженном давлении, получая соединение Сравнительный Пример 78-(a) (339 мг) в виде желтоватого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 243 [M+H]+
Сравнительный Пример 78-(a)
2-пропил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин (второй пик)
2-пропил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин, полученный в Сравнительном Примере 77-(b) (760 мг), разделяли и очищали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK IG, подвижная фаза: гексан:этанол, содержание этанола (%): 50 (0 мин) → 70 (30 мин)). Фракции, содержащие элюирующийся вторым энантиомер, упаривали при пониженном давлении, получая соединение Сравнительный Пример 78-(b) (352 мг) в виде желтоватого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 243 [M+H]+
Сравнительный Пример 79-(a)
Получение 1-бром-3-(((4-метоксибензил)окси)метил)бензола
В раствор (3-бромфенил)метанола (500 мг) в диметилформамиде (2.5 мл) добавляли гидрид натрия (75 мг) в токе аргона при перемешивании при 0ºC, и полученную смесь перемешивали при 0ºC в течение 0.5 часа. Затем добавляли по каплям 4-метоксибензил хлорид (0.49 г) при перемешивании при 0ºC, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь экстрагировали толуолом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гептан:этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (560 мг) в виде бесцветного масла.
Сравнительный Пример 79-(b)
Получение (1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)(3-(((4-метоксибензил)окси) метил) фенил)метанола
В раствор 1-бром-3-(((4-метоксибензил)окси)метил)бензола, полученного в Сравнительном Примере 79-(a) (0.52 г), в тетрагидрофуране (7 мл) добавляли по каплям 1.6 M раствор н-бутиллития в гексане (1.1 мл) в токе аргона при перемешивании при -78ºC, и полученную смесь перемешивали при -78ºC в течение 0.5 часа. Затем добавляли по каплям раствор 1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбальдегида (0.27 г) в тетрагидрофуране (1.8 мл) при перемешивании при -78ºC, и полученную смесь перемешивали при -78ºC в течение 0.5 часа. Затем смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали 19.7 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гептан:этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (72 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 404 [M+H]+
Сравнительный Пример 79-(c)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((4-метоксибензил) окси)метил)фенил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор (1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)(3-(((4-метоксибензил)окси) метил)фенил)метанола, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 79-(b) (2.94 г), в безводном ацетонитриле (29.4 мл) последовательно добавляли трихлорацетонитрил (1.46 мл) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (0.218 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут. Затем последовательно добавляли диметилкетен метил триметилсилил ацеталь(3.7 мл) и трифторметансульфонимид (0.61 г) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. Дополнительно добавляли диметилкетен метил триметилсилил ацеталь (1.47 мл) и трифторметансульфонимид (0.2 г). После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток, содержащий указанное в заголовке соединение (4.8 г).
Сравнительный Пример 79-(d)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(гидроксиметил) фенил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор остатка, содержащего метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((4-метоксибензил)окси)метил)фенил)-2,2-диметилпропаноат, полученного в Сравнительном Примере 79-(c) (4.8 г), в смеси ацетонитрил (32 мл) / water (3.6 мл) добавляли церий(IV) диаммоний нитрат (2.0 г) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.3 часов. Затем добавляли церий(IV) диаммоний нитрат (суммарно: 0.81 г) в два приема при комнатной температуре. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (50 мл), полученную смесь фильтровали через целит, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гептан:этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (1.53 г) в виде желтой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 368 [M+H]+
Сравнительный Пример 80-(a)
Получение 4-бром-1-хлор-2-(((4-метоксибензил)окси)метил)бензола
В раствор (5-бром-2-хлорфенил)метанола (2.0 г) в диметилформамиде (10 мл) добавляли гидрид натрия (0.44 г) в токе аргона при перемешивании при 0ºC, и полученную смесь перемешивали при 0ºC в течение 0.5 часа. Затем добавляли по каплям 4-метоксибензил хлорид (1.48 г) при перемешивании при 0ºC, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4.3 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь экстрагировали толуолом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гептан:этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (2.8 г) в виде бесцветного масла.
Сравнительный Пример 80-(b)
Получение (4-хлор-3-(((4-метоксибензил)окси)метил)фенил)(1,4-диметил-1H-бензо[d] [1,2,3]триазол-5-ил)метанола
В раствор 4-бром-1-хлор-2-(((4-метоксибензил)окси)метил)бензола, полученного в Сравнительном Примере 80-(a) (1.13 г), в тетрагидрофуране (13.9 мл) добавляли по каплям 1.6 M раствор н-бутиллития в гексане (2.12 мл) в токе аргона при перемешивании при -78ºC, и полученную смесь перемешивали при -78ºC в течение 0.5 часа. Затем по каплям добавляли раствор 1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбальдегида (523 мг) в тетрагидрофуране (3.5 мл) при перемешивании при -78ºC, и полученную смесь перемешивали при -78ºC в течение 0.5 часа. Затем смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали 1.2 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гептан:этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (1.17 г) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 438 [M+H]+
Сравнительный Пример 80-(c)
Получение метил 3-(4-хлор-3-(((4-метоксибензил)окси)метил)фенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор (4-хлор-3-(((4-метоксибензил)окси)метил)фенил)(1,4-диметил-1H-бензо [d][1,2,3]триазол-5-ил)метанола, полученного в Сравнительном Примере 80-(b) (1.17 г), в безводном ацетонитриле (11.7 мл) последовательно добавляли трихлорацетонитрил (0.536 мл) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (0.08 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут. Затем последовательно добавляли диметилкетен метил триметилсилил ацеталь (1.35 мл) и трифторметансульфонимид (0.23 г) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 50 минут. Дополнительно добавляли диметилкетен метил триметилсилил ацеталь (0.056 мл) и трифторметансульфонимид (0.08 г). После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток, содержащий указанное в заголовке соединение (2.0 г).
Сравнительный Пример 80-(d)
Получение метил 3-(4-хлор-3-(гидроксиметил)фенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3] триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор остатка, содержащего метил 3-(4-хлор-3-(((4-метоксибензил)окси)метил) фенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноат, полученного в Сравнительном Примере 80-(c) (2.0 г), в смеси ацетонитрил (12.5 мл) / water (1.4 мл) добавляли церий(IV) диаммоний нитрат (0.73 г) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.3 часов. Затем добавляли церий(IV) диаммоний нитрат (суммарно: 0.292 г) в два приема при комнатной температуре. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (50 мл), полученную смесь фильтровали через целит, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гептан:этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (446 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 402 [M+H]+
Сравнительный Пример 81-(a)
Получение 4-бром-1-метокси-2-(((4-метоксибензил)окси)метил)бензола
В раствор (5-бром-2-метоксифенил)метанола (2.0 г) в диметилформамиде (10 мл) добавляли гидрид натрия (0.44 г) в токе аргона при перемешивании при 0ºC, и полученную смесь перемешивали при 0ºC в течение 0.5 часа. Затем добавляли по каплям 4-метоксибензилхлорид (1.52 г) при перемешивании при 0ºC, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4.8 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь дважды экстрагировали толуолом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гептан:этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (3.0 г) в виде бесцветного масла.
