НОВОЕ АМИДНОЕ ПРОИЗВОДНОЕ, ИСПОЛЬЗУЕМОЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ДИАЦИЛГЛИЦЕРОЛ O-АЦИЛТРАНСФЕРАЗЫ 2, И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2023 года по МПК C07D401/04 C07D401/14 C07D413/14 A61K31/497 A61K31/506 A61K31/5377 A61P1/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к соединению амидного производного, представленному формулой (1), которое обладает ингибирующим действием в отношении диацилглицерол О-ацилтрансферазы 2 (DGAT2), к фармацевтической композиции, включающей это соединение в качестве активного ингредиента, и к применению этого соединения.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Повышение уровня жизни, обусловленное развитием экономики, частое употребление продуктов быстрого приготовления и изменения привычной диеты на основе мяса привели к избыточному накоплению калорий энергии в организме. Эти изменения в рационе питания современных людей также привели к снижению расходования калорий энергии вследствие недостатка физической нагрузки, что привело к серьезному распространению метаболических заболеваний, таких как ожирение, гиперлипидемия, диабет, сердечно-сосудистые заболевания и ишемическая болезнь сердца. В частности, ожирение является одним из быстро распространяющихся заболеваний, и сообщается, что оно является причиной метаболических заболеваний, таких как диабет. В настоящее время, вызывает особый интерес разработка терапевтических средств для лечения метаболических заболеваний путем контролирования функций ферментов, принимающих участие в реакциях биосинтеза триглицеридов, являющихся основной причиной ожирения.

Нейтральные жиры, такие как триглицериды (TG), играют очень важную роль в качестве источника энергии в функции хранения в организме. Однако при избыточном накоплении нейтральных жиров в органах или тканях они вызывают ожирение, гипертриглицеридемию, жировой гепатоз и другие заболевания, приводя в результате к таким серьезным заболеваниям, как диабет, атеросклероз, нарушение обмена веществ и гипофункция органов. Диацилглицерол ацилтрансфераза, которая является необходимым ферментом в биосинтезе триглицеридов, обнаружена в различных тканях млекопитающих и представляет собой фермент, который синтезирует TG путем связывания ацил-CоА жирных кислот с гидроксильной группой диацилглицерина на заключительном этапе глицеролфосфатного каскада реакций, которые являются основным путем синтеза триглицеридов. В настоящее время известны две изоформы DGAT1 и DGAT2. Хотя их биохимические функции и являются сходными, разница заключается в том, что DGAT1 в основном экспрессируется в тонком кишечнике и жировой ткани, а DGAT2 в основном экспрессируется в печени и жировой ткани. Кроме того, что касается семейства генов, то DGAT1 принадлежит к семейству ACAT, а DGAT2 принадлежит к семейству MGAT. Таким образом, предполагается, что их роль в биосинтезе триглицеридов (TG) также различна.

Ряд проведенных исследований, включающих исследования на животных, показали, что DGAT2 в первую очередь способствует биосинтезу триглицеридов in vivo. В отличие от мышей с нокаутом DGAT2, которые почти не синтезируют триглицериды и погибают вскоре после рождения вследствие анормального слоя кожи, у мышей с нокаутом DGAT1 наблюдалось небольшое снижение уровней триглицеридов и не возникало проблем с выживанием мышей (Stone SJ et al., 2000. Nat. Genet. 25: 87-90). Кроме того, в результате снижения уровня экспрессии DGAT1 или DGAT2 при использовании антисмыслового олигонуклеотида (ASO) в животной модели жирового гепатоза, наблюдалось облегчение симптомов жирового гепатоза, а скорость продукции глюкозы в печени значительно снижалась только тогда, когда снижалось количество DGAT2 (Choi CS et al., 2007. Hepatology. 45: 1366-74).

Лежащие в основе метаболических заболеваний молекулярные механизмы полностью не выяснены, но считается, что ингибирование DGAT2 приводит к подавлению экспрессии многих генов, кодирующих белки, участвующих в продукции липидов, таких как белки, связывающие стеролрегулирующие элементы 1с (SREBP1c) и стеароил-CoA-десатуразу 1 (SCD1). В то же время, предполагалось, что окислительный путь индуцируется в результате увеличения количества генов, таких как карнитинпальмитоилтрансфераза 1 (CPT1). Это изменение, в свою очередь, приводит к снижению уровней липидов DAG и TAG в печени и, в силу этого, к улучшению восприимчивости печени к воздействию инсулина. Кроме того, ингибирование DGAT2 приводит к ингибированию секреции VLDL TAG в печени и снижает уровни циркулирующего холестерина. И наконец, происходило подавление уровней аполипопротеина B (APOB) в плазме, что, как полагали, было связано с уменьшением запаса TAG при липидировании вновь синтезированного белка APOB. То есть, в случае ингибирования DGAT2, обнаруживается положительное воздействие как на гликемический контроль, так и на профиль холестерина в плазме, что означает, что ингибирование DGAT2 может применяться для лечения метаболических нарушений.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ТЕХНИЧЕСКАЯ ЗАДАЧА

Задачей настоящего изобретения является разработка нового соединения амидного производного, представленного формулой (1), обладающего ингибирующим действием в отношении диацилглицерол О-ацилтрансферазы 2 (DGAT2).

Еще одной задачей настоящего изобретения является разработка способа получения соединения амидного производного.

И еще одной задачей настоящего изобретения является разработка фармацевтической композиции для лечения метаболических заболеваний, ассоциированных с DGAT2, включающей в качестве активного ингредиента соединение амидного производного, и способа ее применения.

И еще одной задачей настоящего изобретения является разработка способа лечения метаболических заболеваний, ассоциированных с DGAT2, у субъекта, при котором повышается эффективность лечения заболеваний на животных моделях, так же как повышается эффективность и удобство введения субъекту, в результате использования соединения амидного производного в качестве активного ингредиента, обладающего улучшенными физическими и химическими свойствами по сравнению с обычно применяемыми соединениями.

РЕШЕНИЕ ТЕХНИЧЕСКОЙ ЗАДАЧИ

Для решения указанной выше задачи, в настоящем изобретении предлагается соединение следующей формулы (1) или его фармацевтически приемлемая соль или изомер:

Формула (1)

где

A, B и E каждые независимо представляют собой CH и N;

D представляет собой N, CH или C-галогеналкил;

R₁ представляет собой алкил, циклоалкил или галогеналкил;

R₂ представляет собой водород или алкил;

R₃ представляет собой -G-J-L;

где G представляет собой -NH- или непосредственную химическую связь;

J представляет собой алкилен, алкенилен, алкилен-арилен, алкилен-амино-арилен, алкилен-арилоксилен-алкилен, алкилен-циклоалкил, алкенилен-циклоалкил, алкоксилен-арилен, арилен, циклоалкил, арил, арил-алкил, гетероциклоалкилен, гетероциклоалкилен-арилен, гетероциклоалкилен-гетероарилен или гетероциклоалкил;

L представляет собой водород, галоген, амино, нитро, карбокси (-COOH), аминокарбонилалкил, карбоксиалкил, карбоксиалкокси, карбоксиалкил-арил, циклоалкил, арил, арилокси, гетероциклоалкил или гетероарил; или

R₂ и R₃ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклоалкил;

где алкил, алкилен, алкилен-арилен, алкенил, алкенилен, циклоалкил, карбоксиалкил, карбоксиалкокси, алкоксиалкил, аминокарбонил, арил, арил-алкил, арилен, арилокси, гетероциклоалкил или гетероарил необязательно замещен с помощью одного или более заместителей, выбранных из гидрокси, галогена, оксо, нитро, -COOH, -CH₂COOH, алкила, алкенила, алкокси, галогеналкила, алкилсульфонила, алкилкарбонила, алкоксикарбонила и гетероарил-алкила; и

гетероциклоалкилен, гетероциклоалкил, гетероарилен или гетероарил включает один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S.

Соединение формулы (1) по настоящему изобретению может образовывать фармацевтически приемлемую соль. Фармацевтически приемлемая соль может включать соль присоединения кислоты, которую образуют с неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота и йодистоводородная кислота; с органической кислотой, такой как винная кислота, муравьиная кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота, глюконовая кислота, бензойная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота и салициловая кислота; или с сульфоновой кислотой, такой как метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота и п-толуолсульфоновая кислота, которые образуют нетоксичную соль присоединения кислоты, включающую фармацевтически приемлемый анион. Кроме того, фармацевтически приемлемая соль карбоновой кислоты включает соль с щелочным металлом или щелочноземельным металлом, таким как литий, натрий, калий, кальций и магний; соли с аминокислотой, такой ка лизин, аргинин и гуанидин; органическую соль, такую как соль с дициклогексиламином, N-метил-D-глюкамином, трис(гидроксиметил)метиламином, диэтаноламином, холином и триэтиламином. Соединение формулы (1) по настоящему изобретению может быть превращено в его соли традиционными методами.

Кроме того, так как соединения формулы (1) по настоящему изобретению могут иметь центр с асимметрическим атомом углерода и ось или плоскость асимметрии, они могут существовать в форме E- или Z-изомера, R- или S-изомера, рацемических смесей или диастереоизомерных смесей и каждого индивидуального диастереоизомера, все из которых включены в объем настоящего изобретения.

В изобретении, если не указано иное, термин "соединение формулы (1)" используется для обозначения всех соединений формулы (1), в том числе их фармацевтически приемлемых солей и изомеров.

В изобретении, следующие понятия, определяемые для заместителей, используются для определения соединения формулы (1).

Термин "галоген" обозначает фтор (F), хлор (Cl), бром (Br) или йод (I).

Термин "алкил" или "алкилен" обозначает линейные или разветвленные углеводороды, которые могут включать одинарную связь, двойную связь или тройную связь и предпочтительно представляют собой C₁-C₁₀ алкил или C₁-C₁₀ алкилен, или C₁-C₇ алкил или C₁-C₇ алкилен. Примеры алкила включают, но этим не ограничивая, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, третбутил, ацетилен, винил, трифторметил и другие подобные алкилы.

Термин "алкенил" или "алкенилен" обозначает линейные или разветвленные углеводороды, имеющие, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод и предпочтительно представляют собой C₂-C₁₀ алкенил или C₂-C₁₀ алкенилен, или C₂-C₇ алкенил или C₂-C₇ алкенилен. Примеры алкенила включают, но этим не ограничивая, винил, аллил, бутенил, изопропенил, изобутенил и другие подобные алкенилы.

Термин "циклоалкил" обозначает частично или полностью насыщенные моноциклические углеводороды или углеводороды с конденсированными кольцами, и они предпочтительно представляют собой C₃-C₁₀-циклоалкил. Примеры циклоалкила включают, но этим не ограничивая, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и другие подобные циклоалкилы.

Если не определено иное, то термин "алкокси" обозначает алкилокси, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов.

Если не определено иное, то термин "циклоалкокси" обозначает циклоалкилокси, имеющий от 3 до 10 углеродных атомов.

Термин "арил" или "арилен" обозначает ароматические углеводороды, предпочтительно, C₅-C₁₂ арил или C₅-C₁₂ арилен, более предпочтительно, C₆-C₁₀ арил или C₆-C₁₀ арилен, и включает, но этим не ограничивая, фенил, нафтил и другие подобные ароматические углеводороды.

Термин "гетероарил" или "гетероарилен" обозначает 3-12-членные, более предпочтительно, 5-12-членные ароматические углеводороды, которые образуют одно или конденсированное кольцо, которое может быть конденсированным с бензо или C₃-C₈ циклоалкилом, включающие один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S, в качестве атомов кольца. Примеры гетероарила включают, но этим не ограничивая, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, оксадиазолил, изоксадиазолил, тетразолил, триазолил, индолил, индазолил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, фуранил, бензофуранил, имидазолил, тиофенил, бензтиазол, бензимидазол, хинолинил, индолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил, 3,4-дигидроизохинолинил, тиазолопиридил, 2,3-дигидробензофуран, 2,3-дигидротиофен, 2,3-дигидроиндол, бензо[1,3]диокси, хроман, тиохроман, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 4H-бензо[1,3]диоксин, 2,3-дигидробензо[1,4]-диоксин, 6,7-дигидро-5H-циклопента[d]-пиримидин и другие подобные гетероарилы.

Термин "гетероциклоалкил" обозначает частично или полностью насыщенные углеводороды, которые образуют моноциклическое или конденсированное кольцо, включающее один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S, и предпочтительно представляют собой 3- 12-членный гетероциклоалкил или 5-12-членный гетероциклоалкил. Примеры гетероциклоалкила включают, но этим не ограничивая, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, имидазолинил, пиперазинил, тетрагидрофуран, тетрагидротиофуран и другие подобные гетероциклоалкилы.

Арил-алкил, алкил-арил и гетероарил-алкил обозначают группы, которые образованы путем комбинации упомянутых выше арила и алкила, или гетероарил и алкила. Примеры включают, но этим не ограничивая, бензил, тиофенметил, пиримидинметил и другие подобные группы.

В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения, в приведенной выше формуле (1)

A, B и E каждые независимо представляют собой CH и N;

D представляет собой N, CH или C-галоген-C₁-C₇ алкил;

R₁ представляет собой C₁-C₇ алкил, C₃-C₁₀ циклоалкил или галоген-C₁-C₇ алкил;

R₂ представляет собой водород или C₁-C₇ алкил;

R₃ представляет собой -G-J-L;

где G представляет собой -NH- или непосредственную химическую связь;

J представляет собой C₁-C₇ алкилен, C₂-C₇ алкенилен, C₁-C₇ алкилен-C₆-C₁₀ арилен, C₁-C₇ алкилен-амино-C₆-C₁₀ арилен, C₁-C₇ алкилен-C₆-C₁₀ арилоксилен-C₁-C₇ алкилен, C₁-C₇ алкилен-C₃-C₁₀ циклоалкил, C₂-C₇ алкенилен-C₃-C₁₀ циклоалкил, C₁-C₇ алкоксилен-C₆-C₁₀ арилен, C₆-C₁₀ арилен, C₃-C₁₀ циклоалкил, C₆-C₁₀ арил, C₆-C₁₀ арил-C₁-C₇ алкил, 5-12-членный гетероциклоалкилен, 5-12-членный гетероциклоалкилен-C₆-C₁₀ арилен, 5-12-членный гетероциклоалкилен, 5-12-членный гетероарилен или 5-12-членный гетероциклоалкил;

L представляет собой водород, галоген, амино, нитро, карбокси (-COOH), аминокарбонил-C₁-C₇ алкил, карбокси-C₁-C₇ алкил, карбокси-C₁-C₇ алкокси, карбокси-C₁-C₇ алкил-C₆-C₁₀ арил, C₃-C₁₀ циклоалкил, C₆-C₁₀ арил, C₆-C₁₀ арилокси, 5-12-членный гетероциклоалкил или 5-12-членный гетероарил; или

R₂ и R₃ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 5-12-членный гетероциклоалкил;

где алкил, алкилен, алкилен-арилен, алкенил, алкенилен, циклоалкил, карбоксиалкил, карбоксиалкокси, алкоксиалкил, аминокарбонил, арил, арил-алкил, арилен, арилокси, гетероциклоалкил или гетероарил необязательно замещен с помощью от 1 до 4 заместителей, выбранных из гидрокси, галогена, оксо, нитро, -COOH, -CH₂COOH, C₁-C₇ алкила, C₂-C₇ алкенила, C₁-C₇ алкокси, галоген-C₁-C₇ алкила, C₁-C₇ алкилсульфонила, C₁-C₇ алкилкарбонила, C₁-C₇ алкоксикарбонила и 5-12-членного гетероарил-C₁-C₇ алкила; и

гетероциклоалкилен, гетероциклоалкил, гетероарилен или гетероарил включает от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из N, O и S.

Типичные соединения формулы (1) по настоящему изобретению включают, но этим не ограничивая, следующие соединения:

(R)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-(6-(3-(2-этокси-фенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)мочевина;

((6-((R)-3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)-карбамоил)-L-фенилаланин;

(R)-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)-морфолин-4-карбоксамид;

(R)-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)-пирролидин-1-карбоксамид;

1-((6-((R)-3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)-карбамоил)пирролидин-3-карбоновая кислота;

(R)-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)-бензамид;

(R)-4-хлор-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)бензамид;

(R)-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)-3-метоксибензамид;

(R)-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метоксибензамид;

(R)-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)-4-нитробензамид;

(R)-2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)-карбамоил)бензойная кислота;

(R)-2-(4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил)фенил)уксусная кислота;

(R)-2-(4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил)фенил)-2-метилпропановая кислота;

(R)-2-(4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил)фенокси)-2-метилпропановая кислота;

(R)-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)-1-(метилсульфонил)пиперидин)-4-карбоксамид;

(R)-1-ацетил-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)пиперидин)-4-карбоксамид;

(R)-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)-1-(изопропилсульфонил)пиперидин-4-карбоксамид;

(R)-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)-1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-карбоксамид;

(R)-4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)-амино)-4-оксобутановая кислота;

(1R)-2-((6-((R)-3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил)циклопентан-1-карбоновая кислота;

(R)-4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)-карбамоил)бицикло[2,2,2]октан-1-карбоновая кислота;

(R)-4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)-амино)-2,2-диметил-4-оксобутановая кислота;

(R)-1-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)-3,3-диметилпирролидин-2,5-дион;

(R)-5-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)-амино)-2,2-диметил-5-оксопентановая кислота;

(R)-5-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)-амино)-3,3-диметил-5-оксопентановая кислота;

(R)-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)-2-(3-трифторметил)фенил)ацетамид;

(R)-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-(6-(3-(2-этокси-фенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)ацетамид;

(R)-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)-2-фенилацетамид;

(R)-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)-3-фенилпропанамид;

(R)-2-(3-хлорфенил)-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)ацетамид;

(R)-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)-2-метил-2-фенилпропанамид;

(R)-4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)бензойная кислота;

(R)-3-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)бензойная кислота;

(R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)уксусная кислота;

(R)-2-(4-(2-амино-2-оксоэтил)фенил-N-(6-(3-(2-этокси-фенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)ацетамид;

(R)-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)-2-(4-гидроксифенил)ацетамид;

(R)-4-(4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенокси)бутановая кислота;

(R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино-2-оксоэтил)фенокси)-2-метилпропановая кислота;

(R)-2-(4-(1-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)-2-метил-пропановая кислота;

(R)-4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)бензойная кислота;

(R, E)-4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)бензойная кислота;

(R, E)-4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-метил-3-оксопроп-1-ен-1-ил)бензойная кислота;

4-(3-((6-((R)-3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-метил-3-оксопропил)бензойная кислота;

(R)-4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)-2-фторбензойная кислота;

(R)-4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)-2-метилбензойная кислота;

(R)-4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)-2-метоксибензойная кислота;

(R)-2-хлор-4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)бензойная кислота;

(R)-3-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)бензойная кислота;

(R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)уксусная кислота;

(R)-3-(4-(2-амино-2-оксоэтил)фенил-N-(6-(3-(2-этокси-фенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)пропенамид;

(R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)-2-метилпропановая кислота;

(R)-1-(4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)циклопропан-1-карбоновая кислота;

(R)-4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)-2,6-дифторбензойная кислота;

(R)-2,6-дихлор-4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)бензойная кислота;

(R)-4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)-2,6-диметилбензойная кислота;

(R)-1-(4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)пиперидин-4-карбоновая кислота;

(R)-1-(4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил-2,6-дифторфенил)пиперидин-4-карбоновая кислота;

(R)-2-(1-(4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)карбамоил-2,6-дифторфенил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

(R)-4-(4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)бензойная кислота;

(R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенокси)-2-метилпропановая кислота;

(R)-3-(4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)пропановая кислота;

(R)-4-(4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил)фенокси)бензойная кислота;

(R)-3-(4-(3-((6-(R)-3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2-метилпропановая кислота;

(S)-3-(4-(3-((6-(R)-3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2-метилпропановая кислота;

(R)-3-(4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота;

(R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиридин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)уксусная кислота;

(R)-2-(4-(3-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)уреидо)фенил)уксусная кислота;

(R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиридин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2-метилпропановая кислота;

(R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2-метилпропановая кислота;

(R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиридин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)-2-метилпропановая кислота;

(R)-3-(4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиридин-2-ил)амино-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота;

(R)-3-(4-(2-((4-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино-2-оксоэтил)фенил)-2,2-ди-метилпропановая кислота;

(R)-3-(4-(1-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)пропановая кислота;

(R)-3-(4-((2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)карбамоил)аллил)амино)фенил)пропановая кислота;

(R)-2-(4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоновая кислота;

3-(3-((R)-3-((6-((R)-3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)-пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)фенил-2,2-диметилпропановая кислота;

(R)-3-(4-(1-((4-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота;

(R)-3-(4-(1-((4-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота;

(R)-2-(4-(4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)фенил)уксусная кислота;

(R)-2-(4-(4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)фенил)-2-метилпропановая кислота;

(R)-2-(6-(4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-метил-пропановая кислота;

(R)-2-(5-(4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)-2H-тетразол-2-ил)-уксусная кислота;

(R)-4-(4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)-4-оксобутановая кислота;

(R)-2-(4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)уксусная кислота;

3-(3-((R)-3-((6-((R)-3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,2-диметил-пропановая кислота;

(R)-1-(4-(1-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)пиперидин-4-карбоновая кислота;

6-(3-((6-((R)-3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил)пирролидин-1-ил)никотиновая кислота;

N-(6-((R)-3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)-3-метилпирролидин-3-карбоксамид;

6-(3-((6-((R)-3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил)-3-метилпирролидин-1-ил)никотиновая кислота;

(R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-изопропоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)уксусная кислота;

(R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)-2-метилпропановая кислота;

(R)-2-метил-2-(4-(3-оксо-3-((6-(3-(2-(трифторметокси)-фенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)пропил)фенил)-пропановая кислота;

(R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-(2-фторэтокси)фенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)-2-метилпропановая кислота;

(R)-3-(4-(2-((6-(3-(2-(2-фторэтокси)фенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота;

(R)-3-(4-(2-((6-(3-(2-циклопропоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота;

(R)-3-(4-(2-((6-(3-(2-циклобутоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота;

(R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-циклопропоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)-2-метилпропановая кислота;

(R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-циклобутоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)-2-метилпропановая кислота;

(R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино-2-оксоэтил)фенокси)уксусная кислота;

(R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтокси)фенил)уксусная кислота;

2-(4-(2-((6-((R)-3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтокси)фенил)пропановая кислота;

(R)-3-(4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенокси-2,2-диметилпропановая кислота;

(R)-2-(4-(2-((6-((R)-3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенокси)пропановая кислота;

(S)-2-(4-(2-((6-((R)-3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенокси)пропановая кислота;

(R)-2-(4-(2-((6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенокси)-2-метилпропановая кислота;

(R)-2-(4-(2-((2-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиримидин-4-ил)амино)-2-оксоэтил)фенокси)-2-метилпропановая кислота;

(R)-2-(4-((4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенокси)метил)фенил)-2-метил-пропановая кислота;

(R)-2-(4-(3-((6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенокси)-2-метил-пропановая кислота;

(R)-2-(4-(3-((2-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиримидин-4-ил)амино)-3-оксопропил)фенокси)-2-метилпропановая кислота;

(R)-3-(4-(1-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)-2,2-диметил-пропановая кислота;

(R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-2,2-диметил-3-оксопропил)фенил)-2-метил-пропановая кислота;

(R)-3-(4-(2-((2-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиримидин-4-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота;

(R)-3-(4-(2-((4-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота;

(R)-3-(4-(2-((4-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметил-пропановая кислота;

(R)-3-(4-(2-((2-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметил-пропановая кислота;

(R)-3-(4-(2-((6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметил-пропановая кислота;

(R)-4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)бицикло[2,2,2]октан-1-карбоновая кислота;

(R)-4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)бицикло[2,2,2]октан-1-карбоновая кислота;

(R)-4-(3-((2-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил)амино)-3-оксопропил)бицикло[2,2,2]октан-1-карбоновая кислота;

(R)-4-(3-((6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)бицикло[2,2,2]октан-1-карбоновая кислота;

(R, E)-4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)бицикло[2,2,2]октан-1-карбоновая кислота;

(R)-2-(4-(3-((2-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиримидин-4-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)-2-метилпропановая кислота

(R)-2-(4-(3-((6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)-2-метилпропановая кислота;

(R)-3-(4-(1-((2-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиримидин-4-ил)амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота;

(R)-3-(4-(1-((6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота;

(R)-3-(4-(1-((6-(3-(2-циклобутоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота;

(R)-3-(3-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота;

(R)-3-(3-(3-((6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)-2,2-диметил-пропановая кислота;

(R)-3-(3'-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2,2-диметилпропановая кислота и

(R)-3-(3'-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2-диметилпропановая кислота.

Если не указано иное, то используемые в изобретении термины и условные сокращенные наименования сохраняют их общепринятое значение.

В настоящем изобретении также предлагается метод получения соединения формулы (1). С целью иллюстрации настоящего изобретения, далее разъясняется метод получения соединения формулы (1) с помощью примеров проведения реакций. Однако, любой специалист в данной области мог бы получить соединение формулы (1) с помощью различных методов, исходя из структурной формулы (1), и такие методы следует рассматривать как входящие в объем настоящего изобретения. То есть, соединение формулы (1) может быть получено с помощью методов, описанных в изобретении, или путем объединения различных методов, раскрытых на предшествующем уровне техники, которые следует рассматривать как входящие в объем настоящего изобретения. В соответствии с этим, метод получения соединения формулы (1) не ограничивается следующими методами.

Соединение формулы (1) по настоящему изобретению может быть получено путем прямого введения замещенной амидной группы, такой как соединение формулы (4), в соединение (2), или путем введения защищенного амина в соединение (2), удаления защитной группы и затем проведения реакции амидирования полученного соединения (3), в соответствии с методом, приведенным на схеме реакций 1 ниже.

Схема реакций 1

Соединение (2) может быть получено из третбутил-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата в качестве исходного материала в соответствии с методом, приведенным на схеме реакций 2.

Схема реакций 2

Кроме того, соединение (3) может быть получено методом в соответствии со следующей схемой реакций 3.

Схема реакций 3

Соединения амидных производных формулы (4) в схеме 1 могут быть получены путем взаимодействия с тионилхлоридом или оксалилхлоридом из соответствующей кислоты и затем взаимодействия с водным раствором аммиака. Например, метил 4-(3-амино-3-оксопропил)бензоат может быть получен методом, описанным в схеме реакций 4 ниже.

Схема реакций 4

Соединение, которое конкретно не описано в методе получения по настоящему изобретению, представляет собой известное соединение или соединение, которое может быть легко синтезировано из известного соединения известным методом синтеза или аналогичным методом.

Соединение формулы (1), полученное описанными выше методами, может быть отделено или очищено от продуктов реакции с помощью традиционных методов, таких как перекристаллизация, ионофорез, колоночная хроматография на силикагеле или ионообменная хроматография.

Как уже было объяснено выше, соединения по настоящему изобретению, исходные материалы или промежуточные соединения для их получения могут быть получены различными методами, которые следует рассматривать как входящие в объем настоящего изобретения применительно к получению соединения формулы (1).

Соединение формулы (1) обладает ингибирующим действием в отношении диацилглицерол О-ацилтрансферазы 2 (DGAT2). Соответственно, в настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, ассоциированных с DGAT2, включающая соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль или изомер вместе с фармацевтически приемлемым носителем. В объем настоящего изобретения также входят различные типы пролекарств, которые превращаются в соединение формулы (1) in vivo.

Примеры заболеваний, ассоциированных с DGAT2, которые могут быть подвергнуты лечению с помощью фармацевтической композиции по настоящему изобретению, включают, но этим не ограничивая, заболевания, выбранные из группы, состоящей из жирового гепатоза, неалкогольного стеатогепатита (NASH), неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), диабета, ожирения, гиперлипидемии, атеросклероза и гиперхолестеринемии.

В настоящем изобретении, "фармацевтическая композиция", помимо активного ингредиента по настоящему изобретению, может включать другие компоненты, такие как носители, разбавители, вспомогательные вещества и другие подобные вещества. Соответственно, фармацевтическая композиция может включать в случае необходимости фармацевтически приемлемые носители, разбавители, вспомогательные вещества или их комбинации. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединений в организм. Различные методы введения соединений включают, но этим не ограничивая, пероральное, инъекционное, аэрозольное, парентеральное и местное введение.

В изобретении, "носитель" обозначает соединение, которое облегчает введение соединений в клетку или в ткань. Например, диметилсульфоксид (DMSO) является традиционным носителем, облегчающим введение многих органических соединений в живые клетки или ткани.

В изобретении, "разбавитель" обозначает соединение, которое не только стабилизирует биологически активную форму, но и разбавляет соединение в растворителе, растворяющим соединения. В данном случае, в качестве разбавителя используют растворенную в буфере соль. Обычно используемым буфером является забуференный фосфатом физиологический раствор, имитирующий солевую форму в биологической жидкости организма. В силу того, что буферный раствор может контролировать величину pH раствора при низкой концентрации, буферный разбавитель практически не изменяет биологическую активность соединений.

В изобретении, "фармацевтически приемлемое" обозначает такое свойство, которое не оказывает отрицательного воздействия на биологическую активность и физическое свойство соединений.

Соединения по настоящему изобретению могут быть приготовлены в различных фармацевтически вводимых лекарственных формах. При приготовлении фармацевтической композиции по настоящему изобретению, активный компонент, в частности, соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль или изомер, смешивают с выбранными фармацевтически приемлемыми носителями с учетом приготавливаемой лекарственной формы. Например, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть приготовлена в форме инъекций, пероральных препаратов и, при необходимости, в других подобных лекарственных формах.

Соединение по настоящему изобретению может быть приготовлено традиционными методами с использованием известных фармацевтических носителей и вспомогательных веществ и введено в однодозовые или многодозовые контейнеры. Лекарственные формы могут представлять собой раствор, суспензию или эмульсию в масле или в водном растворителе и включают традиционные диспергирующие средства, суспендирующие средства или стабилизаторы. Кроме того, соединение может находиться, например, в форме сухого порошка, который растворяют в стерилизованной апирогенной воде перед использованием. Соединение по настоящему изобретению может быть приготовлено в форме суппозиториев путем использования традиционной суппозиторной основы, такой как масло какао или другие глицериды. Твердые формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. Капсулы и таблетки являются предпочтительными. На таблетки и пилюли предпочтительно наносить кишечнорастворимую оболочку. Твердые формы производят путем смешения соединений по настоящему изобретению, по меньшей мере, с одним носителем, выбранным из инертных разбавителей, таких как сахароза, лактоза или крахмал, смазывающих средств, таких как стеарат, разрыхлителей, связывающих веществ и других подобных веществ.

Соединение или фармацевтическая композиция, включающая это соединение по настоящему изобретению, могут быть введены, в случае необходимости, в комбинации с другими лекарственными средствами, например, другими терапевтическими средствами от метаболических нарушений.

Доза соединения формулы (1) по настоящему изобретению определяется лечащим врачом с учетом массы тела пациента, возраста и болезненного состояния. Типичная доза для взрослых пациентов находится в диапазоне приблизительно от 0,3 до 500 мг в сутки сообразно частоте и величине дозы введения. Типичная суточная доза при внутримышечным или внутривенном введении для взрослых пациентов находится в диапазоне приблизительно от 1 до 300 мг в сутки, которая может быть введена в форме разделенных разовых доз. Для некоторых пациентов требуется более высокая суточная доза.

В изобретении, термин "лечение" используется для обозначения замедления, отсрочки или блокирования прогрессирования заболеваний у субъекта, у которого проявляются симптомы заболеваний.

ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Новое соединение амидного производного формулы (1) по настоящему изобретению проявляет высокую ингибирующую активность в отношении диацилглицерол О-ацилтрансферазы 2 (DGAT2), и вследствие этого может быть эффективно использовано при предотвращении, облегчении или лечении метаболических нарушений, ассоциированных с DGAT2. Кроме того, новое соединение амидного производного формулы (1) по настоящему изобретению характеризуется повышенной липофильностью и селективностью действия в отношении печени, благодаря чему повышается эффективность за счет повышенного воздействия на печень, а также за счет ожидаемых преимуществ от удобства применения, так как период полувыведения является относительно длительным при экспериментальных моделях болезни на животных и в клинической практике.

ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Далее настоящее изобретение будет описано более подробно с помощью примеров синтезов и примеров. Однако, эти примеры являются только иллюстрациями и никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения.

В приведенных далее примерах, M обозначает молярную концентрацию, а N обозначает нормальную концентрацию. Кроме того, описания условных сокращенных обозначений и терминов, используемых в схемах реакций, примерах синтеза и примерах являются следующими:

DCM: дихлорметан

DIPEA: диизопропилэтиламин

DMF: N, N-диметилформамид

EA: этилацетат

HCl: хлористоводородная кислота

TBAF: тетрабутиламмония фторид

TEA: триэтиламин

TFA: трифторуксусная кислота

THF: тетрагидрофуран

Пример синтеза 1. (R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)-пиперидин-1-ил)пиразин

Стадия 1. Третбутил-(R)-3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-карбоксилат

(S)-третбутил-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (30,0 г, 149 ммоль), 2-этоксифенол (20,6 г, 149 ммоль) и трифенилфосфин (43,8 г, 167 ммоль) растворяли в 500 мл толуола и перемешивали при комнатной температуре. Разбавляли в 50 мл толуола диэтилазодикарбоксилат (30,4 мл) и медленно добавляли по каплям К реакционной смеси. После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 часов, реакционную смесь фильтровали, промывали 300 мл диэтилового эфира и промывали 100 мл 3 N раствора гидроксида натрия. Органический растворитель сушили над сульфатом магния и удаляли при пониженном давлении. Проводили очистку на колонке с силикагелем (этилацетат : гексан=1 : 6) с получением требуемого продукта. (Выход: 47%)

m/z (M+NH₄)⁺ рассчитанная для C₁₈H₂₇NO₄: 344, обнаруженная 344,2

¹H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 6,89-6,95 (м, 4H), 4,07 (м, 3H), 3,9 (уш.с, 1H), 3,66 (уш.с, 1H), 3,16 (м, 2H), 2,07 (уш.с, 1H), 1,76-1,83 (м, 2H), 1,45 (м+с, 3H)

Стадия 2. (R)-3-(2-этоксифенокси)пиперидина гидрохлорид

Третбутил-(R)-3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-карбоксилат (10,0 г, 31,1 ммоль), полученный на стадии 1, растворяли в 100 мл дихлорметана, и добавляли по каплям 4 M раствор хлористоводородной кислоты при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 часов, подтверждали окончание реакции методом тонкослойной хроматографии (TLC), и удаляли органический растворитель при пониженном давлении. После разбавления этилацетатом, смесь промывали водным раствором карбоната натрия, и органический растворитель сушили над сульфатом магния. Соединение, полученное дистилляцией при пониженном давлении, использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

m/z (M+H)⁺ рассчитанная для C₁₃H₁₉NO₂: 221,3, обнаруженная 222,1

Стадия 3. (R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин

(R)-3-(2-этоксифенокси)пиперидина гидрохлорид, полученный на стадии 2, 2,6-дихлорпиразин (5,10 г, 34,2 ммоль) и триэтиламин (13 мл, 93 ммоль) смешивали с 100 мл этанола и перемешивали при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 24 часов, окончание реакции подтверждали методом тонкослойной хроматографии (TLC). После удаления органического растворителя при пониженном давлении, смесь растворяли в этилацетате и промывали солевым раствором. Органический растворитель сушили над сульфатом магния и удаляли при пониженном давлении. Проводили очистку на колонке с силикагелем (этилацетат : гексан=1 : 3) с получением требуемого продукта. (Выход: 91%)

m/z (M+Na)⁺ рассчитанная для C₁₇H₂₀ClN₃O₂:Na 356,8, обнаруженная 356,1

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 7,93 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,04-6,93 (м, 2H), 6,92-6,80 (м, 2H), 4,35-4,24 (м, 1H), 4,07-3,89 (м, 3H), 3,82-3,68 (м, 1H), 3,67-3,46 (м, 2H), 2,09 (кв, J=4,3 Гц, 1H), 2,02-1,97 (м, 1H), 1,93 (кв, J=4,3 Гц, 1H), 1,68-1,58 (м, 1H), 1,38 (т, J=7,0 Гц, 3H)

Пример синтеза 2. (R)-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-амин

Стадия 1. Третбутил (R)-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамат

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (1,41 г, 4,22 ммоль), полученный в примере синтеза 1, третбутил карбамат (0,55) г, 4,65 ммоль), карбонат цезия (3,44 г, 10,56 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантин (220 мг, 0,38 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (232 мг, 0,25 ммоль) растворяли в 50 мл 1,4-диоксана, растворенный кислород удаляли путем барботирования азота при перемешивании, и затем перекрывали приток наружного воздуха в герметичный контейнер. Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 5 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. После фильтрования через слой целита и удаления органического растворителя при пониженном давлении, смесь растворяли в этилацетате и промывали солевым раствором. Органический растворитель сушили над сульфатом магния и удаляли при пониженном давлении. Проводили очистку на колонке с силикагелем (этилацетат : гексан=3 : 1) с получением требуемого продукта. (Выход: 89%)

m/z (M+H)⁺ рассчитанная для C₂₂H₃₀N₄O₄: 415,5, обнаруженная 415,0

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 8,40 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 6,96 (т, J=7,0 Гц, 2H), 6,91-6,77 (м, 2H), 6,66 (с, 1H), 4,48-4,15 (м, 1H), 4,14-3,85 (м, 3H), 3,84-3,69 (м, 1H), 3,52-3,41 (1H), 3,40-3,23 (м, 1H), 2,11 (т, J=6,1 Гц, 1H), 2,01-1,92 (м, 1H), 1,88 (кв, J=4,3 Гц, 1H), 1,57 (дт, J=13,4, 4,0 Гц, 1H), 1,52 (с, 9H), 1,37 (т, J=7,0 Гц, 3H)

Стадия 2. (R)-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-амин

Третбутил (R)-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)карбамат, полученный на стадии 1, растворяли в 10 мл дихлорметана и добавляли по каплям при перемешивании 2 мл трифторуксусной кислоты. После подтверждения методом TLC завершения реакции, органический растворитель удаляли при пониженном давлении. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водным раствором карбоната натрия. Органический растворитель сушили сульфатом магния и удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

m/z (M+H)⁺ рассчитанная для C₁₇H₂₂N₄O₂: 315,3, обнаруженная 315,0

¹H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,49 (с, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,27 (д, 1H), 6,90-7,05 (м, 3H), 3,80-4,25 (м, 7H), 3,25 (м, 2H), 2,18 (м, 1H), 1,75-1,98 (м, 2H), 1,91 (м, 1H), 1,43 (т, 3H), 1,27 (м, 1H)

Пример синтеза 3. Метил 2-(4-карбамоилфенил)ацетат

Стадия 1. 4-(2-Метокси-2-оксоэтил)бензойная кислота

В 150 мл метанола при 0°C медленно добавляли по каплям 0,34 мл тионилхлорида. Затем растворяли и перемешивали при комнатной температуре в течение 5,5 часов 4-(карбоксиметил)бензойную кислоту (17,0 г, 94 ммоль). После подтверждения методом TLC завершения реакции, органический растворитель удаляли при пониженном давлении. Реакционную смесь разбавляли 200 мл диэтилового эфира, промывали водным раствором карбоната натрия (2 × 50 мл) и водой (30 мл), и полученный слой водного раствора подкисляли при 0°C концентрированной хлористоводородной кислотой. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили с получением требуемого продукта. (Выход: 71%)

Стадия 2. Метил 2-(4-карбамоилфенил)ацетат

4-(2-Метокси-2-оксоэтил)бензойную кислоту (1,0 г, 5,15 ммоль), полученную на стадии 1, растворяли в 30 мл дихлорметана, и медленно добавляли по каплям при комнатной температуре тионилхлорид (0,8 мл, 10,3 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 часов, органический растворитель удаляли при пониженном давлении. Смесь растворяли в 5 мл THF, и затем медленно добавляли по каплям к 25% водному раствору аммиака при 0°C. После перемешивания в течение 1 часа, полученное твердое вещество фильтровали с получением требуемого продукта.

Пример синтеза 4. Метил 2-(4-карбамоилфенил)-2-метил-пропаноат

Стадия 1. 2-(Триметилсилил)этил 4-(2-метокси-2-оксоэтил)-бензоат

4-(2-Метокси-2-оксоэтил)бензойную кислоту (7,1 г, 36,6 ммоль), полученную на стадии 1 примера синтеза 3, растворяли в 12 мл THF в присутствии азота и последовательно добавляли 2-(триметилсилил)этан-1-ол (6,5 г, 54,8 ммоль) и трифенилфосфин (24 г, 91 ммоль). Диизопропилазодикарбоксилат (16,35 мл) растворяли в 30 мл THF и медленно добавляли по каплям к реакционной смеси. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. После подтверждения исчезновения исходных материалов методом TLC, смесь фильтровали и промывали 100 мл диэтилового эфира. После промывания органического слоя 3 N водным раствором гидроксида натрия, органический растворитель сушили над сульфатом магния и удаляли при пониженном давлении. Проводили очистку на колонке с силикагелем (этилацетат : гексан=1 : 10) с получением требуемого продукта. (Выход: 35%)

Стадия 2. 2-(Триметилсилил)этил 4-(1-метокси-2-метил-1-оксопроп-2-ил)бензоат

2-(Триметилсилил)этил 4-(2-метокси-2-оксоэтил)бензоат (3,81 г, 12,9 ммоль), полученный на стадии 1, растворяли в 50 мл диметилформамида, и медленно добавляли по каплям при 0°C гидрид натрия (60%, 1,04 г, 25,9 ммоль). После перемешивания в течение 15 минут, медленно добавляли по каплям йодметан (1,62 мл, 25,9 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакцию останавливали 1 N водным раствором хлористоводородной кислоты, и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2 × 30 мл) и промывали солевым раствором (20 мл). Органический растворитель сушили над сульфатом магния и удаляли при пониженном давлении. Проводили очистку на колонке с силикагелем (этилацетат : гексан=1 : 9) с получением требуемого продукта. (Выход: 76%)

Стадия 3. 4-(1-Метокси-2-метил-1-оксопроп-2-ил)бензойная кислота

2-(Триметилсилил)этил 4-(1-метокси-2-метил-1-оксопроп-2-ил)бензоат (1,0 г, 3,10 ммоль), полученный на стадии 2, растворяли в 10 мл THF в присутствии азота, и добавляли при 0°C 1,0 M TBAF (4,65 мл, 4,65 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. После подтверждения исчезновения исходных материалов методом TLC, THF концентрировали при пониженном давлении, доводили до величины pH 2 1 N раствором хлористоводородной кислоты вместе с H₂O (3 мл), и фильтрацией собирали полученное твердое вещество.

Стадия 4. Метил 2-(4-карбамоилфенил)-2-метилпропаноат

4-(1-Метокси-2-метил-1-оксопроп-2-ил)бензойную кислоту, полученную на стадии 3, использовали аналогичным образом, как на стадии 2 примера синтеза 3, с получением требуемого продукта.

Пример синтеза 5. Этил 2-(4-карбамоилфенокси)-2-метил-пропаноат

Используя бензил 4-гидроксибензоат (0,73 г, 3,20 ммоль) и этил 2-бром-2-метилпропаноат (0,563 мл, 3,84 ммоль), последовательно применяли методы примера синтеза 7, стадии 2 примера синтеза 10 и стадии 3 примера синтеза 6 с получением требуемого продукта. (Выход: 46%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,72 (д, 2H), 6,85 (д, 2H), 5,97 (с, 1H), 5,75 (с, 1H), 4,23 (м, 2H), 1,63 (с, 6H), 1,23 (т, 3H)

Пример синтеза 6. Метил 2-(4-(2-амино-2-оксоэтил)фенил)-ацетат

Стадия 1. Диметил 2,2'-(1,4-фенилен)диацетат

Ацетилхлорид (2,9 мл, 40,8 ммоль) медленно добавляли по каплям в метанол (20 мл) при 0°C. Затем растворяли 1,4-фенилендиуксусную кислоту (4,0 г, 20,6 ммоль), и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 часов. После подтверждения методом TLC завершения реакции, смесь охлаждали до комнатной температуры, и органический растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт реакции разбавляли 100 мл этилацетата, промывали водным раствором карбоната натрия и солевым раствором, и органический растворитель сушили над сульфатом магния и удаляли при пониженном давлении с получением требуемого продукта.

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 7,24 (с, 2H), 3,68 (с, 3H), 3,61 (с, 2H)

Стадия 2. 2-(4-(2-Метокси-2-оксоэтил)фенил)уксусная кислота

Диметил 2,2'-(1,4-фенилен)диацетат (4,58 г, 20,6 ммоль), полученный на стадии 1, растворяли в THF (30 мл) и метаноле (10 мл), и медленно добавляли по каплям 10 мл 2 N раствора гидроксида натрия и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении, и реакционную смесь разбавляли водой и подкисляли 2 N раствором хлористоводородной кислоты. После экстракции этилацетатом, органический растворитель сушили над сульфатом магния и удаляли при пониженном давлении. Требуемый продукт получали перекристаллизацией. (Выход: 30%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 7,25 (д, J=4,9 Гц, 4H), 3,68 (с, 3H), 3,66-3,62 (2H), 3,61 (с, 2H)

Стадия 3. Метил 2-(4-карбамоилфенокси)-2-метилпропаноат

2-(4-(2-Метокси-2-оксоэтил)фенил)уксусную кислоту (1,0 г, 4,8 ммоль), полученную на стадии 2, растворяли в 30 мл дихлорметана и медленно добавляли по каплям при комнатной температуре тионилхлорид (0,7 мл, 9,6 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 часов, органический растворитель удаляли при пониженном давлении, и реакционную смесь растворяли в 5 мл THF, и затем медленно добавляли по каплям к 25% водному раствору аммиака при 0°C. После перемешивания в течение 1 часа, полученное твердое вещество фильтровали с получением требуемого продукта. (Выход: 74%)

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-D6) δ 7,42 (с, 1H), 7,15 (дд, J=12,2, 7,9 Гц, 4H), 6,83 (с, 1H), 3,60 (с, 2H), 3,57 (д, J=4,3 Гц, 3H), 3,30 (с, 2H)

Пример синтеза 7. Этил 4-(4-(2-амино-2-оксоэтил)фенокси)-бутаноат

2-(4-Гидроксифенил)ацетамид (1,00 г, 6,62 ммоль), этил 4-бромбутаноат (1,041 мл, 7,28 ммоль) и карбонат цезия (4,31 г, 13,23 ммоль) растворяли в DMF (22,05 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. После завершения реакции, к реакционному раствору добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и очищали на колонке с силикагелем (этилацетат : гексан=2 : 1) с получением требуемого продукта. (Выход: 66%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,16 (д, 2H), 6,85 (д, 2H), 5,89 (с, 1H), 5,45 (с, 1H), 4,13 (м, 2H), 3,97 (т, 2H), 3,48 (с, 2H), 2,51 (м, 2H), 2,10 (м, 2H), 1,25 (т, 3H)

Пример синтеза 8. Этил 2-(4-(2-амино-2-оксоэтил)фенокси)-2-метилпропаноат

2-(4-Гидроксифенил)ацетамид (2,0 г, 13,23 ммоль) и этил 2-бром-2-метилпропаноат (3,88 мл, 26,5 ммоль) использовали таким же методом, как в примере синтеза 7, с получением требуемого продукта. (Выход: 26%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,11 (д, 2H), 6,79 (д, 2H), 6,03 (с, 1H), 5,54 (с, 1H), 4,22 (м, 2H), 3,46 (с, 2H), 1,56 (с, 6H), 1,24 (т, 3H)

Пример синтеза 9. Метил 2-(4-(1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)-2-метилпропаноат

Стадия 1. Диметил 2,2'-(1,4-фенилен)бис(2-метилпропаноат)

Диметил 2,2'-(1,4-фенилен)диацетат (3,0 г, 13,5 ммоль), полученный на стадии 1 примера синтеза 6, растворяли в 50 мл диметилформамида и медленно добавляли по каплям гидрид натрия (60%, 2,16 г, 54 ммоль). После перемешивания в течение 15 минут, медленно добавляли по каплям йодметан (3,71 мл, 59,4 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакцию останавливали 1 N водным раствором хлористоводородной кислоты, полученный продукт экстрагировали этилацетатом и промывали солевым раствором, и сушили органический растворитель сульфатом магния и удаляли при пониженном давлении. Проводили очистку на колонке с силикагелем (этилацетат : гексан=1 : 9) с получением требуемого продукта. (Выход: 76%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 7,28 (с, 4H), 3,66 (с, 6H), 1,57 (с, 12H)

Стадия 2. Метил 2-(4-(1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-фенил)-2-метилпропаноат

Используя диметил 2,2'-(1,4-фенилен)бис(2-метилпропаноат), полученный на стадии 1, последовательно применяли методы стадий 2 и 3 примера синтеза 6, с получением названного соединения. (Выход: 26%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 7,25-7,29 (м, 4H), 5,31-5,38 (уш.с, 2H), 3,66 (с, 3H), 1,56 (с, 12H)

Пример синтеза 10. Метил 4-(3-амино-3-оксопропил)бензоат

Стадия 1. Метил (E)-4-(3-третбутокси)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)бензоат

Метил 4-бромбензоат (16,4 г, 0,07 моль), третбутилакрилат (18 г, 0,14 моль) и триэтиламин (50 мл, 0,35 моль) растворяли в 200 мл диметилформамида, и растворенный кислород удаляли путем барботирования азота, и добавляли бис(трифенилфосфин)палладия дихлорид (2,5 г, 3,58 ммоль) и перемешивали при 75°С в течение 12 часов. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении, и реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали солевым раствором и сушили сульфатом магния. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении. Проводили очистку на колонке с силикагелем (этилацетат : гексан=1 : 3) с получением требуемого продукта. (Выход: 79%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 7,56 (д, J=15,9 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,28 (д, J=7,9 Гц, 2H), 6,34 (д, J=15,9 Гц, 1H), 3,70 (с, 3H), 3,64 (с, 2H), 1,53 (с, 9H)

Стадия 2. Метил 4-(3-(третбутокси)-3-оксопропил)бензоат

Метил (E)-4-(3-третбутокси)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)бензоат (5,0 г, 18 ммоль), полученный на стадии 1, растворяли в 50 мл метанола, добавляли порциями палладий на угле (0,5 г), и проводили реакцию восстановления, используя водород из баллона. После подтверждения завершения реакции, полученный продукт фильтровали через слой целита, и органический растворитель удаляли при пониженном давлении с получением требуемого продукта. (Выход: 93%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 7,17 (дд, J=18,3, 7,9 Гц, 4H), 3,68 (с, 3H), 3,59 (с, 2H), 2,88 (т, J=7,9 Гц, 2H), 2,52 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,41 (с, 9H)

Стадия 3. 3-(4-(Метоксикарбонил)фенил)пропановая кислота

Метил 4-(3-(третбутокси)-3-оксопропил)бензоат (4,67 г, 16,8 ммоль), полученный на стадии 2, растворяли в 100 мл раствора 20% трифторуксусная кислота/дихлорметан и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После подтверждения завершения реакции, органический растворитель удаляли при пониженном давлении, и требуемый продукт получали перекристаллизацией. (Выход: 100%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 9,58 (с, 2H), 7,18 (дд, J=19,0, 7,9 Гц, 4H), 3,70 (с, 3H), 3,61 (с, 2H), 2,95 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,69 (т, J=7,9 Гц, 2H)

Стадия 4. Метил 4-(3-амино-3-оксопропил)бензоат

Используя 3-(4-(метоксикарбонил)фенил)пропановую кислоту (2,08 г, 9,98 ммоль), полученную на стадии 3, требуемый продукт получали реакцией амидирования таким же методом, как на стадии 3 примера синтеза 6. (Выход: 65%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 7,18 (кв, J=7,7 Гц, 4H), 5,41 (с, 2H), 3,66 (д, J=15,9 Гц, 3H), 3,59 (с, 2H), 3,02-2,87 (2H), 2,51 (т, J=7,6 Гц, 2H)

Пример синтеза 11. Метил (E)-4-(3-амино-3-оксопроп-1-ен-1-ил)бензоат

Используя метил (E)-4-(3-третбутокси)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)бензоат (0,09 г, 0,44 ммоль), полученный на стадии 1 примера синтеза 10, требуемый продукт получали реакцией гидролиза (выход: 100%) и реакцией амидирования (выход: 76%) таким же методом, как на стадиях 3 и 4 примера синтеза 10.

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 8,05 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,68 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,4 Гц, H), 6,53 (д, J=15,6 Гц, 1H), 5,5 (уш.с, 2H), 3,93 (с, 3H)

Пример синтеза 12. Метил (E)-4-(3-амино-2-метил-3-оксопроп-1-ен-1-ил)бензоат

Стадия 1. Метил (E)-4-(3-(третбутокси)-2-метил-3-оксопроп-1-ен-1-ил)бензоат

Третбутилметакрилат (3,97 г, 27,9 ммоль) и метил 4-бромбензоат (3,0 г, 13,95 ммоль) использовали таким же методом, как на стадии 1 примера синтеза 10, с получением требуемого продукта. (Выход: 48%)

¹H-ЯМР (500 МГц, МЕТАНОЛ-D3) δ 8,04 (д, J=6,7 Гц, 2H), 7,95 (д, J=7,3 Гц, 2H), 7,58 (с, 1H), 7,42 (дд, J=20,5, 13,1 Гц, 2H), 7,25 (дд, J=4,0, 2,8 Гц, 6H), 3,99-3,85 (м, 7H), 3,63 (с, 2H), 2,11-2,01 (м, 3H), 1,47-1,36 (9H)

Стадия 2. (E)-3-(4-(метоксикарбонил)фенил)-2-метилакриловая кислота

Метил (E)-4-(3-(третбутокси)-2-метил-3-оксопроп-1-ен-1-ил)бензоат (0,72 г, 2,59 ммоль), полученный на стадии 1, использовали таким же методом, как на стадии 3 примера синтеза 10, с получением требуемого продукта. (Выход: 100%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 8,07 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,97 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,80 (с, 1H), 7,47 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,28 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,25 (с, 5H), 7,23 (с, 1H), 6,41 (с, 1H), 5,62 (с, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,89 (д, J=13,4 Гц, 3H), 3,69 (с, 2H), 2,17-2,07 (м, 3H)

Стадия 3. Метил (E)-4-(3-амино-2-метил-3-оксопроп-1-ен-1-ил)бензоат

Используя (E)-3-(4-(метоксикарбонил)фенил)-2-метил-акриловую кислоту (0,57 г, 2,59 ммоль), полученную на стадии 2, требуемый продукт получали реакцией амидирования, применяя метод, аналогичный методу на стадии 4 примера синтеза 10. (Выход: 92%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 8,10-8,02 (2H), 7,98 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,45 (д, J=10,4 Гц, 1H), 7,42-7,34 (м, 2H), 7,29 (д, J=7,9 Гц, 2H), 5,81 (с, 1H), 5,38-5,28 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 3,72 (с, 2H), 2,17 (с, 2H), 2,12 (д, J=1,2 Гц, 3H), 2,03 (д, J=10,4 Гц, 0H), 1,26 (т, J=7,0 Гц, 2H), 0,88 (т, J=7,0 Гц, 1H)

Пример синтеза 13. Метил 4-(3-амино-2-метил-3-оксопропил)-бензоат

Стадия 1. Метил 4-(3-(третбутокси)-2-метил-3-оксопропил)-бензоат

Используя метил (E)-4-(3-(третбутокси)-2-метил-3-оксопроп-1-ен-1-ил)бензоат (1,12 г, 4,05 ммоль), полученный на стадии 1 примера синтеза 12, требуемый продукт получали реакцией восстановления, применяя метод, аналогичный методу на стадии 2 примера синтеза 10. (Выход: 96%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 7,98-7,91 (м, 2H), 7,28-7,25 (м, 2H), 7,24 (с, 1H), 3,91 (д, J=10,4 Гц, 3H), 3,05-2,95 (м, 1H), 2,72-2,59 (м, 2H), 1,58 (с, 0H), 1,43-1,32 (м, 10H), 1,17 (с, 0H), 1,17-1,10 (3H)

Стадия 2. 3-(4-(Метоксикарбонил)фенил)-2-метилпропановая кислота

Метил 4-(3-(третбутокси)-2-метил-3-оксопропил)бензоат (1,08 г, 3,90 ммоль), полученный на стадии 1, использовали таким же методом, как на стадии 3 примера синтеза 10, с получением требуемого продукта. (Выход: 100%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 7,95 (кв, J=7,7 Гц, 2H), 7,35-7,22 (м, 2H), 3,99-3,85 (м, 3H), 3,11 (кв, J=6,5 Гц, 1H), 2,87-2,69 (м, 2H), 2,34 (д, J=15,3 Гц, 1H), 1,32-1,13 (м, 3H)

Стадия 3. Метил 4-(3-амино-2-метил-3-оксопропил)бензоат

Используя 3-(4-(метоксикарбонил)фенил)-2-метилпропановую кислоту (0,87 г, 3,90 ммоль), полученную на стадии 2, требуемый продукт получали реакции амидирования, применяя метод, аналогичный методу на стадии 4 примера синтеза 10. (Выход: 92%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 8,10-8,02 (2H), 7,98 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,45 (д, J=10,4 Гц, 1H), 7,42-7,34 (м, 2H), 7,29 (д, J=7,9 Гц, 2H), 5,81 (с, 1H), 5,38-5,28 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 3,72 (с, 2H), 2,17 (с, 2H), 2,12 (д, J=1,2 Гц, 3H), 2,03 (д, J=10,4 Гц, 0H), 1,26 (т, J=7,0 Гц, 2H), 0,88 (т, J=7,0 Гц, 1H)

Пример синтеза 14. Метил 4-(3-амино-3-оксопропил)-2-фтор-бензоат

Стадия 1. Метил (E)-4-(3-(третбутокси)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)-2-фторбензоат

Метил 4-бром-2-фторбензойную кислоту (0,34 г, 1,46 ммоль) и третбутилакрилат (0,37 г, 2,92 ммоль) использовали таким же методом, как на стадии 1 примера синтеза 10, с получением требуемого продукта. (Выход: 56%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 7,94 (с, 1H), 7,51 (д, J=15,9 Гц, 1H), 7,32 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,26 (т, J=5,8 Гц, 1H), 6,43 (д, J=15,9 Гц, 1H), 3,93 (с, 3H), 1,53 (с, 9H)

Стадия 2. Метил 4-(3-(третбутокси)-3-оксопропил)-2-фтор-бензоат

Используя метил (E)-4-(3-(третбутокси)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)-2-фторбензоат (0,23 г, 0,82 ммоль), полученный на стадии 1, требуемый продукт получали реакцией восстановления, применяя метод, аналогичный методу на стадии 2 примера синтеза 10. (Выход: 99%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,85 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,04 (дд, J=7,9, 1,2 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=11,6, 1,2 Гц, 1H), 3,91 (с, 3H), 2,93 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,55 (т, J=7,3 Гц, 2H), 1,41 (с, 9H)

Стадия 3. 3-(3-Фтор-4-(метоксикарбонил)фенил)пропановая кислота

Метил 4-(3-(третбутокси)-3-оксопропил)-2-фторбензоат (0,23 г, 0,82 ммоль), полученный на стадии 2, использовали таким же методом, как на стадии 3 примера синтеза 10, с получением требуемого продукта. (Выход: 98%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 10,05 (с, 1H), 7,87 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,12-7,04 (м, 1H), 7,00 (д, J=11,6 Гц, 1H), 3,92 (с, 3H), 2,99 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,72 (т, J=7,6 Гц, 2H)

Стадия 4. Метил 4-(3-амино-3-оксопропил)-2-фторбензоат

3-(3-Фтор-4-(метоксикарбонил)фенил)пропановую кислоту (0,18 г, 0,8 ммоль), полученную на стадии 3, использовали таким же методом, как на стадии 4 примера синтеза 10, с получением требуемого продукта. (Выход: 95%)

Пример синтеза 15. Метил 4-(3-амино-3-оксопропил)-2-метил-бензоат

Стадия 1. Метил (E)-4-(3-(третбутокси)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)-2-метилбензоат

Метил 4-бром-2-метилбензоат (1,0 г, 4,54 ммоль) и третбутилакрилат (1,15 г, 9,08 ммоль) использовали таким же методом, как на стадии 1 примера синтеза 10, с получением требуемого продукта. (Выход: 100%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,90 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,54 (д, J=15,9 Гц, 1H), 7,42-7,31 (2H), 6,42 (д, J=15,9 Гц, 1H), 3,89 (с, 3H), 2,60 (с, 3H), 1,53 (с, 9H)

Стадия 2. Метил 4-(3-(третбутокси)-3-оксопропил)-2-метил-бензоат

Используя метил (E)-4-(3-(третбутокси)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)-2-метилбензоат (1,2 г, 4,34 ммоль), полученный на стадии 1, требуемый продукт получали реакцией восстановления, применяя такой же способ, как на стадии 2 примера синтеза 10. (Выход: 96%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,89-7,78 (м, 1H), 7,06 (д, J=6,1 Гц, 2H), 3,86 (с, 3H), 2,89 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,57 (с, 3H), 2,52 (д, J=7,9 Гц, 2H), 1,41 (с, 9H)

Стадия 3. 3-(4-Метоксикарбонил)-3-метилфенил)пропановая кислота

Метил 4-(3-(третбутокси)-3-оксопропил)-2-метилбензоат (1,16 г, 4,17 ммоль), полученный на стадии 2, использовали таким же методом, как на стадии 3 примера синтеза 10, с получением требуемого продукта. (Выход: 92%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 10,96 (с, 1H), 7,85 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,08 (с, 2H), 3,88 (с, 3H), 2,95 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,70 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,57 (с, 3H)

Стадия 4. Метил 4-(3-амино-3-оксопропил)-2-метилбензоат

Используя 3-(4-метоксикарбонил)-3-метилфенил)пропановую кислоту (0,9 г, 4,04 ммоль), полученную на стадии 3, требуемый продукт получали реакцией амидирования, применяя такой же метод, как на стадии 4 примера синтеза 10. (Выход: 90%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,84 (т, J=4,3 Гц, 1H), 7,08 (д, J=5,5 Гц, 2H), 5,37 (д, J=22,0 Гц, 2H), 3,86 (с, 3H), 2,96 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,56 (с, 3H), 2,52 (т, J=7,6 Гц, 2H)

Пример синтеза 16. Метил 4-(3-амино-3-оксопропил)-2-метоксибензоат

Метил 4-бром-2-метоксибензоат (0,98 г, 4,00 ммоль) использовали таким же методом, как в примере синтеза 10, с получением требуемого продукта. (Выход: 39%)

Пример синтеза 17. Метил 4-(3-амино-3-оксопропил)-2-хлор-бензоат

Стадия 1. Метил (E)-4-(3-(третбутокси)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)-2-хлорбензоат