Сравнительный Пример 81-(b)
Получение (1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)(4-метокси-3-(((4-метоксибензил) окси)метил)фенил)метанола
В раствор 4-бром-1-метокси-2-(((4-метоксибензил)окси)метил)бензола, полученного в Сравнительном Примере 81-(a) (1.8 г), в тетрагидрофуране (22.3 мл) добавляли по каплям 1.6 M раствор н-бутиллития в гексане (3.41 мл) в токе аргона при перемешивании при -78ºC, и полученную смесь перемешивали при -78ºC в течение 0.5 часа. Затем добавляли по каплям раствор 1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбальдегида (840 мг), в тетрагидрофуране (6.1 мл) при перемешивании при -78ºC, и полученную смесь перемешивали при -78ºC в течение 0.5 часа. Затем смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали 1.3 часа. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гептан:этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (1.42 г) в виде желтоватой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 434 [M+H]+
Сравнительный Пример 81-(c)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(4-метокси-3-(((4-метоксибензил)окси)метил)фенил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор (1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)(4-метокси-3-(((4-метоксибензил)окси)метил)фенил)метанола, полученного в Сравнительном Примере 81-(b) (1.42 г), в безводном ацетонитриле (14.2 мл) последовательно добавляли трихлорацетонитрил (0.657 мл) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (0.1 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут. Затем добавляли диметилкетен метил триметилсилил ацеталь (1.7 мл) и трифторметансульфонимид (0.28 г) последовательно при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток, содержащий указанное в заголовке соединение (2.5 г).
Сравнительный Пример 81-(d)
Получение метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(гидроксиметил)-4-метоксифенил)-2,2-диметилпропаноата
В раствор остатка, содержащего метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(4-метокси-3-(((4-метоксибензил)окси)метил)фенил)-2,2-диметилпропаноат, полученного в Сравнительном Примере 81-(c) (2.5 г), в смеси ацетонитрил (15.3 мл) / вода (1.7 мл) добавляли церий(IV) диаммоний нитрат (1.26 г) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли церий(IV) диаммоний нитрат (0.51 г) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.75 часа. Дополнительно добавляли церий(IV) диаммоний нитрат (1.26 г) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, полученную смесь фильтровали через целит, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гептан:этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (303 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 398 [M+H]+
Сравнительный Пример 82-(a)
Получение (3-(((4-метоксибензил)окси)метил)-4-метилфенил)(1-метил-1H-бензо[d][1,2,3] триазол-5-ил)метанола
В раствор 4-бром-2-(((4-метоксибензил)окси)метил)-1-метилбензола, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 1-(e) (2.5 г), в тетрагидрофуране (32.7 мл) добавляли по каплям 1.6 M раствор н-бутиллития в гексане (5 мл) в токе аргона при перемешивании при -78ºC, и полученную смесь перемешивали при -78ºC в течение 0.5 часа. Затем добавляли суспензию 1-метил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбальдегида (1.13 г) в тетрагидрофуране (12.5 мл) по каплям при перемешивании при 78ºC, и полученную смесь перемешивали при -78ºC в течение 0.5 часа. Затем смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали 1.8 часа. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и результирующую смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гептан:этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (2.36 г) в виде коричневой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 404 [M+H]+
Сравнительный Пример 82-(b)
Получение метил 3-(3-(((4-метоксибензил)окси)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметил-3-(1-метил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)пропаноата
В раствор (3-(((4-метоксибензил)окси)метил)-4-метилфенил)(1-метил-1H-бензо[d] [1,2,3]триазол-5-ил)метанола, полученного в Сравнительном Примере 82-(a) (2.37 г), в безводном ацетонитриле (23.7 мл) последовательно добавляли трихлорацетонитрил (1.18 мл) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (0.176 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.2 часов. Затем добавляли диметилкетен метил триметилсилил ацеталь (2.98 мл) и трифторметансульфонимид (0.5 г) последовательно при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 часа. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток, содержащий указанное в заголовке соединение (4.1 г).
Сравнительный Пример 82-(c)
Получение метил 3-(3-(гидроксиметил)-4-метилфенил)-2,2-диметил-3-(1-метил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)пропаноата
В раствор остатка, содержащего метил 3-(3-(((4-метоксибензил)окси)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметил-3-(1-метил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)пропаноат, полученного в Сравнительном Примере 82-(b) (4.1 г), в смеси ацетонитрил (25.8 мл) / вода (2.86 мл) добавляли церий(IV) диаммоний нитрат (1.61 г) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. Затем добавляли церий(IV) диаммоний нитрат (1.61 г) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 часа. Затем добавляли церий(IV) диаммоний нитрат (0.322 г) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли церий(IV) диаммоний нитрат (0.322 г) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, полученную смесь фильтровали через целит, и результирующую смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гептан:этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (976 мг) в виде желтоватой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 368 [M+H]+
Сравнительный Пример 83-(a)
Получение метил 1-((1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)(3-(((4-метоксибензил) окси)метил)-4-метилфенил)метил)циклопентан-1-карбоксилата
В раствор (1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)(3-(((4-метоксибензил)окси) метил)-4-метилфенил)метанола, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 1-(f) (835 мг), в безводном ацетонитриле (8 мл) последовательно добавляли трихлорацетонитрил (0.40 мл) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (0.060 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 часа. Затем добавляли раствор (циклопентилиден(метокси)метокси)триметилсилана (1.00 г) в безводном ацетонитриле (1 мл) и трифторметансульфонимид (172 мг) последовательно при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток, содержащий указанное в заголовке соединение (1.06 г).
Масс-спектр (ESI, m/z): 528 [M+H]+
Сравнительный Пример 83-(b)
Получение метил 1-((1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)(3-(гидроксиметил)-4-метилфенил)метил)циклопентан-1-карбоксилата
В раствор метил 1-((1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)(3-(((4-метоксибензил)окси)метил)-4-метилфенил)метил)циклопентан-1-карбоксилата, полученного в Сравнительном Примере 83-(a) (1.06 г), в смеси ацетонитрил (9 мл) / вода (1 мл) добавляли церий(IV) диаммоний нитрат (1.10 г) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 часа. Церий(IV) диаммоний нитрат (115 мг) добавляли при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 часа. Церий(IV) диаммоний нитрат (112 мг) добавляли при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 часа. Церий(IV) диаммоний нитрат (111 мг) добавляли при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 часа. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (533 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 408 [M+H]+
Сравнительный Пример 83-(c)
Получение метил 1-((3(хлорметил)-4-метилфенил)(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)метил)циклопентан-1-карбоксилата
В раствор метил 1-((1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)(3-(гидроксиметил)-4-метилфенил)метил)циклопентан-1-карбоксилата, полученного в Сравнительном Примере 83-(b) (100 мг), в дихлорметане (3 мл) добавляли по каплям тионилхлорид (0.036 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 часа. После окончания реакции реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (104 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (DUIS, m/z): 426 [M+H]+
Сравнительный Пример 84-(a)
Получение метил 1-((1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)(3-(((4-метоксибензил) окси)метил)-4-метилфенил)метил)циклобутан-1-карбоксилата
В раствор (1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)(3-(((4-метоксибензил) окси)метил)-4-метилфенил)метанола, полученного методом, аналогичным описанному в Сравнительном Примере 1-(f) (991 мг), в безводном ацетонитриле (8 мл) последовательно добавляли трихлорацетонитрил (0.48 мл) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (0.073 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 часа. Затем добавляли (циклобутилиден(метокси)метокси)триметилсилан (1.11 г) и трифторметансульфонимид (203 мг) последовательно при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток, содержащий указанное в заголовке соединение (1.22 г).
Масс-спектр (DUIS, m/z): 514 [M+H]+
Сравнительный Пример 84-(b)
Получение метил 1-((1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)(3-(гидроксиметил)-4-метилфенил)метил)циклобутан-1-карбоксилата
В раствор метил 1-((1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)(3-(((4-метоксибензил)окси)метил)-4-метилфенил)метил)циклобутан-1-карбоксилата, полученного в Сравнительном Примере 84-(a) (1.22 г), в смеси ацетонитрил (9 мл) / вода (1 мл) добавляли церий(IV) диаммоний нитрат (1.31 г) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 часа. Церий(IV) диаммоний нитрат (130 мг) добавляли при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 часа. Церий(IV) диаммоний нитрат (261 мг) добавляли при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 часов. Церий(IV) диаммоний нитрат (261 мг) добавляли при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 часа. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (332 мг) в виде желтоватой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 394 [M+H]+
Сравнительный Пример 84-(c)
Получение метил 1-((3(хлорметил)-4-метилфенил)(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)метил)циклобутан-1-карбоксилата
В раствор метил 1-((1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)(3-(((4-метоксибензил)окси)метил)-4-метилфенил)метил)циклобутан-1-карбоксилата, полученного в Сравнительном Примере 84-(b) (71 мг), в дихлорметане (2 мл) добавляли по каплям тионилхлорид (0.026 мл) в токе аргона при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 часа. После окончания реакции реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (73 мг) в виде желтоватой пены.
Масс-спектр (DUIS, m/z): 412 [M+H]+
Сравнительный Пример 89-(a)
Получение (S)-1-(((4-фторизохинолин-3-ил)метил)амино)бутан-2-ола
В раствор 4-фторизохинолин-3-карбальдегида, полученного по методике, описанной в Chemical Communications, 2013, 49, 8537 (473 мг), в дихлорметане (9.5 мл) добавляли (2S)-1-амино-2-бутанол (289 мг) в атмосфере азота при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1.14 г) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (NH силикагель, элюент: этилацетат : метанол), получая указанное в заголовке соединение (379 мг) в виде желтого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 249 [M+H]+
Сравнительный Пример 89-(b)
Получение трет-бутил (S)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-c]изохинолин-4(5H)-карбоксилата
В раствор (S)-1-(((4-фторизохинолин-3-ил)метил)амино)бутан-2-ола, полученного в Сравнительном Примере 89-(a) (379 мг), в диметилсульфоксиде (10 мл) добавляли трет-бутоксид калия (206 мг) в атмосфере азота при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и при 90ºC в течение 1.5 часов. После окончания реакции полученную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (400 мг), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов. После окончания реакции в реакционный раствор добавляли воду, и результирующую смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (432 мг) в виде желтого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 329 [M+H]+
Сравнительный Пример 89-(c)
Получение (S)-2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]оксазепинo[6,7-c]изохинолина дигидрохлорида
В раствор трет-бутил (S)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-c]изохинолин-4(5H)-карбоксилата, полученного в Сравнительном Примере 89-(b) (432 мг), в 1,4-диоксане (4 мл) добавляли по каплям 4 M раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (1.3 мл) в атмосфере азота при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 часа и при 60ºC в течение 1 часа. Затем добавляли 4 M раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (1.3 мл) по каплям при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 60ºC в течение 1 часа. После окончания реакции реакционный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли гексан (5.3 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Выпавший осадок отделяли фильтрованием, промывали метил-третбутиловым эфиром и сушили в вакууме при комнатной температуре, получая указанное в заголовке соединение (315 мг) в виде желтоватого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 229 [M+H]+
Таблица 1. Сравнительные соединения
Элюирующийся первым ингредиент, полученный при разделении и очистке Примера 103 в WO 2016/202253 методом сверхкритической жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK IG, подвижная фаза: CO2 : метанол = 70 : 30).
Элюирующийся вторым ингредиент, полученный при разделении и очистке Примера 103 в WO 2016/202253 методом сверхкритической жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK IG, подвижная фаза: CO2 : метанол = 70 : 30).