Метил 4-бром-2-хлорбензоат (2,0 г, 8,73 ммоль) и третбутилакрилат (2,24 г, 17,5 ммоль) использовали таким же методом, как на стадии 1 примера синтеза 10, с получением требуемого продукта. (Выход: 85%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 7,84 (д, J=8 Гц, 1H), 7,58 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=13,6 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8 Гц, 1H), 6,43 (д, J=16 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), 1,54 (с, 9H)

Стадия 2. Метил 4-(3-(третбутокси)-3-оксопропил)-2-хлор-бензоат

Используя метил (E)-4-(3-(третбутокси)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)-2-хлорбензоат (0,28 г, 0,93 ммоль), полученный на стадии 1, требуемый продукт получали реакцией восстановления таким же методом, как на стадии 2 примера синтеза 10. (Выход: 89%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 7,78 (д, J=8 H, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,15 (д, J=8 Гц, 1H), 3,92 (с, 3H), 2,92 (т, J=8 Гц, 2H), 2,55 (т, J=8 Гц, 2H), 1,42 (с, 9H)

Стадия 3. 3-(3-Хлор-4-(метоксикарбонил)фенил)пропановая кислота

Метил 4-(3-(третбутокси)-3-оксопропил)-2-хлорбензоат (0,25 г, 0,83 ммоль), полученный на стадии 2, использовали таким же методом, как на стадии 3 примера синтеза 10, с получением требуемого продукта. (Выход: 100%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 7,79 (с, J=8 Гц, 1H), 7,32 (д, J=4 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8 Гц, 4 Гц, 1H), 3,92 (с, 3H), 2,97 (т, J=8 Гц, 2H), 2,70 (т, J=8 Гц, 2H)

Стадия 4. Метил 4-(3-амино-3-оксопропил)-2-хлорбензоат

Используя 3-(3-хлор-4-(метоксикарбонил)фенил)пропановую кислоту (0,20 г, 0,83 ммоль), полученную на стадии 3, требуемый продукт получали реакцией амидирования таким же методом, как на стадии 4 примера синтеза 10. (Выход: 89%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 7,78 (д, J=8 Гц, 1H), 7,32 (с, 1H), 7,17 (д, J=8 Гц, 1H), 3,92 (с, 3H), 2,99 (т, J=8 Гц, 2H), 2,53 (т, J=8 Гц, 2H)

Пример синтеза 18. Метил 3-(3-амино-3-оксопропил)бензоат

Стадия 1. Метил (E)-3-(3-(третбутокси)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)бензоат

Метил 3-формилбензоат (0,60 г, 3,65 ммоль) и (третбутоксикарбонилметилен)трифенилфосфоран (2,06 г, 5,48 ммоль) растворяли в дихлорметане (18,27 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и очищали на колонке с силикагелем (этилацетат : гексан=1 : 4) с получением требуемого продукта. (Выход: 94%)

Стадия 2. Метил 3-(3-(третбутокси)-3-оксопропил)бензоат

Метил (E)-3-(3-(третбутокси)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)бензоат (0,90 г, 3,43 ммоль), полученный на стадии 1, использовали таким же методом, как на стадии 2 примера синтеза 10, с получением требуемого продукта. (Выход: 99%)

Стадия 3. Метил 3-(3-амино-3-оксопропил)бензоат

Используя метил 3-(3-(третбутокси)-3-оксопропил)бензоат (0,90 г, 3,40 ммоль), полученный на стадии 2, последовательно применяли методы стадий 3 и 4 примера синтеза 10 с получением требуемого продукта. (Выход: 78%)

Пример синтеза 19. Метил 2-(4-(3-амино-3-оксопропил)фенил)-ацетат

Стадия 1. Метил (E)-4-(3-третбутокси)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)бензоат

Метил 2-(4-бромфенил)ацетат (16,4 г, 70,0 ммоль) и третбутилакрилат (18,0 г, 140,0 ммоль) использовали таким же методом, как на стадии 1 примера синтеза 10, с получением требуемого продукта. (Выход: 79%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 7,56 (д, J=15,9 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,28 (д, J=7,9 Гц, 2H), 6,34 (д, J=15,9 Гц, 1H), 3,70 (с, 3H), 3,64 (с, 2H), 1,53 (с, 9H)

Стадия 2. Метил 4-(3-(третбутокси)-3-оксопропил)бензоат

Используя метил (E)-4-(3-третбутокси)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)бензоат (5,0 г, 18,0 ммоль), полученный на стадии 1, требуемый продукт получали реакцией восстановления таким же методом, как на стадии 2 примера синтеза 10. (Выход: 93%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 7,17 (дд, J=18,3, 7,9 Гц, 4H), 3,68 (с, 3H), 3,59 (с, 2H), 2,88 (т, J=7,9 Гц, 2H), 2,52 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,41 (с, 9H)

Стадия 3. 3-(4-(2-Метокси-2-оксоэтил)фенил)пропановая кислота

Метил 4-(3-(третбутокси)-3-оксопропил)бензоат (4,67 г, 16,8 ммоль), полученный на стадии 2, использовали таким же методом, как на стадии 3 примера синтеза 10, с получением требуемого продукта. (Выход: 100%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 9,58 (с, 2H), 7,18 (дд, J=19,0, 7,9 Гц, 4H), 3,70 (с, 3H), 3,61 (с, 2H), 2,95 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,69 (т, J=7,9 Гц, 2H)

Стадия 4. Метил 2-(4-(3-амино-3-оксопропил)фенил)ацетат

Используя 3-(4-(2-метокси-2-оксоэтил)фенил)пропановую кислоту (3,73 г, 16,8 ммоль), полученную на стадии 3, требуемый продукт получали реакцией амидирования таким же методом, как на стадии 4 примера синтеза 10. (Выход: 65%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 7,18 (кв, J=7,7 Гц, 4H), 5,41 (с, 2H), 3,66 (д, J=15,9 Гц, 3H), 3,59 (с, 2H), 3,02-2,87 (2H), 2,51 (т, J=7,6 Гц, 2H)

Пример синтеза 20. Метил 2-(4-(3-амино-3-оксопропил)фенил-2-метилпропаноат

Стадия 1. Третбутил (E)-3-(4-(1-метокси-2-метил-1-оксо-пропан-2-ил)фенил)акрилат

Метил 2-(4-бромфенил)-2-метилпропаноат (1,0 г, 3,89 ммоль) и третбутилакрилат (0,98 г, 7,8 ммоль) использовали таким же методом, как на стадии 1 примера синтеза 10, с получением требуемого продукта. (Выход: 79%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,56 (дд, J=15,9, 4,3 Гц, 1H), 7,51-7,42 (2H), 7,41-7,31 (м, 2H), 6,34 (дд, J=15,9, 4,9 Гц, 1H), 3,66 (д, J=4,9 Гц, 3H), 1,58 (д, J=4,9 Гц, 6H), 1,53 (д, J=4,9 Гц, 9H)

Стадия 2. Метил 2-(4-(3-(третбутокси)-3-оксопропил)фенил)-2-метилпропаноат

Используя третбутил (E)-3-(4-(1-метокси-2-метил-1-оксо-пропан-2-ил)фенил)акрилат (0,93 г, 3,06 ммоль), полученный на стадии 1, требуемый продукт получали реакцией восстановления таким же методом, как на стадии 2 примера синтеза 10. (Выход: 96%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,23 (с, 2H), 7,15 (д, J=7,9 Гц, 2H), 3,63 (с, 3H), 2,87 (т, J=7,9 Гц, 2H), 2,52 (т, J=7,9 Гц, 2H), 1,55 (с, 6H), 1,40 (с, 9H)

Стадия 3. 3-(4-(1-Метокси-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-фенил)пропановая кислота

Метил 2-(4-(3-(третбутокси)-3-оксопропил)фенил)-2-метил-пропаноат (0,90 г, 2,92 ммоль), полученный на стадии 2, использовали таким же методом, как на стадии 3 примера синтеза 10, с получением требуемого продукта. (Выход: 96%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,26 (д, J=7,3 Гц, 2H), 7,16 (д, J=7,9 Гц, 2H), 3,66 (с, 3H), 3,03-2,84 (2H), 2,82-2,55 (2H), 1,56 (с, 6H)

Стадия 4. Метил 2-(4-(3-амино-3-оксопропил)фенил)-2-метил-пропаноат

Используя 3-(4-(1-метокси-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-фенил)пропановую кислоту (0,7 г, 2,8 ммоль), полученную на стадии 3, требуемый продукт получали реакцией амидирования таким же методом, как на стадии 4 примера синтеза 10. (Выход: 99%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,25 (дд, J=6,4, 2,1 Гц, 2H), 7,17 (д, J=7,9 Гц, 2H), 5,36 (с, 2H), 3,64 (с, 3H), 3,00-2,90 (2H), 2,52 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,56 (д, J=4,3 Гц, 6H)

Пример синтеза 21. Метил 1-(4-(3-амино-3-оксопропил)-фенил)циклопропан-1-карбоксилат

Стадия 1. Метил (E)-1-(4-(3-(третбутокси)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)фенил)циклопропан-1-карбоксилат

Метил 1-(4-бромфенил)циклопропан-1-карбоксилат (1,0 г, 3,92 ммоль) и третбутилакрилат (0,99 г, 7,84 ммоль) использовали таким же методом, как на стадии 1 примера синтеза 10, с получением требуемого продукта. (Выход: 78%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,56 (д, J=15,9 Гц, 1H), 7,44 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,33 (д, J=7,9 Гц, 2H), 6,34 (д, J=15,9 Гц, 1H), 3,62 (с, 3H), 1,62 (т, J=3,4 Гц, 2H), 1,52 (с, 9H), 1,19 (т, J=3,4 Гц, 2H)

Стадия 2. Метил 1-(4-(3-(третбутокси)-3-оксопропил)фенил)-циклопропан-1-карбоксилат

Используя метил (E)-1-(4-(3-(третбутокси)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)фенил)циклопропан-1-карбоксилат (0,93 г, 3,08 ммоль), полученный на стадии 1, требуемый продукт получали реакцией восстановления таким же методом, как на стадии 2 примера синтеза 10. (Выход: 96%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,24 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,13 (д, J=7,9 Гц, 2H), 3,61 (с, 3H), 2,89 (т, J=7,9 Гц, 2H), 2,53 (т, J=7,9 Гц, 2H), 1,57 (кв, J=3,7 Гц, 2H), 1,40 (д, J=4,9 Гц, 9H), 1,16 (кв, J=3,7 Гц, 2H)

Стадия 3. 3-(4-(1-(Метоксикарбонил)циклопропил)фенил)-пропановая кислота

Метил 1-(4-(3-(третбутокси)-3-оксопропил)фенил)цикло-пропан-1-карбоксилат (0,90 г, 2,96 ммоль), полученный на стадии 2, использовали таким же методом, как на стадии 3 примера синтеза 10, с получением требуемого продукта. (Выход: 97%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,61 (с, 1H), 7,26 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,15 (д, J=7,9 Гц, 2H), 3,64 (с, 3H), 2,95 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,74 (с, 2H), 1,61 (кв, J=3,5 Гц, 2H), 1,20 (кв, J=3,5 Гц, 2H)

Стадия 4. Метил 1-(4-(3-амино-3-оксопропил)фенил)цикло-пропан-1-карбоксилат

Используя 3-(4-(1-(метоксикарбонил)циклопропил)фенил)-пропановую кислоту (0,7 г, 2,82 ммоль), полученную на стадии 3, требуемый продукт получали реакцией амидирования таким же методом, как на стадии 4 примера синтеза 10. (Выход: 95%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,28-7,24 (м, 2H), 7,15 (д, J=8,6 Гц, 2H), 5,41 (с, 2H), 3,61 (т, J=2,4 Гц, 3H), 2,95 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,52 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,58 (кв, J=3,7 Гц, 2H), 1,16 (кв, J=3,5 Гц, 2H)

Пример синтеза 22. Метил 4-(3-амино-3-оксопропил)-2,6-дифторбензоат

Метил 4-бром-2,6-дифторбензоат (1,0 г, 3,98 ммоль) использовали таким же методом, как в примере синтеза 10, с получением требуемого продукта. (Выход: 39%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 6,81 (д, J=9,1 Гц, 2H), 5,35 (с, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,02-2,92 (т, 2H), 2,51 (т, J=7,5 Гц, 2H)

Пример синтеза 23. 2-(триметилсилил)этил 4-(3-амино-3-оксопропил)2,6-дихлорбензоат

Стадия 1. 2-(Триметилсилил)этил 4-бром-2,6-дихлорбензоат

После растворения 4-бром-2,6-дихлорбензойной кислоты (300 мг, 1,112 ммоль) в 8 мл THF в присутствии азота, последовательно добавляли при 0°C 2-(триметилсилил)этан-1-ол (0,250 мл, 1,667 ммоль), диизопропилазодикарбоксилат (0,530 мл, 2,56 ммоль) и трифенилфосфин (729 мг, 2,78 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После подтверждения исчезновения исходных материалов методом TLC, реакцию останавливали водой, затем экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Органический слой сушили над сульфатом магния, и органический растворитель удаляли при пониженном давлении. Проводили очистку на колонке с силикагелем (этилацетат : гексан=1 : 10) с получением требуемого продукта. (Выход: 47%)

¹H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,52 (с, 2H), 4,52-4,46 (м, 2H), 1,20-1,14 (м, 2H), 0,10 (с, 9H)

Стадия 2. 2-(Триметилсилил)этил (E)-4-(3-(третбутокси)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)-2,6-дихлорбензоат

2-(Триметилсилил)этил 4-бром-2,6-дихлорбензоат (205 мг, 0,554 ммоль), полученный на стадии 1, использовали таким же методом, как на стадии 1 примера синтеза 10, с получением требуемого продукта.

¹H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,45 (с, 2H), 7,44 (д, J=15,9 Гц, 1H), 6,41 (д, J=15,9 Гц, 1H), 4,53-4,47 (м, 2H), 1,55 (с, 9H) 1,21-1,15 (м, 2H), 0,10 (с, 9H)

Стадия 3. 2-(Триметилсилил)этил 4-(3-(третбутокси)-3-оксопропил)-2,6-дихлорбензоат

Используя 2-(триметилсилил)этил (E)-4-(3-(третбутокси)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)-2,6-дихлорбензоат (150 мг, 0,453 ммоль), полученный на стадии 2, требуемый продукт получали реакцией восстановления таким же методом, как на стадии 2 примера синтеза 10.

¹H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,19 (с, 2H), 3,98 (с, 3H), 2,87 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,54 (т, J=7,5 Гц, 2H), 1,44 (с, 9H)

Стадия 4. 3-(3,5-Дихлор-4-((2-(триметилсилил)этил)-карбонил)фенил)пропановая кислота

2-(Триметилсилил)этил 4-(3-(третбутокси)-3-оксопропил)-2,6-дихлорбензоат (141 мг, 0,423 ммоль), полученный на стадии 3, использовали таким же методом, как на стадии 3 примера синтеза 10, с получением требуемого продукта.

Стадия 5. 2-(Триметилсилил)этил 4-(3-амино-3-оксопропил)-2,6-дихлорбензоат

Используя 3-(3,5-дихлор-4-((2-(триметилсилил)этил)-карбонил)фенил)пропановую кислоту, полученную на стадии 4, требуемый продукт получали реакцией амидирования таким же методом, как на стадии 4 примера синтеза 10.

Пример синтеза 24. 2-(триметилсилил)этил 4-(3-амино-3-оксопропил)-2,6-диметилбензоат

Стадия 1. 2-(Триметилсилил)этил 4-бром-2,6-диметилбензоат

4-Бром-2,6-диметилбензойную кислоту (2,0 г, 8,73 ммоль) использовали таким же методом, как на стадии 1 примера синтеза 23, с получением требуемого продукта. (Выход: 69%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,19 (с, 2H), 4,40 (т, J=8,9 Гц, 2H), 2,29 (с, 6H), 1,11 (т, J=8,9 Гц, 2H), 0,07 (д, J=3,1 Гц, 9H)

Стадия 2. 2-(Триметилсилил)этил (E)-4-(3-(третбутокси)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)-2,6-диметилбензоат

2-(Триметилсилил)этил 4-бром-2,6-диметилбензоат (1,99 г, 6,04 ммоль), полученный на стадии 1, использовали таким же методом, как на стадии 1 примера синтеза 10, с получением требуемого продукта. (Выход: 50%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,49 (д, J=15,9 Гц, 1H), 7,17-7,10 (2H), 6,35 (д, J=15,9 Гц, 1H), 4,41 (т, J=8,9 Гц, 2H), 2,30 (с, 6H), 1,52 (с, 9H), 1,16-1,07 (м, 2H), 0,07 (д, J=2,4 Гц, 9H)

Стадия 3. 2-(Триметилсилил)этил 4-(3-(третбутокси)-3-оксо-пропил)-2,6-диметилбензоат

Используя 2-(триметилсилил)этил (E)-4-(3-(третбутокси)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)-2,6-диметилбензоат (1,13 г, 3,0 ммоль), полученный на стадии 2, требуемый продукт получали реакцией восстановления таким же методом, как на стадии 2 примера синтеза 10. (Выход: 69%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 6,85 (с, 2H), 4,39 (т, J=8,9 Гц, 2H), 2,81 (д, J=7,9 Гц, 2H), 2,49 (т, J=7,9 Гц, 2H), 2,29 (с, 6H), 1,45-1,39 (9H), 1,16-1,07 (м, 2H), 0,06 (с, 9H)

Стадия 4. 3-(3,5-Диметил-4-((2-(триметилсилил)этил)-карбонил)фенил)пропановая кислота

2-(Триметилсилил)этил 4-(3-(третбутокси)-3-оксопропил)-2,6-диметилбензоат (0,78 г, 2,06 ммоль), полученный на стадии 3, использовали таким же методом, как на стадии 3 примера синтеза 10, с получением требуемого продукта. (Выход: 60%)

Стадия 5. 2-(Триметилсилил)этил 4-(3-амино-3-оксопропил)-2,6-диметилбензоат

Используя 3-(3,5-диметил-4-((2-(триметилсилил)этил)-карбонил)фенил)пропановую кислоту, полученную на стадии 4, требуемый продукт получали реакцией амидирования таким же методом, как на стадии 4 примера синтеза 10. (Выход: 88%)

Пример синтеза 25. Этил 1-(4-(3-амино-3-оксопропил)фенил)-пиперидин-4-карбоксилат

Стадия 1. Этил 1-(4-формилфенил)пиперидин-4-карбоксилат

4-Фторбензальдегид (0,864 мл 8,06 ммоль), этил пиперидин-4-карбоксилат (1,490 мл, 9,67 ммоль) и карбонат калия (5,57 г, 40,3 ммоль) растворяли в DMF (16,11 мл). Температуру повышали до 100°C и перемешивали в течение 16 часов. После завершения реакции, к реакционному раствору добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и очищали на колонке с силикагелем (этилацетат : гексан=1 : 4) с получением требуемого продукта. (Выход: 81%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 9,72 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,70 (м, 2H), 6,97-6,78 (м, 2H), 4,12 (м, 2H), 3,91-3,72 (м, 2H), 3,10-2,88 (м, 2H), 2,61-2,43 (м, 1H), 2,08-1,89 (м, 2H), 1,87-1,69 (м, 2H), 1,23 (м, 3H)

Стадия 2. Этил (E)-1-(4-(3-(третбутокси)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)фенил)пиперидин-4-карбоксилат

Этил 1-(4-формилфенил)пиперидин-4-карбоксилат (0,52 г, 1,990 ммоль), полученный на стадии 1, и (третбутоксикарбонил-метилен)трифенилфосфоран (0,974 г, 2,59 ммоль) растворяли в дихлорметане (9,95 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и очищали на колонке с силикагелем (этилацетат : гексан=1 : 4) с получением требуемого продукта. (Выход: 84%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,50 (д, J=15,9 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,86 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,19 (д, J=15,9 Гц, 1H), 4,15 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,74 (м, 2H), 2,98-2,80 (м, 2H), 2,55-2,37 (м, 1H), 2,11-1,94 (м, 2H), 1,94-1,74 (м, 2H), 1,51 (с, 9H), 1,26 (т, J=7,0 Гц, 3H)

Стадия 3. Этил 1-(4-(3-(третбутокси)-3-оксопропил)фенил)-пиперидин-4-карбоксилат

Используя этил (E)-1-(4-(3-(третбутокси)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)фенил)пиперидин-4-карбоксилат (0,60 г, 1,669 ммоль), полученный на стадии 2, требуемый продукт получали реакцией восстановления таким же методом, как на стадии 2 примера синтеза 10. (Выход: 99%)

Стадия 4. Этил 1-(4-(3-амино-3-оксопропил)фенил)пиперидин-4-карбоксилат

Используя этил 1-(4-(3-(третбутокси)-3-оксопропил)фенил)-пиперидин-4-карбоксилат (0,60 г, 1,660 ммоль), полученный на стадии 3, последовательно применяли методы стадий 3 и 4 примера синтеза 10 с получением требуемого продукта. (Выход: 69%)

Пример синтеза 26. Этил 1-(4-карбамоил-2,6-дифторфенил)-пиперидин-4-карбоксилат

Используя третбутил 3,4,5-трифторбензоат (0,50 г, 2,15 ммоль) и этил пиперидин-4-карбоксилат (0,398 мл, 2,58 ммоль), последовательно применяли методы со стадии 1 примера синтеза 25 и со стадий 3 и 4 примера синтеза 10 с получением требуемого продукта. (Выход: 58%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,33 (м, 2H), 5,78 (с, 2H), 4,19 (м, 2H), 3,42 (д, 2H), 3,17 (т, 2H), 2,50 (м, 1H), 2,00-1,82 (м, 4H), 1,29 (т, 3H)

Пример синтеза 27. Этил 2-(1-(4-карбамоил-2,6-дифторфенил)-пиперидин-4-ил)ацетат

Третбутил 3,4,5-трифторбензоат (0,50 г, 2,15 ммоль) и этил 2-(пиперидин-4-ил)ацетат (0,44 г, 2,58 ммоль) использовали таким же методом, как в примере синтеза 26, с получением требуемого продукта. (Выход: 59%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,27 (м, 2H), 5,67 (с, 2H), 4,18 (м, 2H), 3,38 (д, 2H), 3,17 (т, 2H), 2,30 (д, 2H), 1,97 (м, 1H), 1,79 (д, 2H), 1,45 (м, 2H), 1,29 (т, 3H)

Пример синтеза 28. Этил 2-(4-(3-амино-3-оксопропил)-фенокси)-2-метилпропаноат

4-Гидроксибензальдегид (1,0 г, 8,19 ммоль) и этил 2-бром-2-метилпропаноат (2,404 мл, 16,38 ммоль) использовали таким же методом, как в примере синтеза 25, с получением требуемого продукта. (Выход: 29%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,07 (д, 2H), 6,77 (д, 2H), 5,29 (с, 2H), 4,25 (м, 2H), 2,91 (т, 2H), 2,50 (т, 2H), 1,59 (с, 6H), 1,26 (т, 3H)

Пример синтеза 29. Этил 3-(4-(3-амино-3-оксопропил)фенил)-пропаноат

Используя 4-бромбензальдегид (0,5 г, 2,70 ммоль) и (карбэтоксиметилен)трифенилфосфоран (1,224 г, 3,51 ммоль), последовательно применяли методы со стадии 1 примера синтеза 18 и примера синтеза 10 с получением требуемого продукта. (Выход: 66%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,14 (м, 4H), 5,36 (с, 2H), 4,12 (м, 2H), 2,93 (м, 4H), 2,60 (т, 2H), 2,52 (т, 2H), 1,25 (т, 3H)

Пример синтеза 30. Этил 4-(4-карбамоилфенокси)бензоат

Используя бензил 4-фторбензоат (0,5 г, 2,172 ммоль) и этил 4-гидроксибензоат (0,361 г, 2,172 ммоль), последовательно применяли методы со стадии 1 примера синтеза 25, стадии 2 примера синтеза 10 и стадии 3 примера синтеза 6 с получением требуемого продукта. (Выход: 11%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,06 (д, 2H), 7,84 (д, 2H), 7,08 (м, 4H), 6,03 (с, 1H), 5,63 (с, 1H), 4,38 (м, 2H), 1,40 (т, 3H)

Пример синтеза 31. Метил (R)-3-(4-(2-амино-2-оксоэтил)-фенил)-2-метилпропаноат

Стадия 1. Третбутил 2-(4-((R)-3-((S)-4-бензил-2-оксо-оксазолидин-3-ил)-2-метил-3-оксопропил)фенил)ацетат

(S)-4-бензил-3-пропионилоксазолидин-2-он (1,363 г, 5,84 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране, температуру понижали до -78°C, и смесь перемешивали в течение 15 минут. Медленно добавляли по каплям бис(триметилсилил)амид натрия (3,38 мл, 6,43 ммоль, 1,0 M в THF). После чего реакционный раствор перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа, добавляли порциями третбутил 2-(4-(бромметил)фенил)ацетат (2 г, 7,01 ммоль). После перемешивания при этой же температуре в течение 6 часов, температуру повышали до комнатной температуры. Для остановки реакции добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и очищали на колонке с силикагелем (этилацетат : гексан=1 : 2) с получением требуемого продукта. (Выход: 94%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,17 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,10 (д, J=7,9 Гц, 2H), 3,63 (с, 3H), 3,48 (с, 2H), 3,00 (кв, J=6,7 Гц, 1H), 2,77-2,67 (м, 1H), 2,66-2,58 (м, 1H), 1,42 (с, 9H), 1,13 (д, J=7,3 Гц, 3H)

Стадия 2. Метил (R)-3-(4-(2-(третбутокси)-2-оксоэтил)-фенил)-2-метилпропаноат

Третбутил 2-(4-((R)-3-((S)-4-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-2-метил-3-оксопропил)фенил)ацетат (2,4 г, 5,49 ммоль), полученный на стадии 1, растворяли в тетрагидрофуране (21 мл) и воде (7 мл), и последовательно добавляли при комнатной температуре пероксид водорода (3,36 мл, 54,9 ммоль) и гидроксид лития (0,921 г, 21,94 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, и реакцию останавливали 1 N раствором хлористоводородной кислоты. Полученный продукт экстрагировали этилацетатом и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение растворяли в диэтиловом эфире (28 мл), и температуру понижали до 0°C. Добавляли по каплям диазометан (0,5 M в диэтиловом эфире) до тех пор, пока цвет раствора не становился желтым. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и очищали на колонке с силикагелем (этилацетат : гексан=1 : 4) с получением требуемого продукта. (Выход: 31%)

Стадия 3. Метил (R)-3-(4-(2-амино-2-оксоэтил)фенил)-2-метилпропаноат

Используя метил (R)-3-(4-(2-(третбутокси)-2-оксоэтил)-фенил)-2-метилпропаноат (0,5 г, 1,71 ммоль), полученный на стадии 2, последовательно применяли методы со стадий 3 и 4 примера синтеза 10 с получением требуемого продукта. (Выход: 87%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,16 (м, 4H), 5,35 (с, 2H), 3,62 (с, 3H), 3,54 (с, 2H), 3,00 (м, 1H), 2,68 (м, 2H), 1,14 (д, J=6,9 Гц, 3H)

Пример синтеза 32. Метил (S)-3-(4-(2-амино-2-оксоэтил)-фенил)-2-метилпропаноат

(R)-4-бензил-3-пропионилоксазолидин-2-он (0,744 г, 3,19 ммоль) и третбутил 2-(4-(бромметил)фенил)ацетат (1,00 г, 3,51 ммоль) использовали таким же методом, как в примере синтеза 31, с получением требуемого продукта. (Выход: 25%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,16 (м, 4H), 5,38 (с, 2H), 3,62 (с, 3H), 3,54 (с, 2H), 3,00 (м, 1H), 2,68 (м, 2H), 1,13 (т, J=7,5 Гц, 3H)

Пример синтеза 33. Метил 3-(4-(2-амино-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропаноат

Стадия 1. 2-(4-(3-Метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)фенил)-уксусная кислота

Диизопропиламин (1,867 мл, 13,10 ммоль) добавляли к безводному тетрагидрофурану (20 мл), и медленно добавляли по каплям 2,5 M н-бутиллитий (5,24 мл, 13,10 ммоль) при -78°C. Реакционный раствор перемешивали при этой же температуре в течение 20 минут. После повышения температуры до комнатной температуры и перемешивания в течение 10 минут, температуру опять понижали до -78°C и перемешивали в течение 10 минут. Реакционный раствор добавляли по каплям к метилизобутирату (1,501 мл, 13,10 ммоль), растворенному в безводном тетрагидрофуране (20 мл). Реакционный раствор перемешивали при -78°C в течение 1 часа и медленно добавляли по каплям к 2-(4-(бромметил)фенил)уксусной кислоте (1 г, 4,37 ммоль), растворенной в безводном тетрагидрофуране (20 мл). Температуру повышали до комнатной температуры, и реакционный раствор перемешивали в течение 20 минут. Реакцию останавливали путем добавления 1N водного раствора хлористоводородной кислоты (10 мл) к реакционному раствору, затем экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и очищали на колонке с силикагелем (метанол : дихлорметан=1 : 9) с получением требуемого продукта. (Выход: 82%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,17 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,06 (д, J=7,9 Гц, 2H), 3,65 (с, 3H), 3,61 (с, 2H), 2,83 (с, 2H), 1,17 (с, 6H)

Стадия 2. Метил 3-(4-(2-амино-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропаноат

2-(4-(3-Метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)фенил)уксусную кислоту (0,90 г, 3,60 ммоль), полученную на стадии 1, использовали таким же методом, как на стадии 3 примера синтеза 6, с получением требуемого продукта. (Выход: 87%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,17 (д, 2H), 7,09 (д, 2H), 5,36 (с, 2H), 3,66 (с, 3H), 3,55 (с, 2H), 2,84 (с, 2H), 1,17 (с, 6H)

Пример синтеза 34. Этил 4-(4-карбамоилпиперидин-1-ил)-бензоат

Используя этил 4-фторбензоат (0,524 мл, 3,57 ммоль) и бензил пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид (1,10 г, 4,28 ммоль), последовательно применяли методы со стадии 1 примера синтеза 25, стадии 2 примера синтеза 10 и стадии 3 примера синтеза 6 с получением требуемого продукта. (Выход: 26%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,97 (д, 2H), 6,92 (д, 2H), 5,51 (с, 1H), 5,41 (с, 1H), 4,40 (м, 2H), 3,96 (д, 2H), 2,98 (м, 2H), 2,46 (м, 1H), 2,05 (м, 2H), 1,94 (м, 2H), 1,43 (т, 3H)

Пример синтеза 35. 1-(5-Этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-карбоксамид

Стадия 1. Этил 1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилат

Этил пиперидин-4-карбоксилат (0,980 мл, 6,36 ммоль), карбонат цезия (2,176 г, 6,68 ммоль) и 2-хлор-5-этилпиримидин (0,796 мл, 6,55 ммоль) растворяли в DMF (6,36 мл) и перемешивали при 100°C в течение 4 часов. После завершения реакции, к реакционному раствору добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и очищали на колонке с силикагелем (этилацетат: гексан=1: 4) с получением требуемого продукта. (Выход: 96%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,16 (с, 2H), 4,61 (м, 2H), 4,14 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,09-2,91 (м, 2H), 2,62-2,51 (м, 1H), 2,45 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 1,96 (м, 2H), 1,80-1,63 (м, 2H), 1,25 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H)

Стадия 2. 1-(5-Этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-карбоксамид