Примеры фармакологических тестов
(Пример теста 1): Тест ингибирования связывания Keap1-Nrf2
Активность каждого тестируемого соединения в ингибировании связывания между Nrf2 и Keap1 определяли методом поляризации флуоресценции. Раствор, состоящий из 20 мM трис-гидрохлорида pH 7.5 (NIPPON GENE CO., LTD., REF: 318-90225), 150 мМ NaCl [FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation, REF: 191-01665], 0.05% Tween 20 (BioRAD, REF: 161-0781) и 5 мM DTT (FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation, REF: 049-08972), использовали в качестве буферного раствора. В раствор тестируемого соединения (70 мкл), доведенный до нужной концентрации 10%-ным ДМСО (FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation, REF: 043-07216), добавляли буферный раствор (350 мкл), содержащий 6 нM FITC-меченый Nrf2 пептид (FITC-Ahx-LDEETGEFL-NH2, Invitrogen) и 0.2 мг/мл BSA (FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation, REF: 017-22231). По 120 мкл полученной смеси распределяли в черный 96-луночный микропланшет и добавляли буферный раствор (80 мкл), содержащий 2.5 нM GST fusion human Keap1 (аминокислотные остатки: 325-624) белок (Protein tech, REF: Ag0779). В некоторые лунки добавляли не содержащий Keap1 буферный раствор, получая лунки с отрицательным контролем. Лунки, не содержащие тестируемого соединения, использовали как положительный контроль. Планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 30 минут и замеряли поляризацию флуоресценции при длине волны возбуждения 482 нм и длине волны флуоресценции 530 нм, с помощью планшет-ридера Clariostar (BMG Labtech). Поляризацию флуоресценции у отрицательного контроля принимали за 100% ингибирования, а поляризацию флуоресценции у положительного контроля принимали за 0% ингибирования, и коэффициент ингибирования для каждого тестируемого соединения при 100 нM вычисляли по следующему уравнению:
Коэффициент ингибирования (%) = 100 - ((Поляризация флуоресценции с добавлением тестируемого соединения ― Поляризация флуоресценции с отрицательным контролем) / (Поляризация флуоресценции с положительным контролем ― Поляризация флуоресценции с отрицательным контролем)) × 100
В данном тесте соединения по настоящему изобретению показали прекрасную активность ингибирования Keap1. Например, соединения из Примеров 1-(b), 2-(b), 3-(b), 4-(b), 6-(b), 7-(b), 8-(b), 9-(b), 10-(b), 11-(b), 12-(b), 13-(b), 14-(b), 15-(b), 16-(b), 17-(b), 18-(b), 19-(b), 20-(b), 21-(b), 22-(b), 23, 24-(b), 25-(b), 26-(b), 27-(b), 28-(b), 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49-(b), 50-(b), 51-(b), 52-(b), 53, 54-(b), 55-(b), 56-(b), 57-(c), 59-(b), 60-(b), 61-(b), 62, 63-(b), 64-(b), 65-(b), 66-(b), 67-(b), 68-(b), 69, 70-(b), 71-(b), 72-(b), 73-(b), 74-(b), 75-(b), 76-(b), 77-(b), 78-(b), 79-(b), 80-(b), 81-(b), 82-(b), 84-(b), 85, 87 и 89-(b), а также Сравнительное соединение C1 показали коэффициент ингибирования 50% или больше при концентрации соединения 100 нM.
(Пример теста 2): Тестирование индукции NQO1 фермента (in vitro)
Тест с NQO1 проводили, модифицируя известный метод (Anal Biochem 1998; 169: 328-, Methods Enzymol 2004; 382: 243-). Клетки Hepa1c1c7 (линия гепатоцитов мышей, производства DS Pharma Biomedical Co.,Ltd., REF. No. 95090613) выращивали (5% CO2, 37ºC). Клетки выращивали в среде MEMα (производство FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation, REF. 135-15175), содержащей 10% FBS (производство GIBCO, REF. 10082) и 1% пенициллин/стрептомицин/амфотерцин B (производство GIBCO, REF. 15240), и распределяли в 96-луночный микропланшет (производство Costar, REF. 3610) в концентрации 2.0 × 103 клеток на лунку. На следующий день тестируемое соединение (финальная концентрация ДМСО: 0.1%), растворенное в ДМСО (производство FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation, REF. 043-07216), добавляли в каждую лунку, и планшет дополнительно культивировали примерно 48 часов.
Использовали лизат клеток производства Cell signaling Technology, Inc. (REF. 9803) с добавлением ингибитора протеаз производства Roche Diagnostics K.K. (REF. 11-873580001). Готовили реакционный раствор (который представляет собой раствор, содержащий трис-гидрохлорид (25 мM), альбумин (0.07%), Tween-20 (0.01%), глюкоза-6-фосфат дегидрогеназу (2 Ед/мл), флавин-аденин динуклеотид (5 мкМ), глюкоза-6-фосфат (1 мкМ), никотинамид аденин динуклеотид фосфат (30 мкМ), 3-(4,5-диметил-2-тиазолил)-2,5-дифенилтетразолий бромид (MTT) (0.03%) и менадион (50 мкМ)) и стоп-раствор (который представляет собой раствор, содержащий дикумарол (0.3 мM) и дигидрофосфат калия (5 мM), pH 7.4). После удаления среды добавляли лизат клеток (50 мкл), и полученную смесь встряхивали при комнатной температуре 20 минут. Добавляли реакционный раствор (200 мкл), и полученную смесь оставляли при комнатной температуре на 5 минут. Добавляли стоп-раствор (50 мкл) и замеряли поглощение при 540 нм (референс 750 нм).
Число клеток измеряли с помощью теста Cell Titer Glo assay (производство Promega Corporation, REF. G9242) с использованием другого планшета, приготовленного в тех же условиях, как описано выше, и проводили коррекцию поглощения. Результаты теста анализировали с помощью Excel, и вычисляли значение EC150, которое представляет собой концентрацию для повышения активности NQO1 в 1.5 раза.
Результаты, полученные в данном тесте для протестированных соединений, приведены ниже в Таблице 2. A: EC150 < 0.5 нM, B: 0.5 нM ≤ EC150 < 5 нM, C: 5 нM ≤ EC150 < 50 нM, D: 50 нM ≤ EC150 < 500 нM, или E: EC150 ≥ 500 нM.
Таблица 2
Таблица 2A. Результаты тестирования индукции фермента NQO1 соединениями из Примеров
Таблица 2B. Результат тестирования индукции фермента NQO1 Сравнительным соединением
(Пример теста 3) Тест индуцирования экспрессии NQO1 в почках мышей (однократное введение)
Раствор каждого тестируемого соединения для введения готовили растворением или супендированием тестируемого соединения в 0.5%-ном (вес/об) водном растворе метилцеллюлозы (0.5% MC) (производство Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
Каждое приготовленное тестируемое соединение перорально вводили мышам BALB/c (самки, получены от Charles River Laboratories Japan, Inc.). Группу, которой не осуществлялось введение, использовали в качестве контрольной группы. Через 6 часов после введения всех мышей усыпляли изофлураном и умерщвляли посредством кровопускания при перерезании нижней части аорты. Сразу после этого вырезали левую почку, разрезали на маленькие кусочки, и затем разрезанные маленькие кусочки почки подвергали извлечению РНК (Thermo Fisher Scientific).
Затем экстрагировали мРНК из кусочков почки с помощью NucleoSpin (зарегистрированная торговая марка) RNA Kit (Takara Bio Inc.), концентрацию в каждом случае определяли с помощью FlexStation3 (Molecular Devices), и затем концентрацию доводили до постоянной концентрации. Проводили синтез кДНК обратной транскрипцией из мРНК с постоянной концентрацией с применением PrimeScriptTM RT reagent Kit с gDNA Eraser и PCR Thermal Cycler (Takara Bio Inc.). Затем, в дополнение к полученной кДНК, использовали SYBR (зарегистрированная торговая марка) Premix Ex TaqTM II и NQO1, ГАФДГ праймер (Takara Bio Inc.) для проведения ПЦР в реальном времени с помощью PCR Thermal Cycler Dice Real time (Takara Bio Inc.), и количественно оценивали экспрессию NQO1, используя как референс экспрессию ГАФДГ.
Для оценки индуцирования экспрессии NQO1 в каждой группе вычисляли коэффициент индуцирования экспрессии NQO1 по следующему уравнению:
(коэффициент индуцирования экспрессии NQO1) = (Средняя экспрессия NQO1 в группе с введением тестируемого соединения) ÷ (Средняя экспрессия NQO1 в контрольной группе)
В данном тесте соединения по настоящему изобретению показали прекрасную активность индуцирования экспрессии NQO1. Результаты для протестированных соединений показаны в Таблице 3. A: коэффициент индуцирования экспрессии NQO1 > 6, B: 3 < коэффициент индуцирования экспрессии NQO1 ≤ 6, или C: коэффициент индуцирования экспрессии NQO1 ≤ 3.
Таблица 3
Таблица 3A. Результаты теста индуцирования экспрессии NQO1 в почках мышей соединениями из Примеров
Таблица 3B. Результат теста индуцирования экспрессии NQO1 в почках мышей Сравнительным соединением
Исследование фармакокинетики
(Пример теста 4) Исследование метаболизма с использованием микросом из печени человека и обезьяны
Готовили реакционный раствор (содержащий NADPH Regenerating System, Solition A (производство Corning Inc., REF. 451220) (50 мкл), NADPH Regenerating System, Solition B (производство Corning Inc., REF. 451200) (10 мкл), 250 мM уридин дифосфат – глюкуроновая кислота (40 мкл), UGT Reaction Mix Solition B (производство Corning Inc., REF. 451320) (200 мкл) и дистиллированную воду (640 мкл)) в котором суспендировали микросомы печени человека (производство Xenotech, Cat. No. H610) или микросомы печени обезьяны (производство Xenotech, Cat. No. P2000) (соответствует 1 мг белка). После инкубирования раствора при 37ºC в течение 5 минут, каждое тестируемое соединение в виде раствора в ДМСО (производство FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation, Code No. 043-07216) добавляли в раствор с таким расчетом, чтобы финальная концентрация составляла 10 мкмоль/л, и начинали реакцию. Через 0, 5, 10, 15, 20 и 30 минут с момента начала метаболической реакции из системы отбирали 100 мкл реакционного раствора и добавляли их в 200 мкл ацетонитрила для остановки реакции. После окончания реакции реакционный раствор обрабатывали по методике депротеинизации и затем анализировали методом УФ-ВЭЖХ по описанной ниже методике.
Методика анализа
Площадь пика каждого тестируемого соединения вычисляли с помощью программы LabSolution (Shimadzu Corporation), и подсчитывали процент сохранения (%) тестируемого соединения в каждый момент времени по следующему уравнению:
Процент сохранения (%) = Площадь пика в каждый момент культивирования ÷ Площадь пика в момент времени 0 (время начала реакции)
Затем вычисляли оставшееся количество (нмоль/мг/мл) тестируемого соединения в каждый момент культивирования по следующему уравнению:
Оставшееся количество (нмоль/мг/мл) = Начальная концентрация реакционного раствора (10 нмоль/мг/мл) × процент сохранения ÷ 100
Затем в Excel строили график, в котором время реакции откладывали по горизонтальной оси, а оставшееся количество откладывали по вертикальной оси, и вычисляли угол наклона кривой как скорость элиминации (пкмоль/мин/мг белка) в интервале времени, в котором график выглядел как линейный.
В данном тесте применялась следующая ЖХ-система:
ЖХ: LC20 ВЭЖХ-система производства Shimadzu Corporation
Колонка: Phenomenex Kinetex C18 (100 x 2.1 мм, 2.6 мкм)
Температура колонки: 40ºC
Скорость потока: 0.25 мл/мин
Подвижная фаза A: 0.1%-ный раствор муравьиной кислоты в воде, Подвижная фаза B: 0.1%-ный раствор муравьиной кислоты в смеси 50% ацетонитрил/метанол
Градиент: от 0 до 3 мин.; A/B = 90/10, от 3 до 11 мин.; от 90/10 до 5/95, от 11 до 15 мин.; A/B = 5/95, от 15 до 15.1 мин,; A/B = от 5/95 до 90/10
Длина волны УФ-детектора: от 200 до 350 нм
В данном тесте репрезентативные соединения по настоящему изобретению показали прекрасную метаболическую стабильность.
Результаты протестированных соединений для человека представлены ниже в Таблице 4. A: скорость метаболизма < 100 пкмоль/мин/мг белка, B: 100 ≤ скорость метаболизма < 150 пкмоль/мин/мг белка, C: 150 ≤ скорость метаболизма < 200 пкмоль/мин/мг белка, D: 200 ≤ скорость метаболизма < 250 пкмоль/мин/мг белка, или E: скорость метаболизма > 250 пкмоль/мин/мг белка.
Таблица 4
Таблица 4A. Результаты исследования метаболизма соединений из Примеров с использованием микросом печени человека
Таблица 4B. Результаты исследования метаболизма Сравнительных соединений с использованием микросом печени человека
Промышленная применимость
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению обладают прекрасной активностью ингибирования Keap1, и благодаря этому могут применяться для предотвращения, облегчения и/или лечения заболевания, симптомы которого ослабляются при ингибировании Keap1.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ГИДРОКСИПИРИДОКСАЗЕПИНЫ В КАЧЕСТВЕ АКТИВАТОРОВ NRF2 | 2020 |
|
RU2812931C2 |
| НОВОЕ АМИНОАРИЛЬНОЕ ПРОИЗВОДНОЕ, ПРИГОДНОЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ДИАЦИЛГЛИЦЕРОЛАЦИЛТРАНСФЕРАЗЫ 2, И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ | 2020 |
|
RU2799819C1 |
| НОВОЕ АМИДНОЕ ПРОИЗВОДНОЕ, ИСПОЛЬЗУЕМОЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ДИАЦИЛГЛИЦЕРОЛ O-АЦИЛТРАНСФЕРАЗЫ 2, И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ | 2020 |
|
RU2810064C1 |
| СОЕДИНЕНИЕ С ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОЙ АРИЦИКЛИЧЕСКОЙ СТРУКТУРОЙ, ОБЛАДАЮЩЕЕ АКТИВНОСТЬЮ ИНГИБИРОВАНИЯ АЦИЛКОФЕРМЕНТА А: ДИАЦИЛГЛИЦЕРИНАЦИЛТРАНСФЕРАЗЫ (DGAT1) | 2011 |
|
RU2538964C1 |
| НОВОЕ БИАРИЛЬНОЕ ПРОИЗВОДНОЕ, ПРИМЕНЯЕМОЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ДИАЦИЛГЛИЦЕРОЛ-АЦИЛТРАНСФЕРАЗЫ 2, И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ | 2021 |
|
RU2808433C1 |
| БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ЛАКТАМЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2016 |
|
RU2716136C2 |
| 5-ЗАМЕЩЕННЫЕ ИНДАЗОЛЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗЫ | 2008 |
|
RU2487873C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛОГЕКСАНА ИЛИ ТЕТРАГИДРОПИРАНА, ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, ИЛИ ГИДРАТЫ, ИЛИ СОЛЬВАТЫ ЭТИХ СОЕДИНЕНИЙ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФУНГИЦИДНОЕ СРЕДСТВО | 1992 |
|
RU2084439C1 |
| СОЕДИНЕНИЕ, ОБЛАДАЮЩЕЕ ЦИКЛИЧЕСКОЙ СТРУКТУРОЙ | 2018 |
|
RU2795119C2 |
| ИНГИБИТОРЫ МУТАЦИИ HER2 | 2022 |
|
RU2834124C2 |
Изобретение относится к соединению, имеющему общую формулу (I)
где R представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу; R1 и R2, каждый, независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу; или R1 и R2 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием моноциклического карбоцикла, содержащего 4-5 образующих кольцо атомов углерода; R3, R4 и R6, каждый, независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкильную группу или C1-C6 алкоксигруппу; R5 представляет собой C1-C6 алкильную группу; A имеет структуру, представленную формулой (II)
R7 и R8, каждый, независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу; или R7 и R8 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием моноциклического карбоцикла, содержащего 3 образующих кольцо атомов углерода; кольцо B представляет собой бициклическое кольцо, необязательно замещенное 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкильной группы и C1-C6 алкоксигруппы; указанное бициклическое кольцо выбрано из насыщенного или ненасыщенного 9–10-членного бициклического кольца, необязательно содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, помимо атомов углерода; и символ 
представляет собой точку присоединения к остальной части молекулы, или его фармацевтически приемлемой соли, а также к фармацевтической композиции, применению, средству и способу предотвращения, облегчения и/или лечения заболевания, симптомы которого ослабляются при ингибировании Keap1. 5 н. и 13 з.п. ф-лы, 7 табл.