Используя этил 1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилат (0,56 г, 2,127 ммоль), полученный на стадии 1, последовательно применяли методы со стадий 2 и 3 примера синтеза 6 с получением требуемого продукта. (Выход: 14%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,16 (с, 2H), 5,49 (с, 2H), 4,76 (м, 2H), 2,94 (м, 2H), 2,48 (м, 3H), 1,96 (м, 2H), 1,70 (м, 2H), 1,19 (т, 3H)

Пример синтеза 36. Метил 2-(4-(2-амино-2-оксоэтил)фенил)2-метилпропаноат

Стадия 1. Метил 2-(4-(бромметил)фенил)-2-метилпропаноат

Метил 2-метил-2-(п-толил)пропаноат растворяли в DCE (55,3 мл) и добавляли N-бромсукцинимид (4,63 г, 26,0 ммоль) и азобисизобутиронитрил (0,085 г, 0,520 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 часов и 30 минут. Растворитель удаляли при пониженном давлении, разбавляли с помощью EA, промывали солевым раствором, и органический растворитель сушили над сульфатом магния. Проводили очистку на колонке с силикагелем с получением требуемого продукта. (Выход: 56,7%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 7,37-7,27 (м, 4H), 4,47 (с, 2H), 3,65 (д, J=4,6 Гц, 3H), 1,56 (д, J=3,2 Гц, 6H)

Стадия 2. Метил 2-(4-цианометил)фенил)-2-метилпропаноат

Метил 2-(4-(бромметил)фенил)-2-метилпропаноат (100 мг, 0,369 ммоль), полученный на стадии 1, растворяли в DMF (5 мл), и добавляли цианид калия (36,0 мг, 0,553 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем реакцию останавливали путем добавления воды, полученный продукт разбавляли диэтиловым эфиром, промывали солевым раствором, и органический растворитель сушили сульфатом магния. Проводили очистку на колонке с силикагелем с получением требуемого продукта. (Выход: 52,4%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 7,34 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,28 (д, J=8,2 Гц, 2H), 3,71 (с, 2H), 3,64 (с, 3H), 1,54 (д, J=15,6 Гц, 6H)

Стадия 3. Метил 2-(4-(2-метокси-2-оксоэтил)фенил)-2-метил-пропаноат

Метил 2-(4-цианометил)фенил)-2-метилпропаноат (1,46 г, 6,72 ммоль), полученный на стадии 2, растворяли в метаноле (8,4 мл), и добавляли 4 N раствор HCl (8,40 мл, 33,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 16 часов. После удаления растворителя при пониженном давлении, полученный продукт разбавляли этилацетатом и промывали солевым раствором, и органический растворитель сушили над сульфатом магния. Требуемый продукт получали на колонке с силикагелем. (Выход: 32,1%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 7,28 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,23 (д, J=8,2 Гц, 2H), 3,68 (с, 3H), 3,64 (с, 3H), 3,59 (с, 2H), 1,57 (с, 6H)

Стадия 4. 2-(4-(1-Метокси-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-фенил)-уксусная кислота

Метил 2-(4-(2-метокси-2-оксоэтил)фенил)-2-метилпропаноат (27 мг, 0,108 ммоль), полученный на стадии 3, растворяли в THF (1 мл) и метаноле (1 мл), и добавляли гидроксид лития (2,58 мг, 0,108 ммоль), растворенный в воде (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После удаления растворителя при пониженном давлении, полученный продукт разбавляли с помощью EA и промывали солевым раствором, и органический растворитель сушили над сульфатом магния. Проводили очистку на колонке с силикагелем с получением требуемого продукта. (Выход: 100%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 7,36-7,19 (м, 7H), 3,75-3,57 (м, 6H), 1,69-1,50 (м, 6H)

Стадия 5. Метил 2-(4-(2-амино-2-оксоэтил)фенил)-2-метил-пропаноат

2-(4-(1-Метокси-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)уксусную кислоту (26 мг, 0,110 ммоль), полученную на стадии 4, использовали таким же методом, как на стадии 3 примера синтеза 6, с получением требуемого продукта. (Выход: 77%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 7,31 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,22 (д, J=8,2 Гц, 2H), 5,47 (д, J=59,9 Гц, 1H), 3,64 (с, 3H), 3,55 (с, 2H), 1,56 (т, J=14,6 Гц, 6H)

Пример синтеза 37. Метил 3-(4-(1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)пропаноат

2-(4-Бромфенил)-2-метилпропановую кислоту (1,00 г, 4,11 ммоль) растворяли в DCM (21 мл), добавляли оксалилхлорид (0,94 г, 7,40 ммоль), и добавляли 5 капель DMF. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Концентрат растворяли в THF (21 мл), температуру понижали до 0°C и добавляли третбутоксид калия (0,55 г, 4,94 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 12 часов, добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. После промывания водой и солевым раствором, органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией давала третбутил 2-(4-бромфенил)-2-метилпропаноат. Затем последовательно применяли такие же методы, как в примере синтеза 10, с получением требуемого продукта. (Выход: 31%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,37-7,29 (м, 2H), 7,18 (д, J=8,2 Гц, 2H), 5,97 (с, 1H), 5,24 (с, 1H), 3,67 (д, J=1,4 Гц, 3H), 2,94 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,63 (т, J=7,8 Гц, 2H), 1,66-1,44 (м, 6H)

Пример синтеза 38. Этил 3-(4-(3-карбамоилазетидин-1-ил)-фенил)пропаноат

Стадия 1. Бензил 1-(4-формилфенил)азетидин-3-карбоксилат

1-(4-Формилфенил)азетидин-3-карбоновую кислоту (1,50 г, 7,31 ммоль), карбонат калия (1,11 г, 8,04 ммоль) и бензилбромид (1,25 г, 7,31 ммоль) добавляли в DMF (7,3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. К реакционной смеси добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. После промывания водой и солевым раствором, органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Проводили очистку колоночной хроматографией с получением требуемого продукта. (Выход: 56%)

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 9,74 (с, 1H), 7,72 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,45-7,29 (м, 5H), 6,42 (д, J=8,7 Гц, 2H), 5,20 (с, 2H), 4,26-4,13 (м, 4H), 3,70-3,59 (м, 1H)

Стадия 2. 1-(4-(3-Этокси-3-оксопропил)фенил)азетидин-3-карбоновая кислота

Используя бензил 1-(4-формилфенил)азетидин-3-карбоксилат (1,20 г, 4,06 ммоль), полученный на стадии 1, последовательно применяли методы со стадий 2 и 3 примера синтеза 25 с получением названного соединения. (Выход: 52%)

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,07 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,43 (д, J=8,2 Гц, 2H), 4,18-3,97 (м, 6H), 3,59 (дд, J=14,4, 6,2 Гц, 1H), 2,86 (т, J=7,8 Гц, 2H), 2,56 (т, J=7,8 Гц, 2H), 1,30-1,16 (м, 3H)

Стадия 3. Этил 3-(4-(3-(хлоркарбонил)азетин-1-ил)фенил)-пропаноат

После растворения 1-(4-(3-этокси-3-оксопропил)фенил)-азетидин-3-карбоновой кислоты (590 мг, 2,13 ммоль), полученной на стадии 2, в дихлорметане, температуру понижали до 0°C. Добавляли по каплям оксалилхлорид (0,37 мл, 4,26 ммоль), и температуру постепенно повышали до комнатной температуры. После завершения реакции, полученный продукт концентрировали при пониженном давлении и использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. (Выход: 99%)

m/z (M+H)⁺ рассчитанная для C₁₅H₁₉ClNO₃: 296, обнаруженная 296

Стадия 4. Этил 3-(4-(3-карбамоилазетидин-1-ил)фенил)-пропаноат

Этил 3-(4-(3-(хлоркарбонил)азетин-1-ил)фенил)пропаноат (629 мг, 2,127 ммоль), полученный на стадии 3, использовали таким же методом, как на стадии 3 примера синтеза 6, с получением требуемого продукта. (Выход: 4%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 7,08-6,90 (м, 2H), 6,57 (дд, J=23,8, 15,6 Гц, 2H), 6,09 (с, NH), 5,59 (с, NH), 4,10 (кв, J=7,0 Гц, 3H), 3,87-3,54 (м, 2H), 3,50-3,32 (м, 2H), 3,02-2,86 (м, 1H), 2,82 (т, J=7,8 Гц, 2H), 2,72-2,43 (м, 2H), 1,22 (т, J=7,1 Гц, 3H)

Пример синтеза 39. Метил 2-(4-карбамоилпиперидин-1-ил)-пиримидин-5-карбоксилат

Стадия 1. 1-(5-(Метоксикарбонил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота

Пиперидин-4-карбоновую кислоту (50 мг, 0,387 ммоль) и метил 2-хлорпиримидин-5-карбоксилат (80 мг, 0,465 ммоль) растворяли в DMF и добавляли TEA (108 мкл, 0,774 ммоль) и перемешивали при 80°C. После перемешивания в течение 1 часа, завершение реакции подтверждали методом TLC. После удаления DMF, в результате проведения экстракции и нейтрализации получали органический слой, воду удаляли сульфатом магния, и полученный материал отгоняли при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией (метиленхлорид : метанол=10 : 1) с получением 1-(5-(метоксикарбонил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (40 мг, 0,151 ммоль, выход: 39%).

¹H-ЯМР (400 МГц, метанол-D4) δ 8,77 (д, J=2,3 Гц, 2H), 4,71 (д, J=13,7 Гц, 2H), 3,83 (д, J=2,3 Гц, 3H), 3,22-3,04 (м, 2H), 2,61 (с, 1H), 2,09-1,88 (м, 2H), 1,75-1,49 (м, 2H)

Стадия 2. Метил 2-(4-карбамоилпиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксилат

1-(5-(Метоксикарбонил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (42,8 мг, 0,151 ммоль), полученную на стадии 1, использовали таким же методом, как на стадии 3 примера синтеза 6, с получением требуемого продукта. (Выход: 88%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 8,80 (с, 2H), 8,41 (с, 1H), 4,81-4,70 (м, 2H), 4,68 (с, 1H), 3,86-3,75 (м, 3H), 3,24-3,13 (м, 1H), 2,65 (тт, J=10,7, 3,9 Гц, 1H), 2,12-1,84 (м, 5H), 1,86-1,61 (м, 3H)

Пример синтеза 40. Третбутил 2-(4-(4-карбамоилпиперидин-1-ил)фенил)ацетат

Используя третбутил 2-(4-бромфенил)ацетат (0,3 г, 1,106 ммоль) и этил пиперидин-4-карбоксилат (0,209 г, 1,328 ммоль), последовательно применяли такие же методы, как на стадии 1 примера синтеза 2 и стадиях 2 и 3 примера синтеза 6, с получением требуемого продукта. (выход за 3 стадии: 20,1%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 7,13 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,90-6,83 (2H), 5,60 (д, J=16,9 Гц, 2H), 3,68 (д, J=12,3 Гц, 2H), 3,42 (с, 2H), 2,70 (тд, J=12,1, 2,4 Гц, 2H), 2,32-2,20 (м, 1H), 1,96 (д, J=11,0 Гц, 2H), 1,84 (квд, J=12,2, 3,7 Гц, 2H), 1,43 (д, J=10,5 Гц, 9H)

Пример синтеза 41. Метил 2-(4-(4-карбамоилпиперидин-1-ил)-фенил)-2-метилпропаноат

Используя метил 2-(4-бромфенил)-2-метилпропаноат (0,20 г, 0,78 ммоль) и третбутил пиперидин-4-карбоксилат (0,17 г, 0,93 ммоль), последовательно применяли методы примера синтеза 2 и стадии 3 примера синтеза 6 с получением требуемого продукта. (Выход: 64%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,23-7,13 (м, 2H), 6,91-6,80 (м, 2H), 5,54 (с, 2H), 3,70 (д, J=12,3 Гц, 2H), 3,63 (д, J=7,8 Гц, 3H), 2,72 (тд, J=12,1, 2,3 Гц, 2H), 2,27 (квд, J=7,8, 4,0 Гц, 1H), 1,97 (д, J=10,5 Гц, 2H), 1,84 (квд, J=12,2, 3,9 Гц, 2H), 1,54 (д, J=7,3 Гц, 6H)

Пример синтеза 42. Метил 2-(6-(4-карбамоилпиперидин-1-ил)-пиридин-3-ил)-2-метилпропаноат

Метил 2-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-метилпропаноат (2,05 г, 9,59 ммоль) и третбутил пиперидин-4-карбоксилат (2,13 г, 11,51 ммоль) использовали таким же методом, как в примере синтеза 41, с получением требуемого продукта. (Выход: 12%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,15 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,44 (дт, J=9,0, 2,4 Гц, 1H), 6,61 (дд, J=8,9, 1,6 Гц, 1H), 5,58 (с, 2H), 4,30 (д, J=12,8 Гц, 2H), 3,62 (д, J=2,3 Гц, 3H), 2,95-2,76 (м, 2H), 2,45-2,28 (м, 1H), 2,00-1,88 (2H), 1,80-1,63 (м, 2H), 1,53 (д, J=1,8 Гц, 6H)

Пример синтеза 43. Этил 2-(5-(4-карбамоилпиперидин-1-ил)-2H-тетразол-2-ил)ацетат

Стадия 1. 4-Бензил 1-(третбутил)-пиперидин-1,4-дикарбоксилат

1-(Третбутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (4,37 г, 19,06 ммоль) растворяли в ацетоне и добавляли бензилбромид (2,72 мл, 22,87 ммоль) и карбонат калия (6,32 г, 45,7 ммоль). Подключали обратный холодильник, и реакционную смесь нагревали в течение 2 часов. После завершения реакции, полученный продукт смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду. Органический слой отделяли и сушили над сульфатом магния. Материал, полученный отгонкой при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией (гексан : этилацетат) с получением 4-бензил 1-(третбутил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (6,09 г, 19,07 ммоль, выход: 99%).

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 7,45-7,27 (м, 6H), 5,12 (с, 2H), 4,07-3,91 (2H), 2,91-2,71 (2H), 2,56-2,39 (м, 1H), 1,88 (д, J=10,5 Гц, 2H), 1,71-1,56 (м, 2H), 1,44 (т, J=15,1 Гц, 9H)

Стадия 2. Бензил пиперидин-4-карбоксилат

4-Бензил 1-(третбутил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (6,09 г, 19,07 ммоль), полученный на стадии 1, использовали таким же методом, как на стадии 2 примера синтеза 2, с получением требуемого продукта. (Выход: 48%)

¹H-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-D4) δ 7,40-7,20 (м, 5H), 5,09 (с, 2H), 2,98 (тд, J=8,5, 4,1 Гц, 2H), 2,58 (тд, J=12,1, 2,7 Гц, 2H), 2,50 (квд, J=7,5, 3,5 Гц, 1H), 1,86 (дд, J=13,7, 3,2 Гц, 2H), 1,70-1,47 (м, 2H)

Стадия 3. Бензил 1-цианопиперидин-4-карбоксилат

Бензил пиперидин-4-карбоксилат (1,9934 г, 9,09 ммоль), полученный на стадии 2, растворяли в ацетонитриле, добавляли DIPEA (4,76 мл, 27,3 ммоль) и бромциан (0,573 мл, 10,91 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции, добавляли воду. Органический слой отделяли и сушили над сульфатом магния, и материал, полученный отгонкой при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией (гексан : этилацетат) с получением бензил 1-цианопиперидин-4-карбоксилата (2,1838 г, 8,94 ммоль, выход: 98%).

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 7,45-7,27 (м, 5H), 5,20-5,05 (2H), 3,41 (тд, J=8,5, 4,3 Гц, 2H), 3,15-2,95 (м, 2H), 2,57-2,37 (м, 1H), 1,98 (дд, J=14,2, 3,7 Гц, 2H), 1,92-1,73 (2H)

Стадия 4. Бензил 1-(2H-тетразол-5-ил)пиперидин-4-карбоксилат

Бензил 1-цианопиперидин-4-карбоксилат (2,1838 г, 8,94 ммоль), полученный на стадии 3, растворяли в DMF и добавляли хлорид аммония (0,717 г, 13,41 ммоль) и азид натрия (0,872 г, 13,41 ммоль), и проводили реакцию при 100°C в течение 6 часов. После завершения реакции, добавляли воду. Органический слой отделяли и сушили над сульфатом магния, и материал, полученный отгонкой при пониженном давлении очищали колоночной хроматографией (гексан : этилацетат) с получением бензил 1-(2H-тетразол-5-ил)пиперидин-4-карбоксилата (2,57 г, 8,94 ммоль, выход: 99%).

¹H-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-D4) δ 7,95 (с, 1H), 7,31 (дт, J=12,3, 4,3 Гц, 5H), 5,12 (с, 2H), 3,78 (дт, J=13,3, 3,9 Гц, 2H), 3,32 (с, 1H), 3,21-3,05 (м, 2H), 2,97 (с, 2H), 2,83 (с, 2H), 2,76-2,56 (м, 1H), 2,00 (дд, J=13,5, 3,4 Гц, 2H), 1,74 (ддд, J=24,6, 11,3, 4,0 Гц, 2H)

Стадия 5. Бензил 1-(2-(2-этокси-2-оксоэтил)-2H-тетразол-5-ил)пиперидин-4-карбоксилат

Бензил 1-(2H-тетразол-5-ил)пиперидин-4-карбоксилат (1,465 г, 5,10 ммоль), полученный на стадии 4, растворяли в DMF, и добавляли карбонат калия (1,409 г, 10,20 ммоль) и этил 2-бромацетат (1,277 г, 7,65 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. После завершения реакции, добавляли воду. Органический слой отделяли и сушили над сульфатом магния, и материал, полученный отгонкой при пониженном давлении очищали колоночной хроматографией (гексан : этилацетат) с получением бензил 1-(2-(2-этокси-2)-оксоэтил)-2H-тетразол-5-ил)пиперидин-4-карбоксилата (1,8039 г, 4,83 ммоль, выход: 95%).

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 7,44-7,27 (м, 5H), 5,17 (с, 2H), 5,13 (с, 2H), 4,31-4,19 (м, 2H), 4,03 (тд, J=8,5, 4,6 Гц, 2H), 3,13-2,93 (м, 2H), 2,55 (тт, J=11,1, 3,8 Гц, 1H), 1,99 (д, J=1,8 Гц, 2H), 1,81 (ддд, J=24,8, 11,1, 4,2 Гц, 2H), 1,32-1,26 (м, 3H)

Стадия 6. 1-(2-(2-Этокси-2-оксоэтил)-2H-тетразол-5-ил)-пиперидин-4-карбоновая кислота

Бензил 1-(2-(2-этокси-2-оксоэтил)-2H-тетразол-5-ил)-пиперидин-4-карбоксилат (1,8039 г, 4,83 ммоль), полученный на стадии 5, использовали таким же методом, как на стадии 2 примера синтеза 10, с получением требуемого продукта. (Выход: 79%)

¹H-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-D4) δ 5,35 (с, 2H), 4,23 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,96 (дт, J=13,0, 3,5 Гц, 2H), 3,14-2,93 (м, 2H), 2,61-2,42 (м, 1H), 1,96 (дд, J=13,7, 3,2 Гц, 2H), 1,71 (ддд, J=24,7, 11,4, 4,1 Гц, 2H), 1,34-1,21 (м, 3H)

Стадия 7. Этил 2-(5-(4-карбамоилпиперидин-1-ил)-2H-тетразол-2-ил)ацетат

1-(2-(2-Этокси-2-оксоэтил)-2H-тетразол-5-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (1,085 г, 4,83 ммоль), полученную на стадии 6, использовали таким же методом, как на стадии 3 примера синтеза 6, с получением требуемого продукта. (Выход: 13%)

¹H-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-D4) δ 5,35 (с, 2H), 4,32-4,16 (2H), 4,05 (д, J=12,8 Гц, 2H), 3,32 (д, J=6,9 Гц, 1H), 2,96 (тд, J=12,6, 2,7 Гц, 2H), 2,50-2,34 (2H), 1,84 (д, J=12,3 Гц, 2H), 1,74 (тд, J=12,1, 4,4 Гц, 2H), 1,26 (т, J=7,3 Гц, 3H)

Пример синтеза 44. Этил 2-(4-карбамоилпиперидин-1-ил)ацетат

Пиперидин-4-карбоксамид (300 мг, 2,341 ммоль) и этил 2-бромацетат (311 мкл, 2,81 ммоль) использовали таким же методом, как на стадии 3 примера синтеза 43, с получением требуемого продукта. (Выход: 36%)

¹H-ЯМР (MeOD) δ 4,19 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,24 (с, 2H), 3,00 (д, J=11,3 Гц, 2H), 2,35-2,16 (м, 3H), 1,88-1,72 (м, 4H), 1,28 (т, J=7,0 Гц, 3H)

Пример синтеза 45. Этил 1-(4-(1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)пиперидин-4-карбоксилат

Этил пиперидин-4-карбоксилат (0,13 г, 0,80 ммоль) и третбутил 2-(4-бромфенил)-2-метилпропаноат (0,2 г, 0,67 ммоль) использовали таким же методом, как в примере синтеза 41, с получением требуемого продукта. (Выход: 72%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,27-7,15 (м, 2H), 6,95-6,75 (м, 2H), 5,88 (с, 1H), 5,24 (с, 1H), 4,19-4,06 (2H), 3,60 (дт, J=12,3, 3,4 Гц, 2H), 2,83-2,66 (м, 2H), 2,46-2,32 (м, 1H), 1,98 (дд, J=13,3, 2,7 Гц, 2H), 1,92-1,74 (м, 2H), 1,51 (с, 6H), 1,24 (т, J=7,1 Гц, 3H)

Пример синтеза 46. Метил 6-(3-карбамоилпирролидин-1-ил)-никотинат

Стадия 1. 3-Бензил 1-(третбутил)пирролидин-1,3-дикарбоксилат

1-(Третбутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновую кислоту (1,22 г, 5,67 ммоль) растворяли в DMF и добавляли бензилбромид (0,808 мл, 6,80 ммоль) и карбонат цезия (2,216 г, 6,80 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. После завершения реакции, добавляли воду, и органический слой отделяли и сушили над сульфатом магния. Материал, полученный отгонкой при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией (гексан : этилацетат) с получением 3-бензил 1-(третбутил)пирролидин-1,3-дикарбоксилата (1,7 г, 5,57 ммоль, выход: 98%).

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 7,34 (с, 5H), 5,12 (д, J=11,0 Гц, 2H), 3,57 (с, 2H), 3,33 (с, 1H), 3,08 (с, 1H), 2,12 (с, 2H), 1,43 (д, J=11,0 Гц, 9H)

Стадия 2. Бензил пирролидин-3-карбоксилат

3-Бензил 1-(третбутил)пирролидин-1,3-дикарбоксилат (1,7 г, 5,57 ммоль), полученный на стадии 1, использовали таким же методом, как на стадии 2 примера синтеза 2, с получением требуемого продукта. (Выход: 99%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 7,44-7,26 (м, 14H), 7,10 (дд, J=7,5, 1,6 Гц, 6H), 5,12 (с, 2H), 4,11 (кв, J=7,2 Гц, 3H), 4,00 (тд, J=8,5, 4,6 Гц, 2H), 3,07-2,87 (м, 2H), 2,61-2,42 (м, 1H), 1,97 (дд, J=13,5, 3,9 Гц, 2H), 1,90-1,67 (м, 2H)

Стадия 3. Метил 6-(3-((бензилокси)карбонил)пирролидин-1-ил)никотинат

Бензил пирролидин-3-карбоксилат (1,277 г, 6,22 ммоль), полученный на стадии 2, использовали таким же методом, как на стадии 1 примера синтеза 2, с получением требуемого продукта. (Выход: 46%)

¹H-ЯМР (ХЛОРОФОРМ-D) δ 8,82 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,02 (дд, J=9,0, 2,3 Гц, 1H), 7,44-7,30 (м, 5H), 6,35 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,18 (дд, J=16,0, 12,4 Гц, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,87-3,75 (2H), 3,76-3,63 (1H), 3,63-3,48 (1H), 3,29 (т, J=7,3 Гц, 1H), 2,43-2,28 (м, 2H)

Стадия 4. 1-(5-(Метоксикарбонил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоновая кислота

Метил 6-(3-((бензилокси)карбонил)пирролидин-1-ил)никотинат (524 мг, 1,539 ммоль), полученный на стадии 3, использовали таким же методом, как на стадии 2 примера синтеза 10, с получением требуемого продукта. (Выход: 99%)

¹H-ЯМР (MeOD) δ 8,68 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,03 (дд, J=9,0, 2,3 Гц, 1H), 6,55 (д, J=9,2 Гц, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,77 (т, J=5,0 Гц, 3H), 3,71-3,51 (м, 3H), 3,28 (т, J=7,2 Гц, 1H), 2,42-2,25 (м, 2H)

Стадия 5. Метил 6-(3-карбамоилпирролидин-1-ил)никотинат

1-(5-(Метоксикарбонил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоновую кислоту (423 мг, 1,690 ммоль), полученную на стадии 4, растворяли в DMF, температуру понижали до 0°C и добавляли хлорид аммония (380 мг, 7,10 ммоль), DIPEA (886 мкл, 5,07 ммоль) и 1-гидрокси-бензотриазол (337 мг, 2,197 ммоль). После медленного добавления 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (389 мг, 2,028 ммоль) к реакционному раствору, температуру реакции повышали до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 часов. После завершения реакции, добавляли воду, и органический слой отделяли и сушили над сульфатом магния. Материал, полученный отгонкой при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией (гексан : этилацетат) с получением метил 6-(3-карбамоилпирролидин-1-ил)никотината (213 мг, 0,854 ммоль, выход: 51%).

¹H-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-D4) δ 8,66-8,61 (1H), 8,02-7,96 (1H), 6,54-6,46 (1H), 3,85-3,80 (4H), 3,79-3,71 (1H), 3,69-3,56 (2H), 3,55-3,42 (1H), 3,23-3,06 (1H), 2,37-2,07 (3H)

Пример синтеза 47. Третбутил 3-карбамоил-3-метилпирролидин-1-карбоксилат

Стадия 1. 3-Бензил 1-(третбутил) (R)-пирролидин-1,3-дикарбоксилат

(R)-1-(третбутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновую кислоту (518 мг, 2,407 ммоль) использовали таким же методом, как на стадии 1 примера синтеза 43, с получением требуемого продукта. (Выход: 93%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 7,44-7,26 (м, 5H), 5,13 (с, 2H), 3,66-3,39 (м, 2H), 3,33 (с, 1H), 3,07 (д, J=7,3 Гц, 1H), 2,13 (т, J=7,1 Гц, 2H), 1,50-1,33 (9H)

Стадия 2. 3-Бензил 1-(третбутил) 3-метилпирролидин-1,3-дикарбоксилат

3-Бензил 1-(третбутил) (R)-пирролидин-1,3-дикарбоксилат (684 мг, 2,240 ммоль), полученный на стадии 1, растворяли в безводном THF, и добавляли йодметан (0,42 мл, 6,72 ммоль). Температуру реакционного раствора понижали до -78°C, и затем медленно добавляли по каплям бис(триметилсилил)амид лития (6,72 мл, 6,72 ммоль). После проведения анализа методом TLC, реакцию останавливали водным раствором гидроксида аммония, и органический слой отделяли и сушили над сульфатом магния. Материал, полученный отгонкой при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией (гексан : этилацетат) с получением 3-бензил 1-(третбутил) 3-метилпирролидин-1,3-дикарбоксилата (594 мг, 2,240 ммоль, выход: 83%).