1. Соединение, имеющее следующую общую формулу (I)
[где R представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу;
R1 и R2, каждый, независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу;
или R1 и R2 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием моноциклического карбоцикла, содержащего 4-5 образующих кольцо атомов углерода;
R3, R4 и R6, каждый, независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкильную группу, или C1-C6 алкоксигруппу;
R5 представляет собой C1-C6 алкильную группу;
A имеет структуру, представленную формулой (II)
;
R7 и R8, каждый, независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу;
или R7 и R8 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием моноциклического карбоцикла, содержащего 3 образующих кольцо атомов углерода;
кольцо B представляет собой бициклическое кольцо, необязательно замещенное 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, и C1-C6 алкоксигруппы;
указанное бициклическое кольцо выбрано из насыщенного или ненасыщенного 9-10-членного бициклического кольца, необязательно содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, помимо атомов углерода; и
символ 
представляет собой точку присоединения к остальной части молекулы],
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где
соединение имеет структуру, представленную следующей общей формулой (I-1)
;
R представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу;
R1 и R2, каждый, независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу;
или R1 и R2 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием моноциклического карбоцикла, содержащего 4-5 образующих кольцо атомов углерода;
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкильную группу или C1-C6 алкоксигруппу;
R4 и R6, каждый, независимо представляют собой атом водорода, C1-C6 алкильную группу или C1-C6 алкоксигруппу; и
R5 представляет собой C1-C6 алкильную группу.
3. Соединение по любому из пп. 1, 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где
R представляет собой атом водорода;
R1 и R2, каждый, независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу;
или R1 и R2 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием моноциклического карбоцикла, содержащего 4-5 образующих кольцо атомов углерода;
R3 представляет собой C1-C6 алкильную группу;
R4 представляет собой C1-C6 алкильную группу;
R5 представляет собой C1-C6 алкильную группу; и
R6 представляет собой атом водорода.
4. Соединение по любому из пп. 1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где
A имеет структуру, представленную любой из следующих формул (II-1) - (II-3):
[где R7 и R8, каждый, независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу;
или R7 и R8 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием моноциклического карбоцикла, содержащего 3 образующих кольцо атомов углерода;
X1 и X2, каждый, независимо представляют собой CR9 или атом азота;
R9 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкильную группу или C1-C6 алкоксигруппу; и
кольцо D представляет собой 5-6-членный карбоцикл или 5-6-членный гетероцикл, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкильной группы и C1-C6 алкоксигруппы].
5. Соединение по любому из пп. 1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где
A имеет структуру, представленную любой из следующих формул (II-1-1) - (II-3-4):
[где R7 и R8, каждый, независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу;
или R7 и R8 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием моноциклического карбоцикла, содержащего 3 образующих кольцо атомов углерода;
X1 и X2, каждый, независимо представляют собой CR9 или атом азота;
Y1, Y2, Y3 и Y4, каждый, независимо представляют собой CR10 или атом азота;
R9 и R10, каждый, независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкильную группу или C1-C6 алкоксигруппу;
Q1 и Q2, каждый, независимо представляют собой CR11R12, NR13, атом кислорода, атом серы, SO или SO2;
R11 и R12, каждый, независимо представляют собой атом водорода, атом галогена или C1-C6 алкильную группу;
R13 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу;
Z представляет собой NR14, атом кислорода или атом серы;
R14 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу;
Q3 представляет собой (CU1U2)n;
U1 и U2, каждый, независимо представляют собой атом водорода, атом галогена или C1-C6 алкильную группу; и
n равен 1 или 2].
6. Соединение по любому из пп. 1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где
A имеет структуру, представленную формулой (II-1-1)
[где R7 и R8, каждый, независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу;
или R7 и R8 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием моноциклического карбоцикла, содержащего 3 образующих кольцо атомов углерода;
X1 и X2, каждый, независимо представляют собой CR9;
любой из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляет собой атом азота и остальные три, каждый, независимо представляют собой CR10;
R9 представляет собой атом водорода; и
R10 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкильную группу или C1-C6 алкоксигруппу].
7. Соединение по п. 1, имеющее структуру, представленную следующей общей формулой (I-1-1)
[где R представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу;
R1 и R2, каждый, независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу;
или R1 и R2 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием моноциклического карбоцикла, содержащего 4-5 образующих кольцо атомов углерода;
R3, R4 и R6, каждый, независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкильную группу или C1-C6 алкоксигруппу;
R5 представляет собой C1-C6 алкильную группу;
R7 и R8, каждый, независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу;
или R7 и R8 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием моноциклического карбоцикла, содержащего 3 образующих кольцо атомов углерода; и
R10 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкильную группу или C1-C6 алкоксигруппу],
или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по п. 7 или его фармацевтически приемлемая соль, где
R представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу;
R1 и R2, каждый, независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу;
или R1 и R2 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием моноциклического карбоцикла, содержащего 4-5 образующих кольцо атомов углерода;
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкильную группу или C1-C6 алкоксигруппу;
R4 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу;
R5 представляет собой C1-C6 алкильную группу;
R6 представляет собой атом водорода;
R7 и R8, каждый, независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу;
или R7 и R8 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием моноциклического карбоцикла, содержащего 3 образующих кольцо атомов углерода; и
R10 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкильную группу или C1-C6 алкоксигруппу.
9. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из следующих:
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-6-этил-2,2-дифтор-6,7-дигидро-[1,3]диоксоло[4’,5’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-8(9H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-6-этил-2,2-дифтор-6,7-дигидро-[1,3]диоксоло[4’,5’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-8(9H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-9-этил-2,2-дифтор-8,9-дигидро-[1,3]диоксоло[4’,5’:3,4]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-7(6H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-9-этил-2,2-дифтор-8,9-дигидро-[1,3]диоксоло[4’,5’:3,4]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-7(6H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3,5,7,8,9-гексагидро-4H-индено[5,6-f][1,4]оксазепин-4-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3,5,7,8,9-гексагидро-4H-индено[5,6-f][1,4]оксазепин-4-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3,7,8,9,10-гексагидронафто[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3,7,8,9,10-гексагидронафто[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-4-этил-3,4,8,9,10,11-гексагидронафто[1,2-f][1,4]оксазепин-2(1H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-4-этил-3,4,8,9,10,11-гексагидронафто[1,2-f][1,4]оксазепин-2(1H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3,5,8,9,10-гексагидро-4H-индено[5,4-f][1,4]оксазепин-4-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3,5,8,9,10-гексагидро-4H-индено[5,4-f][1,4]оксазепин-4-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3,8,9,10,11-гексагидронафто[2,1-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3,8,9,10,11-гексагидронафто[2,1-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидронафто[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидронафто[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-b]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-b]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-b]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-b]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-10-метил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-b]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-10-метил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-b]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-8-метил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-b]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-8-метил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-b]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-8-этил-1,5,7,8-тетрагидро-6H-[1,4]оксазепинo[6,7-f]индазол-6-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-8-этил-1,5,7,8-тетрагидро-6H-[1,4]оксазепинo[6,7-f]индазол-6-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-4-этил-3,4-дигидронафто[1,2-f][1,4]оксазепин-2(1H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-4-этил-3,4-дигидронафто[1,2-f][1,4]оксазепин-2(1H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-8-этил-8,9-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-h]хинолин-10(11H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-8-этил-8,9-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-h]хинолин-10(11H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-4-этил-3,4-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-f]хинолин-2(1H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-4-этил-3,4-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-f]хинолин-2(1H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-4-этил-3,4-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-c]хинолин-2(1H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-4-этил-3,4-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-c]хинолин-2(1H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-7-этил-1,7,8,10-тетрагидро-9H-[1,4]оксазепинo[7,6-g]индазол-9-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-7-этил-1,7,8,10-тетрагидро-9H-[1,4]оксазепинo[7,6-g]индазол-9-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-7-этил-1-метил-1,7,8,10-тетрагидро-9H-[1,4]оксазепинo[7,6-g]индазол-9-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-7-этил-1-метил-1,7,8,10-тетрагидро-9H-[1,4]оксазепинo[7,6-g]индазол-9-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-7-этил-2-метил-2,7,8,10-тетрагидро-9H-[1,4]оксазепинo[7,6-g]индазол-9-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-7-этил-2-метил-2,7,8,10-тетрагидро-9H-[1,4]оксазепинo[7,6-g]индазол-9-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-4-этил-1,3,4,9,10,11-гексагидро-2H-пиримидо[1’,2’:1,6]пиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-2-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидронафто[2,1-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидронафто[2,1-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-c]изохинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-c]изохинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-c]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-c]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-h]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-h]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-f]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-f]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-фтор-2,3-дигидронафто[2,1-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-фтор-2,3-дигидронафто[2,1-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-8-этил-1-метил-1,5,7,8-тетрагидро-6H-[1,4]оксазепинo[6,7-f]индазол-6-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-8-этил-1-метил-1,5,7,8-тетрагидро-6H-[1,4]оксазепинo[6,7-f]индазол-6-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-8-этил-2-метил-2,5,7,8-тетрагидро-6H-[1,4]оксазепинo[6,7-f]индазол-6-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-8-этил-2-метил-2,5,7,8-тетрагидро-6H-[1,4]оксазепинo[6,7-f]индазол-6-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-g]изохинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-g]изохинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]изохинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-фтор-2,3-дигидронафто[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-фтор-2,3-дигидронафто[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-f]изохинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-f]изохинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота дитрифторацетат;
этил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропаноат;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота;
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((S)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((S)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
метил 3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1-этил-4-метил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноат;
3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1-этил-4-метил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропановая кислота;
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((2,2-диметил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((2,2-диметил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-6-этил-2,2-диметил-6,7-дигидро-[1,3]диоксоло[4’,5’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-8(9H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-6-этил-2,2-диметил-6,7-дигидро-[1,3]диоксоло[4’,5’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-8(9H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-h]изохинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
метил 3-(3-((2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноат;
3-(3-((2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропановая кислота;
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-6-этил-1,6,7,9-тетрагидро-8H-[1,4]оксазепинo[7,6-f]индазол-8-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-6-этил-1,6,7,9-тетрагидро-8H-[1,4]оксазепинo[7,6-f]индазол-8-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-6-этил-1-метил-1,6,7,9-тетрагидро-8H-[1,4]оксазепинo[7,6-f]индазол-8-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-6-этил-1-метил-1,6,7,9-тетрагидро-8H-[1,4]оксазепинo[7,6-f]индазол-8-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-6-этил-2-метил-2,6,7,9-тетрагидро-8H-[1,4]оксазепинo[7,6-f]индазол-8-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-6-этил-2-метил-2,6,7,9-тетрагидро-8H-[1,4]оксазепинo[7,6-f]индазол-8-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
метил 3-(3-(((R)-7-хлор-2-этил-2,3-дигидронафто[2,1-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноат;
3-(3-(((R)-7-хлор-2-этил-2,3-дигидронафто[2,1-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропановая кислота;
метил 3-(3-(((R)-7-хлор-2-этил-2,3-дигидронафто[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноат;
3-(3-(((R)-7-хлор-2-этил-2,3-дигидронафто[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(3-(((R)-10-хлор-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропановая кислота;
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-10-метокси-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-10-метокси-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-10-метил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-10-метил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидротиено[2’,3’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидротиено[2’,3’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3,7,8-тетрагидротиено[2’,3’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3,7,8-тетрагидротиено[2’,3’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-9,9-диоксид-2,3,7,8-тетрагидротиено[2’,3’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-9,9-диоксид-2,3,7,8-тетрагидротиено[2’,3’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметил-3-(4-метил-3-(((R)-2-метил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)фенил)пропаноат;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметил-3-(4-метил-3-(((R)-2-метил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)фенил)пропановая кислота;
метил 3-(3-((3’H-спиро[циклопропан-1,2’-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин]-4’(5’H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноат;