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 7,33 (дд, J=13,3, 5,5 Гц, 5H), 5,13 (с, 2H), 3,78 (дд, J=16,0, 11,0 Гц, 1H), 3,40 (тд, J=13,6, 6,7 Гц, 2H), 3,19 (дд, J=33,6, 11,2 Гц, 1H), 2,32 (кв, J=5,9 Гц, 1H), 1,86-1,66 (м, 1H), 1,43 (с, 9H), 1,29 (д, J=36,1 Гц, 3H)

Стадия 3. 1-(Третбутоксикарбонил)-3-метилпирролидин-3-карбоновая кислота

3-Бензил 1-(третбутил) 3-метилпирролидин-1,3-дикарбоксилат (80 мг, 0,250 ммоль), полученный на стадии 2, использовали таким же методом, как на стадии 2 примера синтеза 10, с получением требуемого продукта. (Выход: 99%)

¹H-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-D4) δ 3,75 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,47-3,31 (м, 2H), 3,09 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,38-2,21 (м, 1H), 1,77 (дд, J=12,8, 5,5 Гц, 1H), 1,43 (с, 9H), 1,30 (с, 3H)

Стадия 4. Третбутил 3-карбамоил-3-метилпирролидин-1-карбоксилат

1-(Третбутоксикарбонил)-3-метилпирролидин-3-карбоновую кислоту (60 мг, 0,262 ммоль), полученную на стадии 3, использовали таким же методом, как на стадии 5 примера синтеза 46, с получением требуемого продукта. (Выход: 62%)

¹H-ЯМР (ХЛОРОФОРМ-D) δ 5,87-5,28 (2H), 3,81-3,61 (м, 1H), 3,50 (д, J=36,0 Гц, 2H), 3,23 (с, 1H), 2,28 (с, 1H), 1,79 (дд, J=12,5, 7,0 Гц, 1H), 1,46 (д, J=12,5 Гц, 10H), 1,36 (д, J=13,7 Гц, 3H)

Пример синтеза 48. Метил 6-(3-карбамоил-3-метилпирролидин-1-ил)никотинат

Стадия 1. Бензил 3-метилпирролидин-3-карбоксилат

3-Бензил 1-(третбутил) 3-метилпирролидин-1,3-дикарбоксилат (510 мг, 1,597 ммоль), полученный на стадии 2 примера синтеза 47, использовали таким же методом, как на стадии 2 примера синтеза 2, с получением требуемого продукта. (Выход: 99%)

¹H-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-D4) δ 7,44-7,25 (м, 5H), 5,28-5,11 (м, 2H), 3,76 (д, J=11,9 Гц, 1H), 3,40 (ддд, J=12,6, 7,5, 4,3 Гц, 1H), 3,27-3,17 (м, 1H), 3,05 (д, J=11,9 Гц, 1H), 2,53-2,34 (м, 1H), 2,07-1,87 (м, 1H), 1,41 (с, 3H)

Стадия 2. Метил 6-(3-((бензилокси)карбонил)-3-метил-пирролидин-1-ил)никотинат

Бензил 3-метилпирролидин-3-карбоксилат (357 мг, 1,628 ммоль), полученный на стадии 1, и метил 6-хлорникотинат (307 мг, 1,791 ммоль) использовали таким же методом, как на стадии 1 примера синтеза 2, с получением требуемого продукта. (Выход: 23%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 8,78 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,98 (дд, J=9,1, 2,3 Гц, 1H), 7,39-7,26 (м, 6H), 6,29 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,14 (д, J=1,4 Гц, 2H), 4,13-4,00 (1H), 3,85 (с, 3H), 3,58 (с, 2H), 3,48-3,30 (1H), 2,52 (т, J=6,2 Гц, 1H), 1,96 (дд, J=7,1, 5,7 Гц, 1H), 1,43 (с, 3H)

Стадия 3. 1-(5-(Метоксикарбонил)пиридин-2-ил)-3-метил-пирролидин-3-карбоновая кислота

Метил 6-(3-((бензилокси)карбонил)-3-метилпирролидин-1-ил)никотинат (130 мг, 0,367 ммоль), полученный на стадии 2, использовали таким же методом, как на стадии 2 примера синтеза 10, с получением требуемого продукта. (Выход: 99%)

¹H-ЯМР (MeOD) δ 8,67 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,01 (дд, J=9,2, 2,1 Гц, 1H), 6,52 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,09-3,98 (1H), 3,87 (д, J=4,6 Гц, 3H), 3,70-3,55 (м, 2H), 3,35 (с, 1H), 2,52 (т, J=6,3 Гц, 1H), 2,03-1,88 (м, 1H), 1,41 (с, 3H)

Стадия 4. Метил 6-(3-карбамоил-3-метилпирролидин-1-ил)-никотинат

1-(5-(Метоксикарбонил)пиридин-2-ил)-3-метилпирролидин-3-карбоновую кислоту (97 мг, 0,367 ммоль), полученную на стадии 3, использовали таким же методом, как на стадии 5 примера синтеза 46, с получением требуемого продукта. (Выход: 59%)

¹H-ЯМР (MeOD) δ 8,68 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,03 (дд, J=9,0, 2,3 Гц, 1H), 6,53 (д, J=9,2 Гц, 1H), 3,96 (д, J=10,7 Гц, 1H), 3,88 (д, J=7,9 Гц, 3H), 3,69-3,56 (м, 2H), 2,87-2,81 (2H), 2,76 (т, J=7,5 Гц, 1H), 2,56-2,40 (м, 1H), 2,10-1,94 (1H), 1,46 (д, J=22,3 Гц, 3H)

Пример синтеза 49. Третбутил 2-(4-(2-амино-2-оксоэтил)-фенокси)ацетат

2-(4-Гидроксифенил)ацетамид (1,00 г, 6,62 ммоль) и третбутил 2-бромацетат (1,36 г, 6,95 ммоль) использовали таким же методом, как на стадии 1 примера синтеза 38, с получением требуемого продукта. (Выход: 85%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,22-7,14 (м, 2H), 6,87 (дт, J=9,5, 2,4 Гц, 2H), 5,34 (с, 2H), 4,50 (с, 2H), 3,52 (с, 2H), 1,48 (с, 9H)

Пример синтеза 50. Метил 2-(4-(2-амино-2-оксоэтокси)фенил)-ацетат

Используя метил 2-(4-гидроксифенил)ацетат (1,00 г, 6,02 ммоль) т третбутил 2-бромацетат (1,29 г, 6,62 ммоль), последовательно применяли методы со стадии 1 примера синтеза 38, стадии 2 примера синтеза 2 и стадии 3 примера синтеза 6 с получением требуемого продукта. (Выход: 52%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,25-7,19 (м, 2H), 6,89 (дт, J=9,3, 2,5 Гц, 2H), 6,53 (с, 1H), 5,68 (с, 1H), 4,49 (с, 2H), 3,69 (с, 3H), 3,58 (с, 2H)

Пример синтеза 51. Метил 2-(4-(2-амино-2-оксоэтокси)фенил)-пропаноат

Используя метил 2-(4-(бензилокси)фенил)ацетат (3,10 г, 12,10 ммоль) и йодметан (6,87 г, 48,4 ммоль), последовательно применяли методы со стадии 2 примера синтеза 4, стадии 2 примера синтеза 10 и примера синтеза 50 с получением требуемого продукта. (Выход: 63%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,22 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,86 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,52 (д, J=43,9 Гц, 2H), 4,45 (с, 2H), 3,74-3,57 (м, 4H), 1,45 (д, J=7,3 Гц, 3H)

Пример синтеза 52. Метил 3-(4-(2-амино-2-оксоэтил)фенокси)-2,2-диметилпропаноат

Используя метил 3-гидрокси-2,2-диметилпропаноат (0,80 г, 6,02 ммоль) и метил 2-(4-гидроксифенил)ацетат (1,00 г, 6,02 ммоль), последовательно применяли методы со стадии 1 примера синтеза 4, стадий 2 и 3 примера синтеза 6 с получением требуемого продукта. (Выход: 34%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,13 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,84 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,02 (с, 1H), 5,52 (с, 1H), 3,91 (с, 2H), 3,66 (с, 3H), 3,46 (с, 2H), 1,28 (с, 6H)

Пример синтеза 53. Этил (R)-2-(4-(2-амино-2-оксоэтил)-фенокси)пропаноат

Используя бензил 2-(4-гидроксифенил)ацетат (0,80 г, 3,30 ммоль) и этил (S)-2-гидроксипропаноат (0,43 г, 3,63 ммоль), последовательно применяли методы со стадии 1 примера синтеза 4, и стадий 2 и 4 примера синтеза 10 с получением требуемого продукта. (Выход: 33%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,15 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,83 (д, J=8,7 Гц, 2H), 5,87 (с, 1H), 5,60 (с, 1H), 4,70 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 4,20 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,49 (с, 2H), 1,59 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,24 (т, J=7,1 Гц, 3H)

Пример синтеза 54. Метил (S)-2-(4-(2-амино-2-оксоэтил)-фенокси)пропаноат

Используя метил (R)-2-гидроксипропаноат (1,081 мл, 11,35 ммоль) и бензил 2-(4-гидроксифенил)ацетат (2,5 г, 10,32 ммоль), последовательно применяли методы со стадии 1 примера синтеза 4, и стадий 2 и 4 примера синтеза 10 с получением требуемого продукта. (3 steps выход: 11,3%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 7,25-7,16 (м, 2H), 6,88 (дт, J=9,4, 2,5 Гц, 2H), 5,41 (д, J=28,4 Гц, 2H), 4,77 (кв, J=6,7 Гц, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,54 (с, 2H), 1,43-1,04 (м, 3H)

Пример синтеза 55. Этил 2-(4-(2-амино-2-оксоэтил)фенокси)-2-метилпропаноат

Используя бензил 2-(4-гидроксифенил)ацетат (0,80 г, 3,30 ммоль) и этил 2-бром-2-метилпропаноат (1,29 г, 6,60 ммоль), последовательно применяли методы со стадии 1 примера синтеза 38, и стадий 2 и 4 примера синтеза 10 с получением требуемого продукта. (Выход: 55%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,13 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,81 (д, J=8,7 Гц, 2H), 5,88-5,29 (м, 2H), 4,22 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,51 (с, 2H), 1,58 (с, 6H), 1,24 (т, J=7,1 Гц, 3H)

Пример синтеза 56. Метил 2-(4-((4-(2-амино-2-оксоэтил)-фенокси)метил)фенил)-2-метилпропаноат

Используя метил 2-(4-гидроксифенил)ацетат (1,50 г, 9,03 ммоль) и метил 2-(4-(бромметил)фенил)-2-метилпропаноат (2,69 г, 9,93 ммоль), последовательно применяли методы со стадии 1 примера синтеза 38, и стадий 2 и 3 примера синтеза 6 с получением требуемого продукта. (Выход: 52%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,43-7,28 (м, 4H), 7,18 (дт, J=9,3, 2,5 Гц, 2H), 6,95 (дт, J=9,3, 2,5 Гц, 2H), 5,53 (с, 2H), 5,02 (с, 2H), 3,64 (с, 3H), 3,53 (с, 2H), 1,57 (с, 6H)

Пример синтеза 57. (R)-2-хлор-6-(3-(2-циклобутоксифенокси)-пиперидин-1-ил)пиразин

2-(Бензилокси)фенол (2,00 г, 9,99 ммоль) и бромциклобутан (2,70 г, 19,98 ммоль) использовали таким же методом, как в примере синтеза 73, с получением требуемого продукта. (Выход: 29%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,92 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,02-6,90 (м, 2H), 6,89-6,81 (м, 1H), 6,74 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 4,62-4,52 (м, 1H), 4,28 (тд, J=7,2, 3,5 Гц, 1H), 4,03 (дд, J=13,3, 3,2 Гц, 1H), 3,81-3,68 (м, 1H), 3,68-3,50 (м, 2H), 2,48-2,32 (м, 2H), 2,23-1,75 (м, 6H), 1,73-1,52 (м, 2H)

Пример синтеза 58. Метил 2-(4-(3-амино-2,2-диметил-3-оксо-пропил)фенил)-2-метилпропаноат

Стадия 1. Третбутил 3-(4-(1-метокси-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)-2,2-диметилпропаноат

Метил 2-(4-(бромметил)фенил)-2-метилпропаноат (5,40 г, 19,91 ммоль) и третбутилизобутират (3,45 г, 23,90 ммоль) использовали таким же методом, как на стадии 1 примера синтеза 33, с получением требуемого продукта. (Выход: 78%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D:) δ 7,20 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,09 (д, J=8,2 Гц, 2H), 3,63 (с, 3H), 2,78 (с, 2H), 1,54 (с, 6H), 1,41 (с, 9H), 1,11 (с, 6H)

Стадия 2. Метил 2-(4-(3-амино-2,2-диметил-3-оксопропил)-фенил)-2-метилпропаноат

Используя третбутил 3-(4-(1-метокси-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)-2,2-диметилпропаноат (0,50 г, 1,50 ммоль), полученный на стадии 1, последовательно применяли методы со стадий 3 и 4 примера синтеза 10 с получением требуемого продукта. (Выход: 72%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,19 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,08 (д, J=8,2 Гц, 2H), 5,81 (д, J=49,4 Гц, 2H), 3,61 (д, J=1,4 Гц, 3H), 2,79 (с, 2H), 1,52 (с, 6H), 1,15 (д, J=1,4 Гц, 6H)

Пример синтеза 59. Третбутил 3-(4-(1-амино-2-метил-1-оксо-пропан-2-ил)фенил)-2,2-диметилпропаноат

Используя третбутил 3-(4-(1-метокси-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)-2,2-диметилпропаноат (0,50 г, 1,50 ммоль), полученный на стадии 1 примера синтеза 58, последовательно применяли методы со стадий 2 и 3 примера синтеза 6 с получением требуемого продукта. (Выход: 76%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,25 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,11 (д, J=8,2 Гц, 2H), 5,85 (с, 1H), 5,31 (с, 1H), 2,78 (с, 2H), 1,53 (с, 6H), 1,41 (с, 9H), 1,10 (с, 6H)

Пример синтеза 60. Бензил (E)-4-(3-амино-3-оксопроп-1-ен-1-ил)бицикло[2,2,2]октан-1-карбоксилат

Стадия 1. Бензил 4-(гидроксиметил)бицикло[2,2,2]октан-1-карбоксилат

4-(Гидроксиметил)бицикло[2,2,2]октан-1-карбоновую кислоту (8,50 г, 46,1 ммоль) и бензилбромид (11,84 г, 69,2 ммоль) использовали таким же методом, как на стадии 1 примера синтеза 38, с получением требуемого продукта. (Выход: 66%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,42-7,27 (м, 5H), 5,08 (с, 2H), 3,27 (с, 2H), 1,88-1,76 (м, 6H), 1,49-1,37 (м, 6H)

Стадия 2. Бензил 4-формилбицикло[2,2,2]октан-1-карбоксилат

Оксалилхлорид (1,02 г, 8,02 ммоль) растворяли в DCM (25 мл), и понижали температуру до -78°C. Затем добавляли DMSO (1,25 г, 16,04 ммоль), и через 5 минут растворяли в DCM (10 мл) и добавляли бензил 4-(гидроксиметил)бицикло[2,2,2]октан-1-карбоксилат (2,00 г, 7,29 ммоль), полученный на стадии 1. После перемешивания в течение еще 15 минут, добавляли триэтиламин (3,69 г, 36,4 ммоль), и температуру повышали до комнатной температуры. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали с помощью DCM. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, и полученный продукт использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 9,44 (с, 1H), 7,39-7,27 (м, 5H), 5,09 (с, 2H), 1,91-1,82 (м, 6H), 1,72-1,62 (м, 6H)

Стадия 3. Бензил (E)-4-(3-амино-3-оксопроп-1-ен-1-ил)-бицикло[2,2,2]октан-1-карбоксилат

Бензил 4-формилбицикло[2,2,2]октан-1-карбоксилат (1,00 г, 3,67 ммоль), полученный на стадии 2, использовали таким же методом, как в примере синтеза 18, с получением требуемого продукта. (Выход: 68%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,39-7,27 (м, 5H), 6,76 (д, J=15,6 Гц, 1H), 5,65 (д, J=15,6 Гц, 1H), 5,33 (с, 2H), 5,09 (с, 2H), 1,91-1,81 (м, 6H), 1,59-1,55 (м, 6H)

Пример синтеза 61. Метил 4-(2-амино-2-оксоэтил)бицикло-[2,2,2]октан-1-карбоксилат

2-(4-(Метоксикарбонил)бицикло[2,2,2]октан-1-ил)уксусную кислоту (0,90 г, 3,98 ммоль) использовали таким же методом, как на стадии 3 примера синтеза 6, с получением требуемого продукта. (Выход: 84%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 5,51 (с, 2H), 3,62 (с, 3H), 2,01 (с, 2H), 1,91-1,70 (м, 6H), 1,62-1,47 (м, 6H)

Пример синтеза 62. Третбутил 3-(3-(3-амино-3-оксопропил)-фенил)-2,2-диметилпропаноат

Используя 1-бром-3-(бромметил)бензол (5,00 г, 20,01 ммоль) и третбутилизобутират (3,46 г, 24,01 ммоль), последовательно применяли методы со стадии 1 примера синтеза 33, стадии1 примера синтеза 10, и стадии 2 и стадии 3 примера синтеза 6 с получением требуемого продукта. (Выход: 31%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D:) δ 7,17 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,04 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,99 (д, J=5,5 Гц, 2H), 5,30 (с, 2H), 2,92 (т, J=7,8 Гц, 2H), 2,78 (с, 2H), 2,50 (т, J=7,5 Гц, 2H), 1,43 (с, 9H), 1,10 (с, 6H)

Пример синтеза 63. Третбутил 3-(4-(2-амино-2-оксоэтил)-фенил)-2,2-диметилпропаноат

2-(4-(Бромметил)фенил)уксусную кислоту (14,0 г, 61,1 ммоль) и третбутилизобутират (26,4 г, 183 ммоль) использовали таким же методом, как в примере синтеза 33, с получением требуемого продукта. (Выход: 42%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D:) δ 7,19-7,11 (м, 4H), 5,38 (д, J=23,8 Гц, 2H), 3,54 (с, 2H), 2,80 (с, 2H), 1,46-1,37 (9H), 1,11 (с, 6H)

Пример синтеза 64. Третбутил (R)-3-(3-(3-карбамоил-пиперидин-1-ил)фенил)-2,2-диметилпропаноат

Используя 1-бром-3-(бромметил)бензол (5,00 г, 20,01 ммоль) и третбутилизобутират (3,46 г, 24,01 ммоль), последовательно применяли методы со стадии 1 примера синтеза 33, стадии 1 примера синтеза 2 и стадий 2 и 3 примера синтеза 6 с получением требуемого продукта. (Выход: 16%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D:) δ 7,18-7,09 (м, 1H), 6,82 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,79-6,66 (м, 3H), 5,80 (с, 1H), 3,30-3,23 (м, 2H), 3,16-3,08 (м, 2H), 2,77 (дд, J=16,0, 13,3 Гц, 2H), 2,59 (с, 1H), 1,92-1,77 (м, 3H), 1,77-1,64 (м, 1H), 1,45-1,35 (м, 9H), 1,15-1,06 (м, 6H)

Пример синтеза 65. Бензил (E)-2-(4-(3-амино-3-оксопроп-1-ен-1-ил)фенил)-2-метилпропаноат

Используя 2-(4-бромфенил)-2-метилпропановую кислоту (5,00 г, 20,57 ммоль) и бензилбромид (4,22 г, 24,68 ммоль), последовательно применяли методы со стадии 1 примера синтеза 43, и стадий 1, 3 и 4 примера синтеза 10 с получением требуемого продукта. (Выход: 60%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,66-7,59 (м, 1H), 7,54-7,40 (м, 2H), 7,40-7,25 (м, 5H), 7,19-7,10 (м, 2H), 6,47-6,40 (м, 1H), 5,61 (с, 2H), 5,09 (с, 2H), 1,59 (с, 6H)

Пример синтеза 66. (R)-2-хлор-4-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)-окси)пиперидин-1-ил)пиримидин

(R)-3-этокси-2-(пиперидин-3-илокси)пиридина гидрохлорид (5,90 г, 22,80 ммоль), полученный на стадии 3 примера синтеза 70, и 2,4-дихлорпиримидин (3,74) г, 25,08 ммоль) использовали таким же методом, как на стадии 3 примера синтеза 1, с получением требуемого продукта. (Выход: 26%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,91 (д, J=6,4 Гц, 1H), 7,70 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1H), 7,03 (дд, J=7,8, 1,4 Гц, 1H), 6,82 (кв, J=4,1 Гц, 1H), 6,32 (д, J=5,9 Гц, 1H), 5,19 (с, 1H), 4,05-3,59 (м, 6H), 2,25-1,90 (м, 3H), 1,76-1,57 (м, 1H), 1,31 (т, J=6,9 Гц, 3H)

Пример синтеза 67. Третбутил 3-(4-(2-((2-хлорпиримидин-4-ил)-амино)-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропаноат

Третбутил 3-(4-(2-амино-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметил-пропаноат (0,50 г, 1,50 ммоль), полученный в примере синтеза 63, и 2,4-дихлорпиримидин (0,20 г, 1,34 ммоль) использовали таким же методом, как на стадии 1 примера синтеза 2, с получением требуемого продукта. (Выход: 28%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,46 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,11 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,17 (с, 4H), 3,72 (с, 2H), 3,70-3,65 (м, 1H), 2,82 (с, 2H), 1,42 (с, 9H), 1,12 (с, 6H)

Пример синтеза 68. (R)-4-хлор-2-(3-(2-этоксифенокси)-пиперидин-1-ил)пиримидин

Третбутил-(R)-3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-карбоксилат (15,0 г, 46,7 ммоль), полученный на стадии 1 примера синтеза 1, и 2,4-дихлорпиримидин (13,9 г, 93 ммоль) использовали таким же методом, как на стадиях 2 и 3 примера синтеза 1, с получением требуемого продукта. (Выход: 19%)

m/z (M+H)⁺ рассчитанная для C₁₇H₂₁ClN₃O₂: 334, обнаруженная 334

Пример синтеза 69. (R)-2-хлор-4-(3-(2-этоксифенокси)-пиперидин-1-ил)пиримидин

Третбутил-(R)-3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-карбоксилат (15,0 г, 46,7 ммоль), полученный на стадии 1 примера синтеза 1, и 2,4-дихлорпиримидин (13,9 г, 93 ммоль) использовали таким же методом, как на стадиях 2 и 3 примера синтеза 1, с получением требуемого продукта. (Выход: 72%)

m/z (M+H)⁺ рассчитанная для C₁₇H₂₁ClN₃O₂: 334, обнаруженная 334

Пример синтеза 70. (R)-2-хлор-6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)-окси)пиперидин-1-ил)пиразин

Стадия 1. 2-Хлор-3-этоксипиридин

2-Хлор-3-гидроксипиридин (10,0 г, 77 ммоль), йодэтан (14,45 г, 93 ммоль) и карбонат калия (21,34 г, 154 ммоль) добавляли в 77 мл DMF и перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. Реакционную смесь фильтровали, добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. После промывания водой и солевым раствором, органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Проводили очистку колоночной хроматографией с получением требуемого продукта. (Выход: 99%)

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,96 (т, J=3,0 Гц, 1H), 7,17 (д, J=3,2 Гц, 2H), 4,10 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 1,48 (т, J=7,1 Гц, 3H)

Стадия 2. Третбутил (R)-3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)-пиперидин-1-карбоксилат

Гидрид натрия (3,38 г, 84 ммоль) добавляли в 96 мл безводного DMF, и затем добавляли третбутил (R)-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (17,00 г, 84 ммоль). Температуру повышали до 60°C, и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Добавляли 2-хлор-3-этоксипиридин (12,1 г, 77 ммоль), полученный на стадии 1, затем перемешивали в течение 24 часов. Добавляли к реакционной смеси воду, затем экстрагировали этилацетатом. После промывания водой и солевым раствором, органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Проводили очистку колоночной хроматографией с получением требуемого продукта. (Выход: 75%)

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,68 (тд, J=3,2, 1,7 Гц, 1H), 7,03 (дт, J=7,8, 1,4 Гц, 1H), 6,82-6,72 (м, 1H), 5,06 (с, 1H), 4,03 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,55 (д, J=100,2 Гц, 4H), 2,16-1,96 (м, 1H), 1,96-1,70 (м, 2H), 1,68-1,50 (м, 1H), 1,50-1,27 (м, 12H)

Стадия 3. (R)-3-этокси-2-(пиперидин-3-илокси)пиридина гидрохлорид

Третбутил (R)-3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (31,5 г, 98 ммоль), полученный на стадии 2, использовали таким же методом, как на стадии 2 примера синтеза 1, с получением названного соединения.

Стадия 4. (R)-2-хлор-6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)-пиперидин-1-ил)пиразин

(R)-3-этокси-2-(пиперидин-3-илокси)пиридина гидрохлорид (30 г, 116 ммоль), полученный на стадии 3, и 2,6-дихлорпиразин (19 г, 128 ммоль) использовали таким же методом, как на стадии 3 примера синтеза 1, с получением названного соединения. (Выход: 80%)

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,96 (д, J=11,0 Гц, 1H), 7,74-7,66 (м, 2H), 7,04 (дд, J=7,8, 1,4 Гц, 1H), 6,83 (дд, J=7,8, 5,0 Гц, 1H), 5,24 (тд, J=7,0, 3,4 Гц, 1H), 4,05-3,83 (м, 3H), 3,83-3,70 (м, 2H), 3,67-3,53 (м, 1H), 2,22-2,09 (м, 1H), 2,07-1,93 (м, 2H), 1,75-1,60 (м, 1H), 1,35-1,27 (т, J=7,1 Гц, 3H)

Пример синтеза 71. (R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)-пиперидин-1-ил)пиридин

(R)-3-(2-этоксифенокси)пиперидина гидрохлорид (10 г, 45,2 ммоль), полученный на стадии 2 примера синтеза 1, и 2,6-дихлорпиридин (11,37 г, 77 ммоль) использовали таким же методом, как на стадии 3 примера синтеза 1, с получением требуемого продукта. (Выход: 41%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 7,44-7,29 (м, 1H), 7,17-7,05 (м, 1H), 6,94-6,86 (м, 3H), 6,73-6,49 (м, 1H), 6,49-6,32 (м, 1H), 4,30-4,17 (м, 2H), 4,04-3,96 (м, 2H), 3,95-3,78 (м, 1H), 3,35-3,18 (м, 2H), 2,22-2,07 (м, 1H), 1,97-1,75 (м, 2H), 1,64-1,52 (м, 1H), 1,40 (кв, J=6,9 Гц, 3H)

Пример синтеза 72. (R)-2-хлор-4-(3-(2-этоксифенокси)-пиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиримидин

(R)-3-(2-этоксифенокси)пиперидина гидрохлорид (0,23 г, 0,89 ммоль), полученный на стадии 2 примера синтеза 1, и 2,4-дихлор-6-(трифторметил)пиримидин (0,21 г, 0,98 ммоль) использовали таким же методом, как на стадии 3 примера синтеза 1, с получением названного соединения. (Выход: 86%)

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,14-6,31 (м, 5H), 4,79-3,18 (м, 7H), 2,04 (с, 3H), 1,60 (с, 1H), 1,30 (дт, J=29,7, 6,7 Гц, 3H)

Пример синтеза 73. (R)-2-хлор-6-(3-(2-изопропоксифенокси)-пиперидин-1-ил)пиразин

Стадия 1. 1-(Бензилокси)-2-изопропоксибензол

2-(Бензилокси)фенол (1,15 г, 5,74 ммоль), 2-бромпропан (1,413 г, 11,49 ммоль) и карбонат калия (3,17 г, 22,97 ммоль) растворяли в 19 мл DMF и перемешивали при 45°C в течение 15 часов. После подтверждения методом TLC завершения реакции, органический растворитель удаляли при пониженном давлении. После экстракции этилацетатом (2 × 30 мл), полученный продукт промывали солевым раствором (20 мл), и органический растворитель сушили над сульфатом магния и удаляли при пониженном давлении. Проводили очистку на колонке с силикагелем (этилацетат : гексан=1 : 30) с получением требуемого продукта. (Выход: 93%)

m/z (M+H)⁺ рассчитанная для C₁₆H₁₈O₂: 242, обнаруженная 243

Стадия 2. 2-Изопропоксифенол

1-(Бензилокси)-2-изопропоксибензол (1,3 г, 5,36 ммоль), полученный на стадии 1, растворяли в 40 мл метанола, и добавляли порциями палладий на угле (0,143 г, 1,341 ммоль), затем проводили реакцию удаления защитной группы, используя водород из баллона. После подтверждения завершения реакции, полученный продукт фильтровали через слой целита, и органический растворитель удаляли при пониженном давлении с получением требуемого продукта. (Выход: 99%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 7,02-6,75 (м, 4H), 5,69 (д, J=19,0 Гц, 1H), 4,63-4,52 (м, 1H), 1,46-1,32 (м, 6H)

Стадия 3. Третбутил (R)-3-(2-изопропоксифенокси)пиперидин-1-карбоксилат

2-Изопропоксифенол (0,81 г, 5,32 ммоль), полученный на стадии 2, и (S)-третбутил-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (1,07 г, 5,32 ммоль) использовали таким же методом, как на стадии 1 примера синтеза 1, с получением требуемого продукта. (Выход: 13,6%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 7,01-6,81 (м, 4H), 4,45 (тд, J=12,2, 6,1 Гц, 1H), 4,11 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 3,62 (с, 1H), 3,27 (с, 1H), 3,16 (с, 1H), 2,03 (д, J=7,9 Гц, 2H), 1,83 (с, 1H), 1,74 (д, J=6,7 Гц, 1H), 1,42 (с, 9H), 1,32 (кв, J=2,9 Гц, 6H)

Стадия 4. (R)-3-(2-изопропоксифенокси)пиперидин

Третбутил (R)-3-(2-изопропоксифенокси)пиперидин-1-карбоксилат (0,27 г, 0,805 ммоль), полученный на стадии 3, использовали таким же методом, как на стадии 2 примера синтеза 1, с получением требуемого продукта.

m/z (M+H)⁺ рассчитанная для C₁₆H₁₈O₂: 235,3, обнаруженная 236,2

Стадия 5. (R)-2-хлор-6-(3-(2-изопропоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин

(R)-3-(2-изопропоксифенокси)пиперидин (0,189 г, 0,803 ммоль), полученный на стадии 4, использовали таким же методом, как на стадии 3 примера синтеза 1, с получением требуемого продукта. (Выход: 25%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 7,93 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,01-6,85 (м, 4H), 4,44 (тд, J=12,2, 6,1 Гц, 1H), 4,32-4,22 (м, 1H), 4,02 (дд, J=13,4, 3,1 Гц, 1H), 3,74 (квд, J=6,5, 3,8 Гц, 1H), 3,64-3,47 (м, 2H), 2,12-2,05 (м, 1H), 2,03-1,85 (м, 2H), 1,61 (квд, J=8,7, 4,3 Гц, 1H), 1,32-1,18 (м, 6H)

Пример синтеза 74. (R)-2-хлор-6-(3-(2-метоксифенокси)-пиперидин-1-ил)пиразин

(S)-третбутил-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (2,00 г, 9,94 ммоль) и 2-метоксифенол (1,23 г, 9,94 ммоль) использовали таким же методом, как в примере синтеза 1, с получением требуемого продукта. (выход за 3 стадии: 32%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 7,95 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,13-6,82 (м, 4H), 4,31 (тд, J=7,8, 4,1 Гц, 1H), 4,25-4,15 (м, 1H), 3,97-3,64 (м, 4H), 3,57-3,33 (м, 2H), 2,14 (д, J=5,0 Гц, 1H), 2,03-1,82 (м, 2H), 1,73-1,59 (м, 1H)

Пример синтеза 75. (R)-2-хлор-6-(3-(2-(трифторметокси)-фенокси)пиперидин-1-ил)пиразин

(S)-третбутил-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (2,00 г, 9,94 ммоль) и 2-(трифторметокси)фенол (1,77 г, 9,94 ммоль) использовали таким же методом, как в примере синтеза 1, с получением требуемого продукта. (Выход: 8%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 7,98 (с, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,45-7,28 (1H), 7,25-7,07 (м, 2H), 6,98 (т, J=7,5 Гц, 1H), 4,39 (д, J=3,7 Гц, 1H), 4,18 (д, J=13,3 Гц, 1H), 3,93-3,70 (м, 1H), 3,67-3,39 (2H), 2,15 (д, J=18,3 Гц, 1H), 2,02-1,82 (м, 2H), 1,79-1,60 (м, 1H)

Пример синтеза 76. (R)-2-хлор-6-(3-(2-(2-фторэтокси)-фенокси)пиперидин-1-ил)пиразин

Стадия 1. 1-(Бензилокси)-2-(2-фторэтокси)бензол

2-Фторэтан-1-ол (1,10 мл, 18,7 ммоль), 2-(бензилокси)фенол (3,26 мл, 18,7 ммоль) и трифенилфосфин (5,50 г, 21,0 ммоль) растворяли в 50 мл толуола и перемешивали при комнатной температуре. К реакционной смеси, медленно добавляли по каплям диэтилазодикарбоксилат (3,82 мл), растворенный в 44 мл толуола. После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 часов, смесь фильтровали, промывали диэтиловым эфиром, промывали 1 N раствором гидроксида натрия и сушили над сульфатом магния, и органический растворитель удаляли при пониженном давлении. Проводили очистку на колонке с силикагелем (этилацетат : гексан=1 : 20) с получением требуемого продукта. (Выход: 76%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 7,53-7,27 (м, 5H), 7,05-6,84 (м, 4H), 5,14 (с, 2H), 4,75 (дт, J=47,4, 4,2 Гц, 2H), 4,29 (дт, J=27,7, 4,3 Гц, 2H)

Стадия 2. 2-(2-Фторэтокси)фенол

1-(Бензилокси)-2-(2-фторэтокси)бензол (1,50 г, 6,09 ммоль), полученный на стадии 1, и палладий на угле (0,65 г, 0,61 ммоль) растворяли в 122 мл метанола и перемешивали при комнатной температуре при продувке газообразного водорода. После перемешивания в течение 15 часов, полученный продукт фильтровали, и органический растворитель удаляли при пониженном давлении. (Выход: 96%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 7,04-6,75 (м, 4H), 5,76-5,61 (1H), 4,90-4,63 (м, 2H), 4,40-4,18 (2H)

Стадия 3. (R)-2-хлор-6-(3-(2-(2-фторэтокси)фенокси)-пиперидин-1-ил)пиразин

(S)-третбутил-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (1,17 г, 5,83 ммоль) и 2-(2-фторэтокси)фенол (0,91 г, 5,8 ммоль), полученный на стадии 2, использовали таким же методом, как в примере синтеза 1, с получением требуемого продукта. (Выход: 24%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 7,95 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,11-6,85 (м, 4H), 4,71 (дт, J=47,6, 4,1 Гц, 2H), 4,41-4,28 (м, 1H), 4,28-4,14 (м, 2H), 4,03 (дд, J=13,5, 3,0 Гц, 1H), 3,83-3,47 (м, 3H), 2,18-2,05 (м, 1H), 2,04-1,84 (м, 2H), 1,72-1,58 (м, 1H)

Пример синтеза 77. (R)-2-хлор-6-(3-(2-циклопропокси-фенокси)пиперидин-1-ил)пиразин