3-(3-((3’H-спиро[циклопропан-1,2’-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин]-4’(5’H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропановая кислота;
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметил-3-(4-метил-3-((2-пропил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)фенил)пропаноат;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметил-3-(4-метил-3-((2-пропил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)фенил)пропановая кислота;
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)фенил)-2,2-диметилпропаноат;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
метил 3-(4-хлор-3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)фенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропаноат;
3-(4-хлор-3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)фенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропановая кислота;
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метоксифенил)-2,2-диметилпропаноат;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метоксифенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
метил 3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметил-3-(1-метил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)пропаноат;
3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметил-3-(1-метил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)пропановая кислота;
метил 1-((1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)метил)циклопентан-1-карбоксилат;
1-((1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)метил)циклопентан-1-карбоновая кислота;
метил 1-((1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)метил)циклобутан-1-карбоксилат;
1-((1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)метил)циклобутан-1-карбоновая кислота;
метил 3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((S)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-c]изохинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат; и
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((S)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-c]изохинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота,
или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из следующих:
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-6-этил-2,2-дифтор-6,7-дигидро-[1,3]диоксоло[4’,5’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-8(9H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-9-этил-2,2-дифтор-8,9-дигидро-[1,3]диоксоло[4’,5’:3,4]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-7(6H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3,5,7,8,9-гексагидро-4H-индено[5,6-f][1,4]оксазепин-4-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3,7,8,9,10-гексагидронафто[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-4-этил-3,4,8,9,10,11-гексагидронафто[1,2-f][1,4]оксазепин-2(1H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3,5,8,9,10-гексагидро-4H-индено[5,4-f][1,4]оксазепин-4-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3,8,9,10,11-гексагидронафто[2,1-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидронафто[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-b]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-b]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-10-метил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-b]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-8-метил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-b]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-8-этил-1,5,7,8-тетрагидро-6H-[1,4]оксазепинo[6,7-f]индазол-6-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-4-этил-3,4-дигидронафто[1,2-f][1,4]оксазепин-2(1H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-8-этил-8,9-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-h]хинолин-10(11H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-4-этил-3,4-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-f]хинолин-2(1H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-4-этил-3,4-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-c]хинолин-2(1H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-7-этил-1,7,8,10-тетрагидро-9H-[1,4]оксазепинo[7,6-g]индазол-9-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-7-этил-1-метил-1,7,8,10-тетрагидро-9H-[1,4]оксазепинo[7,6-g]индазол-9-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-7-этил-2-метил-2,7,8,10-тетрагидро-9H-[1,4]оксазепинo[7,6-g]индазол-9-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-4-этил-1,3,4,9,10,11-гексагидро-2H-пиримидо[1’,2’:1,6]пиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-2-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидронафто[2,1-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-c]изохинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-c]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-h]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-f]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-фтор-2,3-дигидронафто[2,1-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-8-этил-1-метил-1,5,7,8-тетрагидро-6H-[1,4]оксазепинo[6,7-f]индазол-6-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-8-этил-2-метил-2,5,7,8-тетрагидро-6H-[1,4]оксазепинo[6,7-f]индазол-6-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-g]изохинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]изохинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-фтор-2,3-дигидронафто[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-f]изохинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота дитрифторацетат;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((S)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1-этил-4-метил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((2,2-диметил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-6-этил-2,2-диметил-6,7-дигидро-[1,3]диоксоло[4’,5’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-8(9H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-h]изохинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(3-((2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-6-этил-1,6,7,9-тетрагидро-8H-[1,4]оксазепинo[7,6-f]индазол-8-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-6-этил-1-метил-1,6,7,9-тетрагидро-8H-[1,4]оксазепинo[7,6-f]индазол-8-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-6-этил-2-метил-2,6,7,9-тетрагидро-8H-[1,4]оксазепинo[7,6-f]индазол-8-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(3-(((R)-7-хлор-2-этил-2,3-дигидронафто[2,1-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(3-(((R)-7-хлор-2-этил-2,3-дигидронафто[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(3-(((R)-10-хлор-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-10-метокси-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-10-метил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидротиено[2’,3’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3,7,8-тетрагидротиено[2’,3’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-9,9-диоксид-2,3,7,8-тетрагидротиено[2’,3’:4,5]бензо[1,2-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметил-3-(4-метил-3-(((R)-2-метил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)фенил)пропановая кислота;
3-(3-((3’H-спиро[циклопропан-1,2’-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин]-4’(5’H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметил-3-(4-метил-3-((2-пропил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)фенил)пропановая кислота;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(4-хлор-3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)фенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метоксифенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметил-3-(1-метил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)пропановая кислота;
1-((1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)метил)циклопентан-1-карбоновая кислота;
1-((1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[7,6-g]хинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)метил)циклобутан-1-карбоновая кислота; и
3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((S)-2-этил-2,3-дигидро-[1,4]оксазепинo[6,7-c]изохинолин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота,
или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Фармацевтическая композиция для предотвращения, облегчения и/или лечения заболевания, симптомы которого ослабляются при ингибировании Keap1, содержащая соединение по любому из пп. 1-10 или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве.
12. Фармацевтическая композиция по п. 11, где заболевание, симптомы которого ослабляются при ингибировании Keap1, представляет собой болезнь почек.
13. Применение эффективного количества соединения по любому из пп. 1-10 или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для предотвращения, облегчения и/или лечения заболевания, симптомы которого ослабляются при ингибировании Keap1.
14. Применение по п. 13, где заболевание, симптомы которого ослабляются при ингибировании Keap1, представляет собой болезнь почек.
15. Средство для предотвращения, облегчения и/или лечения заболевания, симптомы которого ослабляются при ингибировании Keap1, содержащее соединение по любому из пп. 1-10 или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве.
16. Средство по п. 15, где заболевание, симптомы которого ослабляются при ингибировании Keap1, представляет собой болезнь почек.
17. Способ предотвращения, облегчения и/или лечения заболевания, симптомы которого ослабляются при ингибировании Keap1, где способ включает введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп. 1-10 или его фармацевтически приемлемой соли.
18. Способ по п. 17, где заболевание, симптомы которого ослабляются при ингибировании Keap1, представляет собой болезнь почек.
| WO 2016202253 A1, 22.12.2016 | |||
| WO 2018109646 A1, 21.06.2018 | |||
| Tom D | |||
| Heightman et al., Structure-activity and structure-conformation relationships of aryl propionic acid inhibitors of the Kelch-like ECH- Associated Protein 1/Nuclear Factor Erythroid 2- Related Factor 2 (KEAP1/NRF2) protein-protein interaction, Journal of Medicinal Chemistryvol, 62, |