2-(Бензилокси)фенол (2,00 г, 9,99 ммоль) и циклопропилбромид (3,63 г, 30,0 ммоль) использовали таким же методом, как в примере синтеза 73, с получением требуемого продукта. (Выход: 8,1%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,92 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,24-7,18 (м, 1H), 7,04-6,94 (м, 2H), 6,93-6,85 (м, 1H), 4,23 (тд, J=7,5, 3,7 Гц, 1H), 4,09-4,01 (м, 1H), 3,83-3,67 (м, 2H), 3,59-3,44 (м, 2H), 2,15-2,04 (м, 1H), 2,02-1,84 (м, 2H), 1,67-1,51 (м, 1H), 0,74 (д, J=4,6 Гц, 4H)

Пример синтеза 78. Третбутил 3-(3′-(хлоркарбонил)-[1,1′-бифенил]-3-ил)-2,2-диметилпропаноат

Стадия 1. Третбутил 2,2-диметил-3-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолин-2-ил)фенил)пропаноат

Промежуточное соединение третбутил 3-(3-бромфенил)-2,2-диметилпропаноат (0,870 г, 2,78 ммоль), полученное в примере синтеза 64, бис(пинаколато)дибор (0,846 г, 3,33 ммоль) и ацетат калия (0,818 г, 8,33 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (13,89 мл) и добавляли аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлор-палладия и дихлорметана (0,113 г, 0,139 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником при 100°C в течение 16 часов. Полученный продукт фильтровали через слой целита, и органический растворитель удаляли при пониженном давлении. Проводили очистку на колонке с силикагелем с получением требуемого продукта. (Выход: 32,4%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,69-7,54 (2H), 7,23 (д, J=1,4 Гц, 2H), 2,82 (с, 2H), 1,55 (д, J=1,4 Гц, 2H), 1,43 (с, 9H), 1,31 (с, 12H), 1,12 (с, 6H)

Стадия 2. Этил 3′-(3-(третбутокси)-2,2-диметил-3-оксо-пропил)-[1,1′-бифенил]-3-карбоксилат

Третбутил 2,2-диметил-3-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диокса-боролин-2-ил)фенил)пропаноат (0,173 г, 0,480 ммоль), полученный на стадии 1, этил 3-бромбензоат (0,100 г, 0,437 ммоль) и аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия и дихлорметана (0,018 г, 0,022 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (4,37 мл), и добавляли по каплям 2 M раствор карбоната натрия (0,655 мл, 1,310 ммоль), затем перемешивали при 90°C в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры, полученный продукт фильтровали через слой целита, промывали дихлорметаном и сушили над сульфатом магния, и органический растворитель удаляли при пониженном давлении. Проводили очистку на колонке с силикагелем с получением требуемого продукта. (Выход: 68,6%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,24 (т, J=1,6 Гц, 1H), 8,00 (дт, J=7,8, 1,4 Гц, 1H), 7,74 (дт, J=7,8, 1,4 Гц, 1H), 7,47 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 7,39 (с, 1H), 7,34 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,17 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,40 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 2,90 (с, 2H), 1,43-1,37 (м, 12H), 1,15 (с, 6H)

Стадия 3. 3′-(3-(Третбутокси)-2,2-диметил-3-оксопропил)-[1,1′-бифенил]-3-карбоновая кислота

Используя этил 3′-(3-(третбутокси)-2,2-диметил-3-оксо-пропил)-[1,1′-бифенил]-3-карбоксилат (0,1145 г, 0,299 ммоль), полученный на стадии 2, и 1 N гидроксида натрия, проводили реакцию гидролиза с получением требуемого продукта. (Выход: 32,1%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,33 (с, 1H), 8,09 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,81 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,53 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,48 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,35 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,19 (д, J=7,8 Гц, 1H), 2,91 (с, 2H), 1,42 (с, 9H), 1,18 (д, J=6,4 Гц, 6H)

Стадия 4. Третбутил 3-(3′-(хлоркарбонил)-[1,1′-бифенил]-3-ил)-2,2-диметилпропаноат

Используя 3'-(3-(третбутокси)-2,2-диметил-3-оксопропил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоновую кислоту (0,0341 г, 0,096 ммоль), полученную на стадии 3, требуемый продукт получали реакцией амидирования таким же методом, как на стадии 4 примера синтеза 10. (Выход: 99%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,08-7,93 (м, 1H), 7,75 (дт, J=7,8, 1,4 Гц, 1H), 7,73-7,68 (м, 1H), 7,48 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,44 (дд, J=7,8, 1,4 Гц, 1H), 7,37 (д, J=6,4 Гц, 1H), 7,33 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,16 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,07 (д, J=135,4 Гц, 2H), 2,89 (с, 2H), 1,50-1,36 (м, 9H), 1,15 (с, 6H)

Пример синтеза 79. Третбутил 3-(3'-(хлоркарбонил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2-диметилпропаноат

Стадия 1. Третбутил 3-(4-бромфенил)-2,2-диметилпропаноат

1-Бром-4-(бромметил)бензол (2,311 г, 9,25 ммоль) и третбутил- изобутират (2,0 г, 13,87 ммоль) использовали таким же методом, как на стадии 1 примера синтеза 33, с получением требуемого продукта. (Выход: 79%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,36 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,02 (д, J=8,2 Гц, 2H), 2,76 (с, 2H), 1,41 (д, J=0,9 Гц, 9H), 1,10 (с, 6H)

Стадия 2. Третбутил 3-(3′-(хлоркарбонил)-[1,1′-бифенил]-4-ил)-2,2-диметилпропаноат

Третбутил 3-(4-бромфенил)-2,2-диметилпропаноат (2,27 г, 7,265 ммоль), полученный на стадии 1, использовали таким же методом, как в примере синтеза 78, с получением требуемого продукта. (Выход: 26,3%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,04 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,82-7,61 (2H), 7,46 (т, J=8,7 Гц, 3H), 7,21 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,68-6,16 (м, 2H), 2,84 (с, 2H), 1,43 (с, 9H), 1,15-1,10 (6H)

Пример 1. (R)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)мочевина

(R)-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-амин (0,49 г, 1,57 ммоль), полученный в примере синтеза 2, 3,5-бис(трифторметил)фенилцианат (0,44 г, 1,73 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,55 мл, 3,14 ммоль) добавляли в 30 мл дихлорметана и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. После подтверждения завершения реакции методом TLC, полученный продукт разбавляли дихлорметаном и промывали водным раствором карбоната натрия и солевым раствором, и органический растворитель сушили над сульфатом магния и удаляли при пониженном давлении. Проводили очистку на колонке с силикагелем (этилацетат : гексан=1 : 1) с получением требуемого продукта. (Выход: 31%)

¹H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 11,40 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 7,99 (с, 2H), 7,82 (с, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,53 (с, 1H), 6,69-6,89 (м, 4H), 4,46 (м, 1H), 3,95 (м, 3H), 3,78 (м, 2H), 3,65 (м, 1H), 2,07-2,17 (м, 3H), 1,73 (м, 1H), 1,30 (т, 3H)

Пример 2. ((6-((R)-3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)карбамоил)-L-фенилаланин

Стадия 1. Метил ((6-((R)-3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)карбамоил)-L-фенилаланат

(S)-метил 2-амино-3-фенилпропанат (32,5 мг, 0,1 ммоль) смешивали с 1 мл дихлорметана и перемешивали при 0°C. После добавления к этому раствору 1 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия, добавляли трифосген (56,6 мг, 0,191 ммоль), и затем добавляли (R)-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-амин (50 мг, 0,159 ммоль), полученный в примере синтеза 2. После отделения органического слоя, растворитель заменяли на THF, и реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 12 часов. После удаления органического растворителя при пониженном давлении, полученный продукт очищали на колонке с силикагелем (ацетон : дихлорметан=1 : 3) с получением требуемого эфирного продукта. (Выход: 18%)

m/z (M+Na)⁺ рассчитанная для C₂₈H₃₃N₅O₅Na: 542,6, обнаруженная 542,3

¹H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 9,07 (д, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,25 (м, 3H), 7,09-7,11 (2H, m), 6,87-6,96 (м, 4H), 5,04 (м, 1H), 4,26 (м, 1H), 3,98-4,03 (м, 2H), 3,73 (м, 1H), 3,71 (с, 3H), 3,45-3,50 (м, 2H), 3,17 (д, 2H), 2,98 (т, 1H), 2,07 (м, 1H), 1,80 (м, 2H), 1,58 (уш.с, 1H), 1,48 (м, 1H), 1,40 (т, 3H), 1,26 (м, 1H)

Стадия 2. ((6-((R)-3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)карбамоил)-L-фенилаланин

Эфирное соединение (15 мг, 0,029 ммоль), полученное на стадии 1, растворяли в 0,3 мл THF и 0,3 мл воды. Затем добавляли гидроксид лития (3 мг, 0,1 ммоль), реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 12 часов. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь доводили до величины pH 4,5 с помощью 1 N раствора хлористоводородной кислоты и разбавляли этилацетатом. После удаления водного слоя, полученный продукт сушили над сульфатом магния, и органический растворитель удаляли при пониженном давлении с получением требуемого продукта.

¹H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 9,21 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,14 (м, 5H), 6,90 (м, 4H), 5,02 (м, 1H), 4,17 (м, 1H), 4,05 (м, 2H), 3,90 (д, 1H), 3,68 (м, 1H), 3,47 (м, 1H), 3,30 (м, 1H), 3,20 (м, 3H), 2,96 (м, 1H), 2,05 (м, 3H), 1,73 (м, 2H), 1,25-1,42 (м, 5H)

Пример 3. (R)-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)морфолин-4-карбоксамид

(R)-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-амин, полученный в примере синтеза 2, и морфолин использовали таким же методом, как на стадии 1 примера 2, с получением требуемого продукта.

¹H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,54 (с, 1H), 7,82 (с, 1H), 6,86-6,99 (м, 4H), 6,57 (с, 1H), 4,31 (м, 1H), 4,00 (м, 3H), 3,75 (м, 5H), 3,57 (м, 1H), 3,50 (м, 4H), 3,39 (м, 1H), 2,13 (м, 1H), 1,93-1,96 (м, 2H), 1,60-1,63 (м, 2H), 1,39 (т, 3H), 1,26 (м, 1H)

Пример 4. (R)-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)пирролидин-1-карбоксамид

(R)-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-амин, полученный в примере синтеза 2, и пирролидин использовали таким же методом, как на стадии 1 примера 2, с получением требуемого продукта.

¹H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,63 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 6,87-6,98 (м, 4H), 6,45 (с, 1H), 4,29 (м, 1H), 3,96-4,10 (м, 3H), 3,77 (м, 1H), 3,48 (м, 5H), 3,34 (м, 1H), 2,13 (м, 1H), 1,89-1,99 (м, 7H), 1,61 (м, 1H), 1,39 (т, 3H)

Пример 5. 1-((6-((R)-3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)карбамоил)пирролидин-3-карбоновая кислота

(R)-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-амин, полученный в примере синтеза 2, и метил пирролидин-3-карбоксилат использовали таким же методом, как в примере 2, с получением требуемого продукта.

¹H ЯМР (300 МГц, Метанол-D): δ 8,27 (с, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,00 (д, 1H), 6,93 (уш.с, 3H), 4,47 (уш.с, 1H), 3,92 (м, 2H), 3,71 (м, 2H), 3,68 (м, 3H), 3,57 (м, 4H), 3,21 (м, 1H), 2,25 (м, 2H), 2,03 (м, 5H), 2,61 (уш.с, 2H), 1,28 (м, 10H), 0,92 (m 2H)

Пример 6. (R)-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)бензамид

(R)-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-амин (0,15 г, 0,5 ммоль), полученный в примере синтеза 2, и триэтиламин (0,35 мл, 2,5 ммоль) растворяли в 10 мл дихлорметана при 0°C, и медленно добавляли по каплям бензоилхлорид (0,07 мл, 0,5 ммоль). После перемешивания при 0°C в течение 2 часов, завершение реакции подтверждали методом TLC, и полученный продукт промывали солевым раствором. Органический растворитель сушили над сульфатом магния и удаляли при пониженном давлении. Проводили очистку на колонке с силикагелем (этилацетат : гексан=3 : 1) с получением требуемого продукта. (Выход: 38%)

¹H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,86 (с, 1H), 8,09 (м, 4H), 7,61 (м, 1H), 7,50 (м, 2H), 6,98 (м, 1H), 6,89 (м, 3H), 4,36 (м, 1H), 3,92-4,03 (м, 3H), 3,74 (м, 1H), 3,66 (м, 1H), 3,49 (м, 1H), 2,11 (м, 1H), 2,01 (м, 1H), 1,94 (м, 1H), 1,62 (м, 1H), 1,36 (т, 3H)

Пример 7. (R)-4-хлор-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)бензамид

(R)-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-амин (0,09 г, 0,25 ммоль), полученный в примере синтеза 2, и 4-хлорбензоилхлорид (0,04 г, 0,25 ммоль) использовали таким же методом, как в примере 6, с получением требуемого продукта. (Выход: 19%)

¹H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,83 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,82 (м, 3H), 7,45 9m, 2H), 6,97 (м, 1H), 6,88 (м, 3H), 4,36 (м, 1H), 3,90-4,35 (м, 3H), 3,72 (м, 2H), 3,52 (м, 1H), 2,12 (м, 1H), 2,01 (м, 1H), 1,96 (м, 1H), 1,63 (м, 1H), 1,37 (т, 3H)

Пример 8. (R)-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)-3-метоксибензамид

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,05 г, 0,15 ммоль), полученный в примере синтеза 1, 3-метоксибензамид (0,03 г, 0,17 ммоль), трис(дибензилиденацетон)-дипалладий(0) (8,2 мг, 0,009 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантин (7,7 мг, 0,01 ммоль) и карбонат цезия (0,12 г, 0,38 ммоль) добавляли в 5 мл диоксана и перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов. После завершения реакции, полученный продукт смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали водным раствором карбоната натрия и солевым раствором. Органический растворитель сушили над сульфатом магния и удаляли при пониженном давлении. Проводили очистку на колонке с силикагелем (этилацетат : гексан=3 : 1) с получением требуемого продукта. (Выход: 52%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,85 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,47 (м, 1H), 7,41 (м, 2H), 7,12 (м, 1H), 6,99 (м, 1H), 6,92-6,84 (м, 3H), 4,34 (м, 1H), 4,03-3,91 (м, 3H), 3,89 (с, 3H), 3,75 (м, 1H), 3,67 (м, 1H), 3,48 (м, 1H), 2,13 (м, 1H), 2,02 (м, 1H), 1,94 (м, 1H), 1,62 (м, 1H), 1,36 (т, 3H)

Пример 9. (R)-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)-4-метоксибензамид

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,05 г, 0,15 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и 4-метоксибензамид (0,03 г, 0,17 ммоль) использовали таким же методом, как в примере 8, с получением требуемого продукта. (Выход: 54%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,84 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,84 (м, 3H), 6,99 (м, 3H), 6,92-6,83 (м, 3H), 4,34 (м, 1H), 4,03-3,90 (м, 3H), 3,88 (с, 3H), 3,75 (м, 1H), 3,66 (м, 1H), 3,45 (м, 1H), 2,12 (м, 1H), 2,04 (м, 1H), 1,93 (м, 1H), 1,61 (м, 1H), 1,37 (т, 3H)

Пример 10. (R)-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)-4-нитробензамид

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,05 г, 0,15 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и 4-нитробензамид (0,03 г, 0,17 ммоль) использовали таким же методом, как в примере 8, с получением требуемого продукта. (Выход: 55%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,81 (с, 1H), 8,37 (д, 2H), 8,06 (д, 2H), 7,97 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 6,95 (м, 1H), 6,87 (м, 3H), 4,37 (м, 1H), 4,02-3,88 (м, 3H), 3,79 (м, 1H), 3,70 (м, 1H), 3,56 (м, 1H), 2,12 (м, 1H), 2,05 (м, 1H), 1,97 (м, 1H), 1,62 (м, 1H), 1,36 (т, 3H)

Пример 11. (R)-2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)карбамоил)бензойная кислота

(R)-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-амин, полученный в примере синтеза 2, и фталевый ангидрид использовали таким же методом, как в примере 6, с получением требуемого продукта.

¹H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,71 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,92 (м, 2H), 7,56 (м, 3H), 6,95 (м, 1H), 6,84 (с, 3H), 4,31 (уш.с, 1H), 3,95 (м, 3H), 3,78 (м, 1H), 3,64 (м, 3H), 3,40 (уш.с, 1H), 1,94-2,25 (м, 4H), 1,50 (м, 1H), 1,27-1,42 (м, 5H), 0,90 (м, 2H)

Пример 12. (R)-2-(4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил)фенил)уксусная кислота

Стадия 1. Метил (R)-2-(4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил)фенил)ацетат

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,864 г, 2,59 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и метил 2-(4-карбамоилфенил)ацетат (0,6 г, 3,11 ммоль), полученный в примере синтеза 3, использовали таким же методом, как в примере 8, с получением требуемого продукта. (Выход: 37%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 8,85 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,85 (д, 2H), 7,43 (д, 2H), 6,99-6,85 (м, 4H), 4,34 (м, 1H), 4,13-4,10 (м, 3H), 4,01-3,94 (м, 3H), 3,68-3,65 (м, 4H), 3,47 (м, 1H), 2,13 (м, 1H), 1,95 (м, 2H), 1,61 (м, 1H), 1,38-1,35 (т, 3H)

Стадия 2. (R)-2-(4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)карбамоил)фенил)уксусная кислота

Эфирное соединение, полученное на стадии 1, использовали в 1 N водном растворе гидроксида лития таким же методом, как на стадии 2 примера 2, с получением требуемого продукта. (Выход: 50%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 8,83 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,86 (д, 2H), 7,44 (д, 2H), 6,96 (м, 1H), 6,92-6,83 (м, 3H), 4,35-4,34 (м, 1H), 4,02-3,89 (м, 3H), 3,75 (с, 2H), 3,72-3,68 (м, 2H), 3,51-3,46 (м, 1H), 2,1 (м, 1H), 2,02-1,93 (м, 2H), 1,62-1,59 (м, 1H), 1,37-1,33 (т, 3H)

Пример 13. (R)-2-(4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)карбамоил)фенил)-2-метилпропановая кислота

Стадия 1. Метил (R)-2-(4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил)фенил)-2- Метилпропаноат

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин, полученный в примере синтеза 1, и метил 2-(4-карбамоилфенил)-2-метилпропанат, полученный в примере синтеза 4, использовали таким же методом, как в примере 8, с получением требуемого продукта. (Выход: 82%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 8,85 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,85 (д, J=8 Гц, 2H), 7,47 (д, J=8 Гц, 2H), 6,97-6,87 (м, 4H), 4,38 (м, 1H), 3,98-3,96 (м, 3H), 3,79-3,48 (м, 3H), 3,68 (с, 3H), 2,15-1,95 (м, 3H), 1,63 (с, 6H), 1,63 (м, 1H), 1,37 (т, J=8 Гц, 3H)

Стадия 2. (R)-2-(4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)карбамоил)фенил)-2-метил пропановая кислота

Эфирное соединение, полученный на стадии 1, использовали в 2 N водном растворе гидроксида натрия таким же методом, как на стадии 2 примера 2, с получением требуемого продукта. (Выход: 70%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 8,82 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,85 (д, J=8 Гц, 2H), 7,54 (д, J=8,4Hz, 2H), 6,97-6,83 (м, 4H), 4,34 (м, 1H), 3,99-3,90 (м, 3H), 3,70-3,65 (м, 2H), 3,47 (м, 1H), 2,09 (м, 1H), 2,04-1,92 (м, 2H), 1,65 (с, 6H), 1,65 (м, 1H), 1,35 (т, J=6,8 Гц, 3H)

Пример 14. (R)-2-(4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил)фенокси)-2-метилпропановая кислота

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,10 г, 0,30 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и этил 2-(4-карбамоилфенокси)-2-метилпропаноат (0,08 г, 0,30 ммоль), полученный в примере синтеза 5, использовали таким же методом, как в примере 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 43%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,72 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,76 (д, 2H), 6,93-6,79 (м, 6H), 4,31 (м, 1H), 4,13-3,88 (м, 3H), 3,68 (м, 2H), 3,48 (м, 1H), 2,07 (м, 1H), 1,97 (м, 2H), 1,67 (с, 6H), 1,57 (м, 1H), 1,33 (т, 3H)

Пример 15. (R)-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)-1-(метилсульфонил)пиперидин)-4-карбоксамид

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,05 г, 0,15 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и 1-(метилсульфонил)пиперидин-4-карбоксамид (0,03 г, 0,17 ммоль) использовали таким же методом, как в примере 8, с получением требуемого продукта. (Выход: 46%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,65 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,35 (с, 1H), 6,96 (м, 2H), 6,87 (м, 2H), 4,30 (м, 1H), 4,03-3,89 (м, 3H), 3,80 (м, 2H), 3,69 (м, 1H), 3,62 (м, 1H), 3,45 (м, 1H), 2,88 (м, 2H), 2,80 (с, 3H), 2,40 (м, 1H), 2,12 (м, 1H), 2,07-1,87 (м, 6H), 1,59 (м, 1H), 1,35 (т, 3H)

Пример 16. (R)-1-ацетил-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)пиперидин)-4-карбоксамид

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,05 г, 0,15 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и 1-ацетилпиперидин-4-карбоксамид (0,03 г, 0,17 ммоль) использовали таким же методом, как в примере 8, с получением требуемого продукта. (Выход: 43%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,66 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,33 (с, 1H), 6,94 (м, 2H), 6,88 (м, 2H), 4,65 (м, 1H), 4,31 (м, 1H), 4,03-3,88 (м, 4H), 3,71 (м, 1H), 3,62 (м, 1H), 3,44 (м, 1H), 3,15 (м, 1H), 2,71 (м, 1H), 2,48 (м, 1H), 2,11 (м, 4H), 2,05-1,88 (м, 4H), 1,85-1,65 (м, 2H), 1,60 (м, 1H), 1,36 (т, 3H)

Пример 17. (R)-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)-1-(изопропилсульфонил)пиперидин-4-карбоксамид

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,05 г, 0,15 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и 1-(изопропилсульфонил)пиперидин-4-карбоксамид (0,04 г, 0,17 ммоль) использовали таким же методом, как в примере 8, с получением требуемого продукта. (Выход: 53%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,65 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,28 (с, 1H), 6,94 (м, 2H), 6,88 (м, 2H), 4,31 (м, 1H), 4,03-3,90 (м, 3H), 3,87 (м, 2H), 3,70 (м, 1H), 3,62 (м, 1H), 3,44 (м, 1H), 3,18 (м, 1H), 3,00 (м, 2H), 2,41 (м, 1H), 2,12 (м, 1H), 2,00 (м, 2H), 1,95-1,82 (м, 3H), 1,60 (м, 2H), 1,35 (м, 9H)

Пример 18. (R)-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)-1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-карбоксамид

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,05 г, 0,15 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и 1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-карбоксамид (0,04 г, 0,17 ммоль), полученный примере синтеза 35, использовали таким же методом, как в примере 8, с получением требуемого продукта. (Выход: 54%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,67 (с, 1H), 8,17 (с, 2H), 7,86 (с, 1H), 7,33 (с, 1H), 6,94 (м, 2H), 6,87 (м, 2H), 4,80 (м, 2H), 4,30 (м, 1H), 4,03-3,90 (м, 3H), 3,73 (м, 1H), 3,60 (м, 1H), 3,43 (м, 1H), 2,94 (м, 2H), 2,55-2,42 (м, 3H), 2,13 (м, 1H), 1,99 (м, 3H), 1,93 (м, 1H), 1,80 (м, 2H), 1,59 (м, 1H), 1,35 (т, 3H), 1,20 (т, 3H)

Пример 19. (R)-4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-4-оксобутановая кислота

(R)-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-амин, полученный в примере синтеза 2, и янтарный ангидрид использовали таким же методом, как в примере 6, с получением требуемого продукта.

¹H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,63 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,30 (с, 1H), 6,88-7,00 (м, 4H), 4,34 (м, 1H), 4,12 (м, 1H), 3,96 (м, 3H), 3,70 (м, 2H), 3,69 (м, 1H), 2,78 (д, 2H), 2,68 (д, 2H), 2,15 (д, 2H), 1,96-2,10 (м, 3H), 1,61 (м, 1H), 1,44 (т, 3H), 0,89 (м, 1H)

Пример 20. (1R)-2-((6-((R)-3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил)циклопентан-1-карбоновая кислота

(R)-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-амин, полученный в примере синтеза 2, использовали таким же методом, как в примере 6, с получением требуемого продукта.

¹H ЯМР (300 МГц, Метанол-D): δ 8,26 (с, 1H), 7,69 (с, 1H), 6,89-7,02 (м, 5H), 4,48 (м, 2H), 3,79-3,96 (м, 8H), 3,53-3,65 (м, 6H), 3,22 (кв, 2H), 2,30 (м, 2H), 2,09 (м, 10H), 1,61 (уш.с, 3H), 1,35 (м, 12H), 0,89 (м, 1H)

Пример 21. (R)-4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)карбамоил)бицикло[2,2,2]октан-1-карбоновая кислота

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,05 г, 0,15 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и метил 4-карбамоилбицикло[2,2,2]октан-1-карбоксилат (0,04 г, 0,17 ммоль) использовали таким же методом, как в примере 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 34%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,68 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,35 (с, 1H), 6,96 (м, 2H), 6,88 (м, 2H), 4,29 (м, 1H), 4,07-3,93 (м, 3H), 3,75 (м, 1H), 3,57 (м, 1H), 3,41 (м, 1H), 2,15 (м, 1H), 2,04-1,86 (м, 14H), 1,59 (м, 1H), 1,37 (т, 3H)

Пример 22. (R)-4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-2,2-диметил-4-оксобутановая кислота

(R)-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-амин, полученный в примере синтеза 2, и 3,3-диметилянтарный ангидрид использовали таким же методом, как в примере 6, с получением требуемого продукта. (Выход: 51%)

¹H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,64 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 6,86-6,98 (м, 4H), 4,3 (м, 1H), 3,94-4,03 (м, 3H), 3,7 (м, 1H), 3,57 (дд, 1H), 3,35 (м, 1H), 2,68 (с, 2H), 2,04 (м, H), 1,93 (м, 2H), 1,5 (м, 1H), 1,33 (м+6H с, 10H)

Пример 23. (R)-1-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)-3,3-диметилпирролидин-2,5-дион

Получали побочный продукт в процессе синтеза в примере 22, и требуемый продукт получали путем проведения разделения и очистки.

¹H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,11 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 6,87-7,01 (м, 4H), 4,30 (м, 1H), 4,15 (дд, 1H), 4,03 (кв, 2H), 3,85 (м, 1H), 3,50 (м, 2H), 2,10 (м, 1H), 1,97 (м, 2H), 1,60 (м, 1H), 1,45 (с, 6H), 1,38 (т, 3H), 1,27 (м, 2H), 0,90 (м, 1H)

Пример 24. (R)-5-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-2,2-диметил-5-оксопентановая кислота

(R)-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-амин, полученный в примере синтеза 2, и 3,3-диметилглутаровый ангидрид использовали таким же методом, как в примере 6, с получением требуемого продукта.

¹H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,68 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 6,87-6,98 (м, 4H), 4,20 (м, 1H), 3,95 (м, 3H), 3,70 (м, 1H), 3,58 (дд, 1H), 3,40 (м, 1H), 2,44 (м, 2H), 1,99-2,16 (м, 6H), 1,39 (т, 3H), 0,90 (м, 2H)

Пример 25. (R)-5-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-3,3-диметил-5-оксопентановая кислота

(R)-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-амин, полученный в примере синтеза 2, и 4,4-диметилглутаровый ангидрид использовали таким же методом, как в примере 6, с получением требуемого продукта.

¹H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,68 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 6,87-7,00 (м, 4H), 4,31 (м, 1H), 4,00 (м, 3H), 3,72 (м, 1H), 3,62 (дд, 1H), 3,45 (м, 1H), 2,45 (с, 2H), 2,00 (м, 3H), 1,60 (м, 2H), 1,38 (т, 3H), 1,28 (с, 2H), 1,20 (с, 3H), 1,92 (с, 3H), 0,90 (м, 2H)

Пример 26. (R)-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)-2-(3-трифторметил)фенил)ацетамид

(R)-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-амин, полученный в примере синтеза 2, и 2-(3-трифторметил)-фенилацетилхлорид использовали таким же методом, как в примере 6, с получением требуемого продукта. (Выход: 54%)

¹H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,65 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,55 (м, 4H), 7,38 (с, 1H), 6,85-6,96 (м, 4H), 4,28 (м, 1H), 3,94 (м, 3H), 3,77 (с, 2H), 3,65 (м, 2H), 3,42 (м, 1H), 1,93-2,11 (м, 3H), 1,56 (м, 1H), 1,94 (т, 3H)

Пример 27. (R)-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)ацетамид

(R)-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-амин, полученный в примере синтеза 2, и 3,5-бис(трифторметил)-фенилацетилхлорид использовали таким же методом, как в примере 6, с получением требуемого продукта. (Выход: 38%)

¹H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,64 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,82 (с, 2H), 7,50 (с, 1H), 6,68-7,00 (м, 4H), 4,35 (м, 1H), 3,95 (м, 3H), 3,84 (с, 2H), 3,70 (м, 2H), 3,50 (м, 1H), 1,97-2,13 (м, 3H), 1,61 (м, 1H), 1,61 (т, 3H)

Пример 28. (R)-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)-2-фенилацетамид

(R)-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-амин (0,17 г, 0,50 ммоль), полученный в примере синтеза 2, и фенилацетилхлорид (0,078 г, 0,50 ммоль) использовали таким же методом, как в примере 6, с получением требуемого продукта. (Выход: 23%)

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,69 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,29-7,41 (м, 5H), 6,97 (м, 2H), 6,85 (м, 2H), 4,27 (м, 1H), 3,91-4,00 (м, 3H), 3,72 (с, 2H), 3,68 (м, 1H), 3,52 (м, 1H), 3,37 (м, 1H), 2,09 (м, 1H), 1,96 (м, 1H), 1,86 (м, 1H), 1,56 (м, 1H), 1,34 (т, 3H)

Пример 29. (R)-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)-3-фенилпропанамид

(R)-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-амин (0,17 г, 0,50 ммоль), полученный в примере синтеза 2, и 3-фенилпропаноилхлорид (0,08 г, 0,50 ммоль) использовали таким же методом, как в примере 6, с получением требуемого продукта. (Выход: 46%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,67 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,30 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,22 (дд, J=17,1, 7,3 Гц, 3H), 7,12 (с, 1H), 6,98-6,90 (м, 2H), 6,88-6,70 (м, 2H), 4,35-4,27 (м, 1H), 4,02-3,85 (м, 3H), 3,72-3,59 (2H), 3,46-3,38 (м, 1H), 3,09-3,01 (м, 2H), 2,66 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,09 (д, J=12,2 Гц, 1H), 2,02-1,87 (м, 2H), 1,57 (кв, J=4,3 Гц, 1H), 1,33 (т, J=7,0 Гц, 3H)

Пример 30. (R)-2-(3-хлорфенил)-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)-пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)ацетамид

(R)-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-амин (0,17 г, 0,50 ммоль), полученный в примере синтеза 2, и 3-хлорфенилацетилхлорид (0,08 г, 0,50 ммоль) использовали таким же методом, как в примере 6, с получением требуемого продукта. (Выход: 30%)

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,66 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,29-7,33 (м, 3H), 7,21 (м, 1H), 6,97 (м, 2H), 6,86 (м, 2H), 4,29 (м, 1H), 3,90-4,00 (м, 3H), 3,72 (м, 3H), 3,59 (м, 1H), 3,41 (м, 1H), 2,09 (м, 1H), 1,96 (м, 1H), 1,86 (м, 1H), 1,56 (м, 1H), 1,36 (т, 3H)

Пример 31. (R)-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)-2-метил-2-фенилпропанамид

(R)-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-амин (0,17 г, 0,50 ммоль), полученный в примере синтеза 2, и 2-метил-2-фенилпропаноилхлорид (0,08 г, 0,50 ммоль) использовали таким же методом, как в примере 6, с получением требуемого продукта. (Выход: 30%)

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,75 (с, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,33-7,43 (м, 4H), 7,31 (м, 1H), 7,02 (с, 1H), 6,79-6,93 (м, 4H), 4,23 (м, 1H), 3,91-4,00 (м, 3H), 3,69 (м, 1H), 3,41 (м, 1H), 3,27 (м, 1H), 2,08 (м, 1H), 1,91 (м, 1H), 1,85 (м, 1H), 1,66 (с, 6H), 1,55 (м, 1H), 1,34 (т, 3H)

Пример 32. (R)-4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)бензойная кислота

Стадия 1. Метил (R)-4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)бензоат

(R)-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-амин (0,40 г, 1,27 ммоль), полученный в примере синтеза 2, и метил 4-(2-хлор-2-оксоэтил)бензоат (0,74 г, 3,82 ммоль) использовали таким же методом, как в примере 6 с получением требуемого эфирного соединения. (Выход: 51%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,65 (с, 1H), 8,05 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,86 (с, 1H), 7,40 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,22 (с, 1H), 6,93 (кв, J=7,9 Гц, 2H), 6,83 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,34-4,19 (м, 1H), 4,04-3,85 (м, 6H), 3,76 (с, 2H), 3,71-3,64 (м, 1H), 3,57 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 3,45-3,33 (м, 1H), 2,09 (тд, J=7,9, 4,1 Гц, 1H), 2,03-1,94 (м, 1H), 1,92-1,80 (м, 1H), 1,56 (кв, J=4,3 Гц, 1H), 1,33 (т, J=7,0 Гц, 3H)

Стадия 2. (R)-4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)бензойная кислота

Требуемый продукт получали гидролизом эфирного соединения (0,32 г, 0,65 ммоль), полученного на стадии 1, используя 2 N раствор гидроксида натрия. (Выход: 16%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,67 (с, 1H), 8,09 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,89 (с, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,41 (д, J=7,9 Гц, 2H), 6,92 (кв, J=7,7 Гц, 2H), 6,86-6,65 (м, 2H), 4,42-4,13 (м, 1H), 4,11-3,86 (м, 3H), 3,78 (с, 2H), 3,70-3,55 (м, 2H), 3,44-3,36 (м, 1H), 2,33-2,02 (м, 1H), 1,96 (тд, J=6,7, 3,7 Гц, 1H), 1,89 (кв, J=4,1 Гц, 1H), 1,65-1,48 (м, 1H), 1,31 (т, J=7,0 Гц, 3H)

Пример 33. (R)-3-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)бензойная кислота

Стадия 1. Метил (R)-3-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)бензоат

(R)-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-амин (0,40 г, 1,27 ммоль), полученный в примере синтеза 2, и метил 3-(2-хлор-2-оксоэтил)бензоат (0,74 г, 3,82 ммоль) использовали таким же методом, как в примере 6, с получением требуемого эфирного соединения. (Выход: 20%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,66 (с, 1H), 8,00 (д, J=6,7 Гц, 2H), 7,86 (с, 1H), 7,55 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,47 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,21 (с, 1H), 6,94 (кв, J=7,9 Гц, 2H), 6,87-6,77 (м, 2H), 4,34-4,24 (м, 1H), 4,05-3,84 (м, 6H), 3,76 (с, 2H), 3,73-3,64 (м, 1H), 3,58 (кв, J=6,7 Гц, 1H), 3,39 (тд, J=8,9, 4,1 Гц, 1H), 2,19-2,05 (м, 1H), 1,98 (кв, J=3,3 Гц, 1H), 1,90 (кв, J=4,1 Гц, 1H), 1,68-1,58 (1H), 1,33 (т, J=6,7 Гц, 3H)

Стадия 2. (R)-3-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)бензойная кислота

Требуемый продукт получали гидролизом эфирного соединения (0,12 г, 0,25 ммоль), полученного на стадии 1, таким же методом, как на стадии 2 примера 32, используя 2 N раствор гидроксида натрия. (Выход: 26%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,68 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 8,02 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,56 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,47-7,41 (м, 1H), 6,95-6,85 (м, 2H), 6,84-6,71 (м, 2H), 4,35-4,21 (м, 1H), 3,98-3,84 (м, 3H), 3,77 (с, 2H), 3,67-3,54 (м, 2H), 3,43-3,35 (м, 1H), 2,05 (кв, J=4,1 Гц, 1H), 1,94 (тд, J=6,7, 3,3 Гц, 1H), 1,90-1,80 (м, 1H), 1,64-1,47 (м, 1H), 1,30 (т, J=7,0 Гц, 3H)

Пример 34. (R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)уксусная кислота

Стадия 1. Метил (R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)-пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)ацетат

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,98 г, 2,93 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и метил 2-(4-(2-амино-2-оксоэтил)фенил)ацетат (0,61 г, 2,93 ммоль) полученный в примере синтеза 6, трис(дибензилиденацетон)-дипалладий(0) (0,16 г, 0,18 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантин (0,15 г, 0,26 ммоль) и карбонат цезия (2,39 г, 7,33 ммоль) добавляли в 50 мл диоксана и перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов. После завершения реакции, полученный продукт смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали водным раствором карбоната натрия и солевым раствором. Органический растворитель сушили над сульфатом магния и удаляли при пониженном давлении. Проводили очистку на колонке с силикагелем (этилацетат : гексан=3 : 1) с получением требуемого продукта. (Выход: 68%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 8,67 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,32-7,28 (м, 4H), 7,24 (с, 1H), 6,97-6,89 (м, 2H), 6,88-6,77 (м, 2H), 4,31-4,24 (м, 1H), 4,03-3,89 (м, 3H), 3,69 (м, 3H), 3,67 (д, J=7,9 Гц, 3H), 3,63 (с, 2H), 3,54 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 3,41-3,33 (м, 1H), 2,08 (кв, J=4,1 Гц, 1H), 2,00-1,93 (м, 1H), 1,88 (кв, J=4,1 Гц, 1H), 1,55 (т, J=4,6 Гц, 1H), 1,34 (т, J=7,0 Гц, 3H)

Стадия 2. (R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксо этил)фенил)уксусная кислота

Эфир, полученный на стадии 1 (1,0 г, 1,98 ммоль), растворяли в THF-метанол (40 мл, 3 : 1) и медленно добавляли по каплям 2 N раствор гидроксида натрия (10 мл, 19,8 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 часов, полученный продукт разбавляли водой, нейтрализовывали 2 N раствором хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический растворитель сушили над сульфатом магния и удаляли при пониженном давлении. Проводили очистку на колонке с силикагелем (ацетон : дихлорметан=1 : 1) с получением требуемого продукта. (Выход: 29%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,62 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,36-7,17 (м, 4H), 6,95-6,87 (м, 2H), 6,87-6,78 (м, 2H), 4,30-4,21 (м, 1H), 4,00-3,86 (м, 3H), 3,67 (с, 2H), 3,63 (т, J=14,7 Гц, 3H), 3,51 (тд, J=14,4, 7,4 Гц, 1H), 3,39-3,29 (м, 1H), 2,06 (кв, J=3,5 Гц, 1H), 1,93 (тд, J=6,7, 3,1 Гц, 1H), 1,85 (кв, J=4,1 Гц, 1H), 1,53 (кв, J=4,5 Гц, 1H), 1,31 (т, J=7,0 Гц, 3H)

Пример 35. (R)-2-(4-(2-амино-2-оксоэтил)фенил-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)ацетамид

(R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)уксусную кислоту (0,27 г, 0,55 ммоль), полученную в примере 34, растворяли в дихлорметане (10 мл) и медленно добавляли по каплям тионилхлорид (0,08 мл, 1,1 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 часов, органический растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученный продукт разбавляли с помощью THF и медленно добавляли по каплям к 25% водному раствору аммиака при 0°C. Полученное твердое вещество фильтровали и сушили с получением требуемого продукта. (Выход: 82%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,66 (с, 1H), 7,92-7,77 (1H), 7,36-7,27 (м, 5H), 6,99-6,90 (м, 2H), 6,89-6,80 (м, 2H), 5,39 (с, 2H), 4,31-4,24 (м, 1H), 4,03-3,89 (3H), 3,70 (с, 2H), 3,69-3,65 (м, 1H), 3,58 (с, 2H), 3,56-3,50 (1H), 3,41-3,33 (1H), 2,13-2,06 (м, 1H), 1,96 (тд, J=6,7, 3,5 Гц, 1H), 1,88 (кв, J=4,1 Гц, 1H), 1,59-1,51 (м, 1H), 1,35 (т, J=6,7 Гц, 3H)

Пример 36. (R)-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)-2-(4-гидроксифенил)ацетамид

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,25 г, 0,75 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и 2-(4-гидроксифенил)ацетамид (0,11 г, 0,75 ммоль) использовали таким же методом, как в примере 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 54%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,69 (с, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,31 (м, 1H), 7,14 (д, 2H), 6,98 (м, 2H), 6,84 (м, 4H), 4,27 (м, 1H), 3,95 (м, 3H), 3,63 (м, 3H), 3,55 (м, 1H), 3,37 (м, 1H), 2,04 (м, 1H), 1,98-1,83 (м, 2H), 1,55 (м, 1H), 1,34 (т, 3H)

Пример 37. (R)-4-(4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенокси)бутановая кислота

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,05 г, 0,15 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и этил 4-(4-(2-амино-2-оксоэтил)фенокси)бутаноат (0,04 г, 0,17 ммоль), полученный в примере синтеза 7, использовали таким же методом, как в примере 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 44%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,67 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,22 (д, 2H), 6,97-6,80 (м, 6H), 4,26 (м, 1H), 4,02 (т, 2H), 3,94 (м, 3H), 3,67 (м, 3H), 3,52 (м, 1H), 3,37 (м, 1H), 2,57 (т, 2H), 2,13 (м, 3H), 1,98-1,83 (м, 2H), 1,56 (м, 1H), 1,35 (т, 3H)

Пример 38. (R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино-2-оксоэтил)фенокси)-2-метилпропановая кислота

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,30 г, 0,90 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и этил 2-(4-(2-амино-2-оксоэтил)фенокси)-2-метилпропаноат (0,24 г, 0,90 ммоль), полученный в примере синтеза 8, использовали таким же методом, как в примере 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 52%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,62 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,17 (д, 2H), 6,96-6,82 (м, 6H), 4,29 (м, 1H), 4,01-3,89 (м, 3H), 3,62 (м, 3H), 3,55 (м, 1H), 3,37 (м, 1H), 2,07 (м, 1H), 1,93 (м, 1H), 1,88 (м, 1H), 1,58 (м, 7H), 1,34 (т, 3H)

Пример 39. (R)-2-(4-(1-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)-2-метил-пропановая кислота

Стадия 1. Метил (R)-2-(4-(1-((6-(3-(2-этоксифенокси)-пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-фенил)-2-метилпропаноат

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин, полученный в примере синтеза 1, и метил 2-(4-(1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)-2-метилпропаноат, полученный в примере синтеза 9, использовали таким же методом, как на стадии 1 примера 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 45%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,73 (с, 1H), 7,81 (д, J=4,3 Гц, 1H), 7,41-7,27 (м, 4H), 7,06 (с, 1H), 6,98-6,86 (м, 2H), 6,85-6,69 (м, 2H), 4,33-4,16 (м, 1H), 4,04-3,85 (м, 3H), 3,66 (тд, J=9,0, 3,7 Гц, 1H), 3,61 (д, J=4,9 Гц, 3H), 3,43 (дд, J=13,1, 7,6 Гц, 1H), 3,37-3,21 (м, 1H), 2,13-2,04 (м, 1H), 1,98-1,78 (м, 2H), 1,62 (с, 6H), 1,58-1,44 (м, 7H), 1,32 (т, J=7,0 Гц, 3H)

Стадия 2. (R)-2-(4-(1-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)-2-метил-пропановая кислота

Эфирное соединение, полученное на стадии 1, гидролизовали таким же методом, как на стадии 2 примера 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 48%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,69 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,44-7,26 (м, 4H), 7,06 (с, 1H), 6,94-6,88 (м, 2H), 6,83-6,77 (м, 2H), 4,23-4,21 (м, 1H), 4,13-3,91 (м, 3H), 3,63 (м, 1H), 3,46 (м, 1H), 3,28 (м, 1H), 2,05 (м, 1H), 1,98-1,78 (м, 2H), 1,64 (с, 3H), 1,59 (с, 3H), 1,58-1,44 (м, 1H), 1,32 (т, J=7,0 Гц, 3H)

Пример 40. (R)-4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)бензойная кислота

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,51 г, 1,53 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и метил 4-(3-амино-3-оксопропил)бензоат (0,32 г, 1,53 ммоль), полученный в примере синтеза 10, использовали таким же методом, как в примере 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 62%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,67 (с, 1H), 8,02 (д, 2H), 7,89 (с, 1H), 7,33 (м, 3H), 6,93 (м, 2H), 6,84 (м, 2H), 4,31 (м, 1H), 4,00-3,86 (м, 3H), 3,64 (м, 2H), 3,43 (м, 1H), 3,12 (т, 2H), 2,71 (т, 2H), 2,11 (м, 1H), 1,98 (м, 1H), 1,90 (м, 1H), 1,58 (м, 1H), 1,34 (т, 3H)

Пример 41. (R, E)-4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)бензойная кислота

Стадия 1. Метил (R, E)-4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)-пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)бензоат

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,09 г, 0,28 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и метил (E)-4-(3-амино-3-оксопроп-1-ен-1-ил)бензоат (0,07 г, 0,33 ммоль), полученный в примере синтеза 11, использовали таким же методом, как на стадии 1 примера 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 63%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 8,82 (с, 1H), 8,08-7,94 (3H), 7,88 (д, J=4,3 Гц, 1H), 7,81-7,69 (м, 1H), 7,54 (т, J=4,0 Гц, 2H), 7,26 (д, J=4,9 Гц, 0H), 7,01-6,90 (2H), 6,88-6,78 (м, 2H), 6,66 (д, J=15,3 Гц, 1H), 4,36-4,18 (м, 1H), 4,10 (квд, J=7,0, 4,7 Гц, 3H), 4,05-3,94 (м, 3H), 3,93-3,84 (м, 4H), 3,83-3,64 (м, 1H), 3,55 (дт, J=12,8, 3,7 Гц, 1H), 3,37 (тд, J=8,9, 3,9 Гц, 1H), 2,19-2,07 (м, 1H), 2,03 (д, J=4,3 Гц, 5H), 1,94 (с, 2H), 1,90-1,78 (м, 1H), 1,63-1,48 (м, 1H), 1,41-1,30 (м, 3H), 1,28-1,10 (м, 6H)

Стадия 2. (R, E)-4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)бензойная кислота

Эфирное соединение (0,07 г, 0,14 ммоль), полученный на стадии 1, гидролизовали таким же методом, как на стадии 2 примера 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 64%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 8,80 (с, 1H), 8,12 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,93 (с, 1H), 7,80 (д, J=15,1 Гц, 1H), 7,64 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,48 (д, J=18,3 Гц, 1H), 6,96 (т, J=7,6 Гц, 2H), 6,88 (дд, J=14,2, 8,1 Гц, 2H), 6,62 (д, J=15,9 Гц, 1H), 4,35 (с, 1H), 4,08-3,85 (м, 3H), 3,79-3,62 (м, 2H), 3,49 (с, 1H), 2,15 (д, J=26,9 Гц, 2H), 2,01 (с, 1H), 1,94 (д, J=7,9 Гц, 1H), 1,58 (д, J=38,5 Гц, 2H), 1,44-1,33 (м, 4H), 1,23 (дд, J=38,5, 15,9 Гц, 3H), 0,96-0,75 (м, 2H)

Пример 42. (R, E)-4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-метил-3-оксопроп-1-ен-1-ил)бензойная кислота

Стадия 1. Метил (R, E)-4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)-пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-метил-3-оксопроп-1-ен-1-ил)бензоат

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,66 г, 1,99 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и метил (E)-4-(3-амино-2-метил-3-оксопроп-1-ен-1-ил)бензоат (0,52 г, 2,39 ммоль), полученный в примере синтеза 12, использовали таким же методом, как на стадии 1 примера 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 67%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 8,81-8,77 (1H), 8,08 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,92 (д, J=4,3 Гц, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,51-7,42 (м, 3H), 7,00-6,95 (м, 1H), 6,95-6,90 (1H), 6,87 (д, J=7,9 Гц, 2H), 4,37-4,29 (м, 1H), 4,06-3,96 (м, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,81-3,71 (1H), 3,66 (кв, J=6,7 Гц, 1H), 3,52-3,42 (м, 1H), 2,21 (д, J=1,8 Гц, 3H), 2,19-2,08 (м, 1H), 2,03-1,87 (м, 2H), 1,61 (квд, J=8,9, 4,7 Гц, 1H), 1,36 (кв, J=6,5 Гц, 3H)

Стадия 2. (R, E)-4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-метил-3-оксопроп-1-ен-1-ил)бензойная кислота

Эфирное соединение (0,69 г, 1,34 ммоль), полученное на стадии 1, гидролизовали таким же методом, как на стадии 2 примера 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 41%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 8,79 (с, 1H), 8,13 (с, 2H), 7,93 (с, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,48 (с, 3H), 7,02-6,67 (м, 5H), 4,33 (с, 1H), 4,00 (д, J=9,2 Гц, 3H), 3,81-3,59 (2H), 2,21 (с, 3H), 2,13 (с, 1H), 2,03 (с, 1H), 1,96-1,87 (1H), 1,65 (д, J=31,2 Гц, 7H), 1,36 (с, 5H), 1,30-1,16 (1H)

Пример 43. 4-(3-((6-((R)-3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-метил-3-оксопропил)бензойная кислота

Стадия 1. Метил 4-(3-((6-((R)-3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-метил-3-оксопропил)бензоат

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,95 г, 2,83 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и метил 4-(3-амино-2-метил-3-оксопропил)бензоат (0,75 г, 3,40 ммоль), полученный в примере синтеза 13, использовали таким же методом, как на стадии 1 примера 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 92%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 8,81-8,77 (1H), 8,08 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,92 (д, J=4,3 Гц, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,51-7,42 (м, 3H), 7,00-6,95 (м, 1H), 6,95-6,90 (1H), 6,87 (д, J=7,9 Гц, 2H), 4,37-4,29 (м, 1H), 4,06-3,96 (м, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,81-3,71 (1H), 3,66 (кв, J=6,7 Гц, 1H), 3,52-3,42 (м, 1H), 2,21 (д, J=1,8 Гц, 3H), 2,19-2,08 (м, 1H), 2,03-1,87 (м, 2H), 1,61 (квд, J=8,9, 4,7 Гц, 1H), 1,36 (кв, J=6,5 Гц, 3H)

Стадия 2. 4-(3-((6-((R)-3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-2-метил-3-оксопропил)бензойная кислота

Эфирное соединение (1,35 г, 2,60 ммоль), полученное на стадии 1, гидролизовали таким же методом, как на стадии 2 примера 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 39%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 8,67 (д, J=3,4 Гц, 1H), 7,98 (дд, J=12,5, 8,1 Гц, 2H), 7,86 (с, 1H), 7,30 (д, J=10,7 Гц, 2H), 7,18 (с, 0H), 7,04 (с, 0H), 6,98-6,89 (м, 2H), 6,85 (д, J=7,8 Гц, 2H), 6,79 (д, J=8,3 Гц, 0H), 4,29 (с, 1H), 4,05-3,86 (м, 3H), 3,67 (с, 1H), 3,61-3,51 (м, 1H), 3,44-3,29 (м, 1H), 3,21-3,08 (м, 1H), 2,88-2,75 (м, 1H), 2,64 (т, J=6,3 Гц, 1H), 2,13 (д, J=35,2 Гц, 1H), 1,96 (с, 1H), 1,91-1,76 (м, 1H), 1,64-1,49 (м, 1H), 1,34 (кв, J=6,3 Гц, 3H), 1,29 (д, J=6,8 Гц, 3H)

Пример 44. (R)-4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)-2-фторбензойная кислота

Стадия 1. Метил (R)-4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)-2-фторбензоат

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,39 г, 1,15 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и метил 4-(3-амино-3-оксопропил)-2-фторбензоат (0,26 г, 1,15 ммоль), полученный в примере синтеза 14, использовали таким же методом, как на стадии 1 примера 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 68%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,65 (с, 1H), 7,87 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,24-7,15 (1H), 7,08 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,02 (д, J=12,2 Гц, 1H), 6,93 (т, J=7,3 Гц, 2H), 6,84 (кв, J=7,9 Гц, 2H), 4,40-4,24 (м, 1H), 3,96 (дд, J=15,0, 8,3 Гц, 2H), 3,91 (с, 3H), 3,88 (д, J=2,4 Гц, 1H), 3,67 (т, J=3,1 Гц, 1H), 3,62 (т, J=6,4 Гц, 1H), 3,44 (т, J=4,6 Гц, 1H), 3,08 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,68 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,15-2,06 (м, 1H), 1,97 (т, J=3,4 Гц, 1H), 1,91 (кв, J=4,1 Гц, 1H), 1,57 (кв, J=4,3 Гц, 1H), 1,33 (т, J=7,0 Гц, 3H)

Стадия 2. (R)-4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)- 2-фторбензойная кислота

Эфирное соединение (0,41 г, 0,79 ммоль), полученное на стадии 1, гидролизовали таким же методом, как на стадии 2 примера 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 50%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,65 (с, 1H), 7,93 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,44-7,30 (1H), 7,09 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,03 (д, J=11,9 Гц, 1H), 6,92 (т, J=7,3 Гц, 2H), 6,84 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,31 (д, J=3,1 Гц, 1H), 4,05-3,82 (м, 3H), 3,71-3,57 (м, 2H), 3,55-3,37 (м, 1H), 3,09 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,77-2,53 (2H), 2,09 (д, J=4,3 Гц, 1H), 1,98 (с, 1H), 1,90 (д, J=8,6 Гц, 1H), 1,57 (кв, J=4,3 Гц, 1H), 1,33 (т, J=7,0 Гц, 3H)

Пример 45. (R)-4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)-2-метилбензойная кислота

Стадия 1. Метил (R)-4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)-2-метилбензоат

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,35 г, 1,05 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и метил 4-(3-амино-3-оксопропил)-2-метилбензоат (0,23 г, 1,05 ммоль), полученный в примере синтеза 15, использовали таким же методом, как на стадии 1 примера 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 63%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,66 (с, 1H), 7,85 (д, J=7,3 Гц, 2H), 7,23 (с, 1H), 7,10 (д, J=6,1 Гц, 2H), 7,03-6,90 (м, 2H), 6,89-6,73 (м, 2H), 4,45-4,24 (м, 1H), 4,09-3,80 (м, 6H), 3,80-3,57 (2H), 3,42 (дд, J=8,9, 3,4 Гц, 1H), 3,03 (т, J=7,9 Гц, 2H), 2,66 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,57 (с, 3H), 2,09 (д, J=4,9 Гц, 1H), 1,97 (тд, J=6,7, 3,7 Гц, 1H), 1,91 (кв, J=4,1 Гц, 1H), 1,57 (т, J=4,3 Гц, 1H), 1,44-1,29 (м, 3H)

Стадия 2. (R)-4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)-2-метилбензойная кислота

Эфирное соединение (0,33 г, 0,64 ммоль), полученное на стадии 1, гидролизовали таким же методом, как на стадии 2 примера 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 22%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,66 (с, 1H), 7,98 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,14 (с, 3H), 6,95-6,91 (м, 2H), 6,88-6,83 (м, 2H), 4,31 (м, 1H), 3,98-3,92 (м, 3H), 3,65 (2H), 3,45 (м, 1H), 3,06 (м, 2H), 2,68 (м, 2H), 2,61 (с, 3H), 2,09 (м, 1H), 1,97 (м, 1H), 1,91 (м, 1H), 1,57 (м, 1H), 1,35 (т, 3H)

Пример 46. (R)-4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)-2-метоксибензойная кислота

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,10 г, 0,30 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и метил 4-(3-амино-3-оксопропил)-2-метоксибензоат (0,07 г, 0,30 ммоль), полученный в примере синтеза 16, использовали таким же методом, как в примере 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 38%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,65 (с, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,02-6,83 (м, 6H), 4,31 (м, 1H), 4,05-3,89 (м, 6H), 3,63 (м, 2H), 3,44 (м, 1H), 3,12 (т, 2H), 2,73 (т, 2H), 2,08 (м, 1H), 1,94 (м, 2H), 1,58 (м, 1H), 1,35 (т, 3H)

Пример 47. (R)-2-хлор-4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)-пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)бензойная кислота

Стадия 1. Метил (R)-2-хлор-4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)-пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)бензоат

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин, полученный в примере синтеза 1, и метил 4-(3-амино)-3-оксопропил)-2-хлорбензоат, полученный в примере синтеза 17, использовали таким же методом, как на стадии 1 примера 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 42%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 8,65 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,78 (д, J=8 Гц, 1H), 7,36-7,33 (м, 2H), 7,18 (д, J=8 Гц, 1H), 7,36-7,33 (м, 2H), 7,18 (д, J=8 Гц, 1H), 6,95-6,91 (м, 2H), 6,87-6,82 (м, 2H), 4,31-4,30 (м, 1H), 3,99-3,92 (м, 3H), 3,91 (с, 3H), 3,66-3,61 (м, 2H), 3,42 (м, 1H), 3,05 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,67 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,09-2,07 (м, 1H), 1,96-1,89 (м, 2H), 1,58 (м, 1H), 1,33 (т, J=7 Гц, 3H)

Стадия 2. (R)-2-хлор-4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)-пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)бензойная кислота

Эфирное соединение, полученное на стадии 1, гидролизовали таким же методом, как на стадии 2 примера 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 18%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 8,64 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,79 (м, 1H), 7,64 (м, 1H), 7,11 (м, 1H), 6,91-6,89 (м, 2H), 6,85-6,81 (м, 2H), 4,29 (м, 1H), 3,98-3,88 (м, 3H), 3,62 (м, 2H), 3,40 (м, 1H), 3,00 (м, 2H), 2,66 (м, 2H), 2,04 (м, 1H), 1,94 (м, 1H), 1,88 (м, 1H), 1,56 (м, 1H), 1,31 (т, J=6 Гц, 3H)

Пример 48. (R)-3-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)бензойная кислота

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,10 г, 0,30 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и метил 3-(3-амино-3-оксопропил)бензоат (0,06 г, 0,30 ммоль), полученный в примере синтеза 18, использовали таким же методом, как в примере 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 35%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,69 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,45 (т, 1H), 7,02-6,80 (м, 4H), 4,32 (м, 1H), 4,02-3,85 (м, 3H), 3,67 (м, 2H), 3,46 (м, 1H), 3,14 (т, 2H), 2,74 (т, 2H), 2,12-1,92 (м, 3H), 1,60 (м, 1H), 1,37 (т, 3H)

Пример 49. (R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)уксусная кислота

Стадия 1. Метил (R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)-пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)ацетат

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (1,00 г, 3,00 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и метил 2-(4-(3-амино-3-оксопропил)фенил)ацетат (0,66 г, 3,00 ммоль), полученный в примере синтеза 19, использовали таким же методом, как на стадии 1 примера 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 80%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,67 (с, 1H), 7,90-7,81 (1H), 7,35 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,18 (тд, J=8,9, 2,6 Гц, 4H), 6,96-6,88 (м, 2H), 6,86-6,75 (м, 2H), 4,37-4,24 (м, 1H), 4,00-3,86 (м, 3H), 3,69 (т, J=2,4 Гц, 1H), 3,66 (с, 3H), 3,61 (т, J=6,7 Гц, 1H), 3,58 (с, 2H), 3,40 (тд, J=8,7, 3,9 Гц, 1H), 3,09-2,94 (м, 2H), 2,64 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,08 (кв, J=4,1 Гц, 1H), 1,96 (тд, J=6,7, 3,1 Гц, 1H), 1,92-1,83 (м, 1H), 1,56 (кв, J=4,5 Гц, 1H), 1,32 (т, J=6,7 Гц, 3H)

Стадия 2. (R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксо пропил)фенил)уксусная кислота

Эфирное соединение (1,24 г, 2,39 ммоль), полученное на стадии 1, гидролизовали таким же методом, как на стадии 2 примера 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 57%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,64 (с, 1H), 7,94-7,77 (1H), 7,40 (с, 1H), 7,19 (дд, J=19,9, 8,3 Гц, 4H), 6,95-6,88 (м, 2H), 6,87-6,73 (2H), 4,35-4,26 (м, 1H), 4,04-3,84 (м, 3H), 3,69-3,60 (м, 2H), 3,59 (с, 2H), 3,41 (т, J=4,6 Гц, 1H), 3,00 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,63 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,07 (кв, J=4,1 Гц, 1H), 1,96 (кв, J=3,3 Гц, 1H), 1,89 (кв, J=4,1 Гц, 1H), 1,55 (кв, J=4,3 Гц, 1H), 1,31 (т, J=6,7 Гц, 3H)

Пример 50. (R)-3-(4-(2-амино-2-оксоэтил)фенил-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)пропанамид

(R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)уксусную кислоту (0,21 г, 0,42 ммоль), полученную в примере 49, использовали таким же методом, как в примере 35, с получением требуемого продукта. (Выход: 62%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,66 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,21 (кв, J=7,5 Гц, 5H), 6,98-6,90 (м, 2H), 6,89-6,80 (м, 2H), 5,38 (с, 2H), 4,35-4,25 (м, 1H), 4,02-3,87 (м, 3H), 3,68 (квд, J=6,5, 4,0 Гц, 1H), 3,61 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 3,54 (с, 2H), 3,46-3,37 (1H), 3,03 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,66 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,15-2,05 (м, 1H), 2,04-1,94 (м, 1H), 1,94-1,83 (м, 1H), 1,57 (кв, J=4,5 Гц, 1H), 1,34 (т, J=7,0 Гц, 3H)

Пример 51. (R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)-2-метилпропановая кислота

Стадия 1. Метил (R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)-пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)-2-метил-пропаноат

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,48 г, 1,44 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и метил 2-(4-(3-амино-3-оксопропил)фенил)-2-метилпропаноат 0,36 г, 1,44 ммоль), полученный в примере синтеза 20, использовали таким же методом, как на стадии 1 примера 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 91%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,68 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,27 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,20 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,16 (с, 1H), 6,93 (квд, J=7,3, 1,5 Гц, 2H), 6,85 (тд, J=7,6, 1,4 Гц, 1H), 6,80 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,45-4,24 (м, 1H), 4,06-3,80 (м, 3H), 3,78-3,65 (м, 2H), 3,64-3,57 (3H), 3,45 (кв, J=3,9 Гц, 1H), 3,15-2,93 (2H), 2,65 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,21-2,07 (1H), 1,99 (тд, J=6,7, 3,1 Гц, 1H), 1,92 (кв, J=4,1 Гц, 1H), 1,59 (т, J=4,0 Гц, 1H), 1,55 (с, 6H), 1,33 (т, J=7,0 Гц, 3H)

Стадия 2. (R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)-2-метилпропановая кислота

Эфирное соединение (0,72 г, 1,32 ммоль), полученное на стадии 1, гидролизовали таким же методом, как на стадии 2 примера 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 14%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,66 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,33 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,19 (д, J=7,9 Гц, 3H), 6,98-6,89 (м, 2H), 6,88-6,76 (м, 2H), 4,29 (кв, J=3,7 Гц, 1H), 4,08-3,81 (м, 3H), 3,65 (д, J=2,4 Гц, 1H), 3,60 (кв, J=6,7 Гц, 1H), 3,40 (с, 1H), 3,01 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,65 (т, J=4,0 Гц, 2H), 2,08 (кв, J=4,1 Гц, 1H), 1,96 (кв, J=3,5 Гц, 1H), 1,89 (кв, J=4,3 Гц, 1H), 1,57 (с, 7H), 1,32 (т, J=7,0 Гц, 3H)

Пример 52. (R)-1-(4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)циклопропан-1-карбоновая кислота

Стадия 1. Метил (R)-1-(4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)-пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)цикло-пропан-1-карбоксилат

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,48 г, 1,44 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и метил 1-(4-(3-амино-3-оксопропил)фенил)циклопропан-1-карбоксилат (0,36 г, 1,44 ммоль), полученный в примере синтеза 21, использовали таким же методом, как на стадии 1 примера 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 76%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,68 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,35-7,24 (м, 2H), 7,21-7,10 (м, 3H), 6,98-6,89 (м, 2H), 6,86 (дд, J=7,6, 1,5 Гц, 1H), 6,81 (дд, J=7,6, 1,5 Гц, 1H), 4,37-4,26 (м, 1H), 4,06-3,83 (м, 3H), 3,72-3,62 (м, 2H), 3,60 (с, 3H), 3,48-3,38 (м, 1H), 3,03 (тд, J=7,6, 3,3 Гц, 2H), 2,66 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,15-2,06 (м, 1H), 2,02-1,95 (м, 1H), 1,92 (кв, J=4,1 Гц, 1H), 1,60-1,51 (м, 3H), 1,33 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,15 (кв, J=3,5 Гц, 2H)

Стадия 2. (R)-1-(4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)циклопропан-1-карбоновая кислота

Эфирное соединение (0,6 г, 1,10 ммоль), полученное на стадии 1, гидролизовали таким же методом, как на стадии 2 примера 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 34%)

¹H-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,66 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,36-7,27 (3H), 7,17 (д, J=7,9 Гц, 2H), 6,92 (т, J=7,0 Гц, 2H), 6,84 (кв, J=7,9 Гц, 2H), 4,30 (кв, J=3,5 Гц, 1H), 4,07-3,82 (м, 3H), 3,76-3,55 (м, 2H), 3,42 (т, J=4,6 Гц, 1H), 3,01 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,64 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,08 (кв, J=4,1 Гц, 1H), 2,04-1,94 (м, 1H), 1,90 (кв, J=4,1 Гц, 1H), 1,63 (кв, J=3,3 Гц, 2H), 1,56 (кв, J=4,3 Гц, 1H), 1,33 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,21 (кв, J=3,3 Гц, 2H)

Пример 53. (R)-4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)-2,6-дифторбензойная кислота

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,10 г, 0,30 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и метил 4-(3-амино-3-оксопропил)фенил)-2,6-дифторбензоат (0,07 г, 0,30 ммоль), полученный в примере синтеза 22, использовали таким же методом, как в примере 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 34%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,61 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,05-6,80 (м, 6H), 4,33 (м, 1H), 4,06-3,85 (м, 3H), 3,68 (м, 2H), 3,47 (м, 1H), 3,04 (т, 2H), 2,67 (т, 2H), 2,15-1,84 (м, 3H), 1,60 (м, 1H), 1,34 (т, 3H)

Пример 54. (R)-2,6-дихлор-4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)-пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)бензойная кислота

Стадия 1. 2-(Триметилсилил)этил (R)-2,6-дихлор-4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксо-пропил)бензоат

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин, полученный в примере синтеза 1, и 2-(триметилсилил)этил 4-(3-амино-3-оксопропил)2,6-дихлорбензоат, полученный в примере синтеза 23, использовали таким же методом, как в примере 8, с получением требуемого продукта. (Выход: 76%)

¹H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,65 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,32 (с, 1H), 7,22 (с, 2H), 6,97-6,84 (м, 4H), 4,50-4,44 (м, 2H), 4,41-4,33 (м, 1H), 3,98-3,89 (м, 1H), 3,98-3,89 (м, 2H), 3,73-3,66 (м, 2H), 3,51-3,38 (м, 1H), 3,04-2,66 (м, 4H), 2,13-2,06 (м, 4H), 1,34 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,19-1,13 (м, 2H), 0,09 (с, 9H)

Стадия 2. (R)-2,6-дихлор-4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)-пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)бензойная кислота

Эфирное соединение, полученное на стадии 1, растворяли в 1 мл THF в присутствии азота, и добавляли при 0°C 1,0 M тетрабутиламмония фторида (0,063 мл, 0,063 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. После подтверждения исчезновения исходных материалов методом TLC, концентрировали THF при пониженном давлении, доводили до величины pH 2 раствором 1 N хлористоводородной кислоты вместе с 3 мл воды. Полученное твердое вещество фильтровали с получением названного соединения.

¹H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,58 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,18 (с, 2H), 6,96-6,86 (м, 4H), 4,41-4,35 (м, 1H), 4,00-3,88 (м, 1H), 4,00-3,88 (м, 2H), 3,73-3,69 (м, 2H), 3,67-3,54 (м, 1H), 3,01-2,66 (м, 4H), 2,14-1,42 (м, 4H), 1,00 (т, J=7,2 Гц, 3H)

Пример 55. (R)-4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)-2,6-диметилбензойная кислота

Стадия 1. 2-(Триметилсилил)этил (R)-4-(3-((6-(3-(2-этокси-фенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)-2,6-диметилбензоат

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,35 г, 1,05 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и 2-(триметилсилил)этил 4-(3-амино-3-оксопропил)-2,6-диметилбензоат (0,34 г, 1,05 ммоль), полученный в примере синтеза 24, использовали таким же методом, как в примере 8, с получением требуемого продукта. (Выход: 45%)

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,67 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,13 (с, 1H), 6,81-6,96 (м, 6H), 4,37-4,41 (м, 2H), 4,31 (м, 1H), 3,94 (м, 2H), 3,66-3,75 (м, 2H), 3,45 (м, 1H), 2,99 (м, 2H), 2,63 (м, 2H), 2,30 (с, 6H), 2,15 (м, 1H), 2,02 (м, 1H), 1,85 (м, 1H), 1,34 (т, 3H), 1,12 (м, 2H)

Стадия 2. (R)-4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)-2,6-диметилбензойная кислота

Эфирное соединение, полученное на стадии 1 (0,29 г, 0,47 ммоль), использовали таким же методом, как на стадии 2 примера 54, с получением требуемого продукта. (Выход: 48%).

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,63 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,19 (с, 1H), 6,82-6,95 (м, 6H), 4,31 (м, 1H), 3,91-3,78 (м, 3H), 3,65 (м, 2H), 3,43 (м, 1H), 2,97 (м, 2H), 2,64 (м, 2H), 2,38 (с, 6H), 2,08 (м, 1H), 1,92 (м, 1H), 1,89 (м, 1H), 1,59 (м, 1H), 1,34 (т, 3H)

Пример 56. (R)-1-(4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)пиперидин-4-карбоновая кислота

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,10 г, 0,30 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и этил 1-(4-(3-амино-3-оксопропил)фенил)пиперидин-4-карбоксилат (0,09 г, 0,30 ммоль), полученный в примере синтеза 25, использовали таким же методом, как в примере 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 44%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,67 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,14 (с, 1H), 7,14 (д, 2H), 6,95-6,82 (м, 6H), 4,31 (м, 1H), 4,15-3,89 (м, 3H), 3,70-3,58 (м, 4H), 3,46 (м, 1H), 2,98 (т, 2H), 2,76 (т, 2H), 2,65 (т, 2H), 2,47 (м, 1H), 2,17-1,91 (м, 7H), 1,59 (м, 1H), 1,36 (т, 3H)

Пример 57. (R)-1-(4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил-2,6-дифторфенил)пиперидин-4-карбоновая кислота

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,10 г, 0,30 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и этил 1-(4-карбамоил-2,6-дифторфенил)пиперидин-4-карбоксилат (0,09 г, 0,30 ммоль), полученный в примере синтеза 26, использовали таким же методом, как в примере 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 38%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,77 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,39 (д, 2H), 6,98-6,84 (м, 4H), 4,36 (м, 1H), 4,04-3,91 (м, 3H), 3,80-3,68 (м, 2H), 3,53 (м, 1H), 3,49 (м, 2H), 3,21 (т, 2H), 2,57 (м, 1H), 2,11-1,88 (м, 7H), 1,63 (м, 1H), 1,36 (т, 3H)

Пример 58. (R)-2-(1-(4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил-2,6-дифторфенил)пиперидин-4-ил)-уксусная кислота

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,10 г, 0,30 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и этил 2-(1-(4-карбамоил-2,6-дифторфенил)пиперидин-4-ил)ацетат (0,10 г, 0,30 ммоль), полученный в примере синтеза 27, использовали таким же методом, как в примере 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 36%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,77 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,40 (д, 2H), 6,98-6,83 (м, 4H), 4,36 (м, 1H), 4,04-3,90 (м, 3H), 3,78-3,68 (м, 2H), 3,52 (м, 1H), 3,49 (м, 2H), 3,17 (т, 2H), 2,36 (м, 2H), 2,21 (м, 1H), 1,99 (м, 3H), 1,85 (м, 2H), 1,62 (м, 1H), 1,45 (м, 2H), 1,36 (т, 3H)

Пример 59. (R)-4-(4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)бензойная кислота

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,10 г, 0,30 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и этил 4-(4-карбамоилпиперидин-1-ил)бензоат (0,08 г, 0,30 ммоль), полученный в примере синтеза 34, использовали таким же методом, как в примере 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 34%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,69 (с, 1H), 7,98-7,90 (м, 3H), 7,54 (с, 1H), 7,02-6,86 (м, 6H), 4,32 (м, 1H), 4,13-3,87 (м, 5H), 3,69 (м, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,43 (м, 1H), 2,94 (м, 2H), 2,50 (м, 1H), 2,09-1,92 (м, 7H), 1,60 (м, 1H), 1,39 (т, 3H)

Пример 60. (R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенокси)-2-метилпропановая кислота

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,10 г, 0,30 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и этил 2-(4-(3-амино-3-оксопропил)фенокси)-2-метилпропаноат (0,08 г, 0,30 ммоль), полученный в примере синтеза 28, использовали таким же методом, как в примере 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 32%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,62 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,09 (д, 2H), 6,95-6,80 (м, 6H), 4,30 (м, 1H), 4,00-3,87 (м, 3H), 3,63 (м, 2H), 3,42 (м, 1H), 2,98 (т, 2H), 2,2,64 (т, 2H), 2,08 (м, 1H), 1,96 (м, 1H), 1,90 (м, 1H), 1,56 (м, 7H), 1,33 (т, 3H)

Пример 61. (R)-3-(4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)пропановая кислота

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,10 г, 0,30 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и этил 3-(4-(3-амино-3-оксопропил)фенил)пропаноат (0,08 г, 0,30 ммоль), полученный в примере синтеза 29, использовали таким же методом, как в примере 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 34%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,65 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,15 (м, 4H), 6,93 (м, 2H), 6,82 (м, 2H), 4,30 (м, 1H), 3,94 (м, 3H), 3,64 (м, 2H), 3,43 (м, 1H), 2,99 (т, 2H), 2,92 (т, 2H), 2,64 (м, 4H), 2,08 (м, 1H), 1,96 (м, 1H), 1,90 (м, 1H), 1,57 (м, 1H), 1,33 (т, 3H)

Пример 62. (R)-4-(4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)карбамоил)фенокси)бензойная кислота

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,10 г, 0,30 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и этил 4-(4-карбамоилфенокси)бензоат (0,09 г, 0,30 ммоль), полученный в примере синтеза 30, использовали таким же методом, как в примере 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 40%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,84 (с, 1H), 8,14 (д, 2H), 7,93 (м, 4H), 7,16 (д, 2H), 7,10 (д, 2H), 6,97 (м, 1H), 6,88 (м, 3H), 4,36 (м, 1H), 4,00 (м, 3H), 3,73 (м, 2H), 3,52 (м, 1H), 2,12 (м, 1H), 2,04 (м, 1H), 1,95 (м, 1H), 1,62 (м, 1H), 1,45 (т, 3H)

Пример 63. (R)-3-(4-(3-((6-(R)-3-(2-этоксифенокси)-пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2-метил-пропановая кислота

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,10 г, 0,30 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и метил (R)-3-(4-(2-амино-2-оксоэтил)фенил)-2-метилпропеноат (0,07 г, 0,30 ммоль), полученный в примере синтеза 31, использовали таким же методом, как в примере 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 56%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,64 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,21 (м, 4H), 6,89 (м, 2H), 6,83 (м, 2H), 4,25 (м, 1H), 3,95 (м, 3H), 3,66 (м, 3H), 3,50 (м, 1H), 3,33 (м, 1H), 3,02 (м, 1H), 2,74 (м, 2H), 2,04 (м, 1H), 1,92 (м, 1H), 1,85 (м, 1H), 1,54 (м, 1H), 1,32 (т, 3H), 1,17 (д, 3H)

Пример 64. (S)-3-(4-(3-((6-(R)-3-(2-этоксифенокси)-пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2-метил-пропановая кислота

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,10 г, 0,30 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и метил (S)-3-(4-(2-амино-2-оксоэтил)фенил)-2-метилпропеноат (0,07 г, 0,30 ммоль), полученный в примере синтеза 32, использовали таким же методом, как в примере 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 48%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,64 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,22 (м, 4H), 6,89 (м, 2H), 6,83 (м, 2H), 4,25 (м, 1H), 3,94 (м, 3H), 3,66 (м, 3H), 3,53 (м, 1H), 3,35 (м, 1H), 3,04 (м, 1H), 2,73 (м, 2H), 2,06 (м, 1H), 1,92 (м, 1H), 1,86 (м, 1H), 1,53 (м, 1H), 1,32 (т, 3H), 1,16 (д, 3H)

Пример 65. (R)-3-(4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,10 г, 0,30 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и метил 3-(4-(2-амино-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропаноат (0,08 г, 0,30 ммоль), полученный в примере синтеза 33, использовали таким же методом, как в примере 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 47%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,62 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,09 (д, 2H), 6,91 (м, 2H), 6,85 (м, 4H), 4,30 (м, 1H), 3,92 (м, 3H), 3,63 (м, 2H), 3,42 (м, 1H), 2,98 (т, 2H), 2,64 (т, 2H), 2,08 (м, 1H), 1,96 (м, 1H), 1,90 (м, 1H), 1,56 (м, 7H), 1,33 (т, 3H)

Пример 66. (R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)уксусная кислота

Стадия 1. Метил (R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)-пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)ацетат

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиридин, полученный в примере синтеза 71, и метил 2-(4-(2-амино-2-оксоэтил)фенил)ацетат, полученный в примере синтеза 6, использовали таким же методом, как в примере 8, с получением требуемого продукта. (Выход: 74,2%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 7,78 (д, J=27,0 Гц, 1H), 7,52-7,36 (м, 2H), 7,30-7,19 (4H), 6,99-6,90 (м, 2H), 6,89-6,78 (м, 2H), 6,40-6,28 (м, 1H), 4,28-4,18 (м, 1H), 4,18-4,07 (1H), 4,05-3,91 (м, 2H), 3,86-3,74 (м, 1H), 3,65 (д, J=8,2 Гц, 3H), 3,64-3,60 (м, 2H), 3,59 (с, 2H), 3,31-3,19 (1H), 3,15-3,02 (м, 1H), 2,20-2,05 (м, 1H), 1,86 (квд, J=8,6, 4,5 Гц, 1H), 1,81-1,69 (м, 1H), 1,60-1,46 (м, 1H), 1,41-1,31 (м, 3H)

Стадия 2. (R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-2-оксо этил)фенил)уксусная кислота

Требуемый продукт получали гидролизом эфирного соединения, полученного на стадии на стадии 1, используя 5 N водный раствор гидроксида натрия. (Выход: 61,7%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 7,64 (с, 1H), 7,47-7,37 (м, 2H), 7,27 (с, 4H), 7,00-6,91 (м, 2H), 6,91-6,78 (м, 2H), 6,34 (т, J=4,6 Гц, 1H), 4,30-4,12 (м, 2H), 4,08-3,95 (м, 2H), 3,83-3,72 (1H), 3,66 (с, 2H), 3,63-3,56 (2H), 3,15 (дд, J=12,8, 8,2 Гц, 1H), 3,10-2,97 (м, 1H), 2,22-2,08 (м, 1H), 1,86 (кв, J=4,4 Гц, 1H), 1,79-1,65 (м, 1H), 1,61-1,48 (м, 1H), 1,42-1,31 (м, 3H)

Пример 67. (R)-2-(4-(3-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)уреидо)фенил)уксусная кислота

Стадия 1. Метил (R)-2-(4-(3-(6-(3-(2-этоксифенокси)-пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)уреидо)фенил)ацетат

Метил 2-(4-аминофенил)ацетат (0,2 г, 1,211 ммоль) растворяли в DCM (18 мл) и добавляли при 0°C трифосген (0,119 г, 0,400 ммоль) и TEA (0,338 мл, 2,421 ммоль). После перемешивания в течение 3 часов, растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное соединение и (R)-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-амин (190 мг, 0,606 ммоль), полученный в примере синтеза 2, смешивали с THF (20 мл), и добавляли DIPEA (0,317 мл, 1,817 ммоль). Реакцию останавливали путем добавления воды и экстрагировали этилацетатом. Органический растворитель сушили над сульфатом магния и удаляли при пониженном давлении. Проводили очистку на колонке с силикагелем с получением требуемого продукта. (Выход: 29,2%).

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 10,86 (с, 1H), 9,15-9,09 (1H), 7,74 (д, J=12,3 Гц, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,51-7,41 (м, 2H), 7,15 (т, J=9,1 Гц, 2H), 7,03-6,72 (м, 4H), 4,44-4,36 (м, 1H), 4,06-3,85 (м, 3H), 3,73 (кв, J=6,7 Гц, 1H), 3,68 (с, 3H), 3,67-3,63 (м, 1H), 3,56 (с, 2H), 3,54 (с, 1H), 2,16-2,01 (м, 2H), 2,01-1,86 (м, 1H), 1,74-1,60 (м, 1H), 1,31 (кв, J=7,3 Гц, 3H)

Стадия 2. (R)-2-(4-(3-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)уреидо)фенил)уксусная кислота

Метил (R)-2-(4-(3-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)уреидо)фенил)ацетат (11 мг, 0,022 ммоль), полученный на стадии 1, использовали таким же методом, как на стадии 2 примера синтеза 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 15,9%)

¹H-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-D4) δ 7,83 (с, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,68-7,64 (1H), 7,35 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,15 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,90-6,78 (м, 2H), 6,75-6,68 (м, 1H), 4,51 (д, J=2,7 Гц, 1H), 4,00-3,90 (1H), 3,90-3,72 (м, 4H), 3,60-3,53 (1H), 3,51 (с, 2H), 2,11-2,00 (м, 2H), 1,95 (с, 1H), 1,25-1,14 (м, 3H), 0,79-0,68 (м, 1H)

Пример 68. (R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2-метилпропановая кислота

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиридин (0,120 г, 0,361 ммоль), полученный в примере синтеза 71, и метил 2-(4-(2-амино-2-оксоэтил)фенил)2-метилпропаноат (0,102 г, 0,433 ммоль), полученный в примере синтеза 36, использовали таким же методом, как в примере 34, с получением требуемого продукта. (2 steps выход: 37,2%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 8,23 (с, 1H), 7,54-7,39 (м, 2H), 7,36 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,31-7,25 (м, 2H), 7,02-6,90 (м, 2H), 6,90-6,76 (м, 2H), 6,40-6,26 (м, 1H), 4,31-4,16 (м, 1H), 4,10-4,04 (м, 1H), 4,04-3,90 (м, 2H), 3,83-3,70 (м, 1H), 3,66 (д, J=11,9 Гц, 2H), 3,19 (дд, J=12,6, 8,5 Гц, 1H), 3,11-2,98 (м, 1H), 2,20-2,06 (м, 1H), 1,85 (кв, J=4,4 Гц, 1H), 1,79-1,65 (м, 1H), 1,63-1,54 (м, 6H), 1,54-1,44 (м, 1H), 1,42-1,30 (м, 3H)

Пример 69. (R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2-метилпропановая кислота

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,118 г, 0,354 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и метил 2-(4-(2-амино-2-оксоэтил)фенил)2-метилпропаноат (0,1 г, 0,425 ммоль), полученный в примере синтеза 36, использовали таким же методом, как в примере 34, с получением требуемого продукта. (2 steps выход: 20,1%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 8,62 (с, 1H), 7,82 (д, J=16,0 Гц, 1H), 7,55-7,43 (1H), 7,43-7,33 (м, 2H), 7,26 (дд, J=23,8, 15,1 Гц, 2H), 6,91 (ддд, J=14,8, 6,5, 1,7 Гц, 2H), 6,86-6,75 (м, 2H), 4,31-4,20 (м, 1H), 4,02-3,84 (м, 3H), 3,68 (д, J=14,2 Гц, 2H), 3,62 (кв, J=4,3 Гц, 1H), 3,52 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 3,41-3,28 (м, 1H), 2,11-2,04 (м, 1H), 1,99-1,78 (м, 2H), 1,61 (т, J=15,3 Гц, 6H), 1,56-1,46 (м, 1H), 1,31 (кв, J=7,2 Гц, 3H)

Пример 70. (R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)-2-метилпропановая кислота

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиридин (0,50 г, 1,50 ммоль), полученный в примере синтеза 71, и метил 2-(4-(3-амино-3-оксопропил)фенил-2-метилпропаноат (0,38 г, 1,50 ммоль), полученный в примере синтеза 20, использовали таким же методом, как в примере 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 26%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,84 (с, 1H), 7,46 (д, J=4,6 Гц, 2H), 7,32 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,17 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,83-6,99 (м, 4H), 6,36 (т, J=4,3 Гц, 1H), 4,25 (тд, J=8,2, 4,0 Гц, 1H), 4,08-4,13 (м, 1H), 3,96-4,04 (м, 2H), 3,79 (тд, J=8,7, 4,1 Гц, 1H), 3,28 (дд, J=12,8, 8,2 Гц, 1H), 3,10-3,16 (м, 1H), 2,99 (т, J=7,8 Гц, 2H), 2,61 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,15 (дд, J=12,6, 4,3 Гц, 1H), 1,89 (кв, J=4,4 Гц, 1H), 1,74-1,83 (м, 1H), 1,53-1,61 (м, 7H), 1,37 (т, J=7,1 Гц, 3H)

Пример 71. (R)-3-(4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)амино-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиридин (0,15 г, 0,45 ммоль), полученный в примере синтеза 71, и метил 3-(4-(2-амино-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропеноат (0,11 г, 0,45 ммоль), полученный в примере синтеза 33, использовали таким же методом, как в примере 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 50%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 7,87 (с, 1H), 7,51-7,38 (м, 2H), 7,18 (дд, J=22,9, 8,2 Гц, 4H), 7,02-6,78 (м, 4H), 6,34 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,27-4,17 (м, 1H), 4,16-4,04 (м, 1H), 4,04-3,92 (м, 2H), 3,79 (тд, J=8,7, 4,3 Гц, 1H), 3,65 (с, 2H), 3,21 (дд, J=12,8, 8,7 Гц, 1H), 3,12-3,02 (м, 1H), 2,87 (с, 2H), 2,18-2,07 (м, 1H), 1,92-1,69 (м, 2H), 1,61-1,46 (м, 1H), 1,37 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,19 (с, 6H)

Пример 72. (R)-3-(4-(2-((4-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота

К третбутил (R)-3-(4-(2-((4-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-6-(трифторметил) пиримидин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропаноату, полученному путем использования (R)-2-хлор-4-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиримидина (0,18 г, 0,45 ммоль), полученного в примере синтеза 72, и третбутил 3-(4-(2-амино-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропаноату (0,13 г, 0,45 ммоль), полученному в примере синтеза 63 таким же методом как в примере 8, медленно добавляли DCM (0,30 мл) и TFA (0,45 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь нейтрализовывали путем добавления 1N HCl, экстрагировали этилацетатом и промывали водой и солевым раствором. Смешанный раствор сушили над сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Проводили очистку колоночной хроматографией с получением названного соединения. (Выход: 59%)

¹H-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-D4): δ 7,24-7,04 (м, 4H), 6,97-6,07 (м, 5H), 4,46 (с, 1H), 4,12-3,49 (м, 5H), 3,49-3,31 (м, 1H), 3,28 (с, 2H), 2,81 (д, J=9,6 Гц, 2H), 1,96 (д, J=2,3 Гц, 3H), 1,54 (с, 1H), 1,17 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,09 (д, J=15,1 Гц, 6H)

Пример 73. (R)-3-(4-(1-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)-пропановая кислота

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,15 г, 0,45 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и метил 3-(4-(1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)пропаноат (0,11 г, 0,45 ммоль), полученный в примере синтеза 37 использовали таким же методом, как в примере 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 63%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,71 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,33 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,24 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,07 (с, 1H), 6,96-6,73 (м, 4H), 4,27-4,17 (м, 1H), 4,03-3,86 (м, 3H), 3,73-3,59 (м, 1H), 3,42 (дд, J=13,0, 7,5 Гц, 1H), 3,36-3,23 (м, 1H), 2,97 (т, J=7,8 Гц, 2H), 2,66 (т, J=7,8 Гц, 2H), 2,08 (м, 1H), 1,97-1,74 (м, 2H), 1,63 (с, 6H), 1,54 (м, 1H), 1,33 (т, J=6,9 Гц, 3H)

Пример 74. (R)-3-(4-((2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил)аллил)амино)фенил)пропановая кислота

Стадия 1. Этил (R)-3-(4-((2-((6-(3-(2-этоксифенокси)-пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил)аллил)амино)фенил)-пропаноат

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (20,13 мг, 0,060 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и этил-3-(4-(3-карбамоилазетидин-1-ил)фенил)пропаноат (20 мг, 0,072 ммоль), полученный в примере синтеза 38, использовали таким же методом, как в примере 8, с получением требуемого продукта. (Выход: 37%).

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 8,78-8,63 (м, 1H), 8,42 (с, 1H), 7,94-7,78 (м, 1H), 7,01 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 2H), 6,91 (тд, J=7,8, 2,4 Гц, 2H), 6,86-6,72 (м, 2H), 6,62 (дд, J=8,2, 2,7 Гц, 2H), 6,01 (д, J=2,7 Гц, 1H), 5,72 (с, 1H), 4,28 (кв, J=3,5 Гц, 1H), 4,11 (тд, J=7,1, 2,9 Гц, 5H), 4,03-3,81 (м, 4H), 3,81-3,63 (м, 1H), 3,63-3,48 (м, 1H), 3,50-3,29 (м, 1H), 2,92-2,72 (м, 2H), 2,54 (тд, J=7,8, 2,7 Гц, 2H), 2,19-2,02 (м, 1H), 2,02-1,78 (м, 2H), 1,47-1,29 (м, 3H), 1,29-1,09 (м, 3H)

Стадия 2. (R)-3-(4-((2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил)аллил)амино)фенил)пропановая кислота

Эфирное соединение, полученное на стадии 1, гидролизовали, используя 1 N водный раствор гидроксида лития, с получением названного соединения. (Выход: 51%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 8,70 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,02 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,91 (т, J=7,5 Гц, 2H), 6,83 (д, J=6,4 Гц, 2H), 6,62 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,01 (с, 1H), 5,72 (с, 1H), 4,28 (д, J=3,7 Гц, 1H), 4,10 (д, J=12,3 Гц, 2H), 4,02-3,80 (м, 4H), 3,77-3,63 (м, 1H), 3,58 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 3,52-3,29 (м, 1H), 3,00-2,74 (м, 2H), 2,60 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,18-2,02 (м, 1H), 2,01-1,77 (м, 2H), 1,57 (тд, J=8,6, 4,1 Гц, 2H), 1,33 (т, J=7,1 Гц, 2H), 0,84 (кв, J=6,6 Гц, 3H)

Пример 75. (R)-2-(4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоновая кислота

Стадия 1. Метил (R)-2-(4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксилат

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (20,13 мг, 0,060 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и метил 2-(4-карбамоилпиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксилат (95 мг, 0,359 ммоль), полученный в примере синтеза 39, использовали таким же методом, как в примере 8, с получением требуемого продукта. (Выход: 61%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 8,84 (д, J=9,1 Гц, 2H), 8,66 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,03-6,78 (м, 5H), 4,94 (д, J=14,2 Гц, 2H), 4,39-4,22 (1H), 4,04-3,89 (м, 4H), 3,87 (с, 3H), 3,77-3,66 (м, 1H), 3,60 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 3,51-3,33 (м, 1H), 3,19-2,98 (м, 2H), 2,64-2,47 (м, 1H), 2,15-2,07 (м, 1H), 2,02-1,88 (м, 2H), 1,83 (т, J=12,3 Гц, 2H), 1,67-1,56 (м, 1H), 1,35 (т, J=6,9 Гц, 3H)

Стадия 2. (R)-2-(4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоновая кислота

Эфирное соединение, полученное на стадии 1, гидролизовали таким же методом, как на стадии 2 примера 2, с получением названного соединения. (Выход: 69%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 8,84 (д, J=9,1 Гц, 2H), 8,66 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,03-6,78 (м, 5H), 4,94 (д, J=14,2 Гц, 2H), 4,39-4,22 (1H), 4,04-3,89 (м, 4H), 3,87 (с, 3H), 3,77-3,66 (м, 1H), 3,60 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 3,51-3,33 (м, 1H), 3,19-2,98 (м, 2H), 2,64-2,47 (м, 1H), 2,15-2,07 (м, 1H), 2,02-1,88 (м, 2H), 1,83 (т, J=12,3 Гц, 2H), 1,67-1,56 (м, 1H), 1,35 (т, J=6,9 Гц, 3H)

Пример 76. 3-(3-((R)-3-((6-((R)-3-((3-этоксипиридин-2-ил)-окси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)фенил-2,2-диметилпропановая кислота

(R)-2-хлор-6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,10 г, 0,30 ммоль), полученный в примере синтеза 70, и третбутил (R)-3-(3-(3-карбамоилпиперидин-1-ил)фенил)-2,2-диметилпропаноат (0,11 г, 0,30 ммоль), полученный в примере синтеза 64, использовали таким же методом, как в примере 72, с получением требуемого продукта. (Выход: 28%)

¹H-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-D4): δ 8,44 (с, 1H), 7,75 (д, J=4,1 Гц, 1H), 7,66-7,58 (м, 1H), 7,18-7,05 (м, 2H), 6,94-6,75 (м, 3H), 6,70 (д, J=7,3 Гц, 1H), 5,16 (кв, J=2,7 Гц, 1H), 4,14-3,93 (м, 1H), 3,94-3,70 (м, 4H), 3,65-3,50 (м, 2H), 3,49-3,40 (м, 1H), 3,05-2,94 (м, 1H), 2,90-2,69 (м, 4H), 2,18-1,90 (м, 4H), 1,90-1,65 (м, 3H), 1,60 (д, J=9,1 Гц, 1H), 1,24-1,16 (м, 3H), 1,12 (д, J=2,3 Гц, 6H)

Пример 77. (R)-3-(4-(1-((4-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота

(R)-2-хлор-4-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиримидин (0,10 г, 0,30 ммоль), полученный в примере синтеза 69, и третбутил 3-(4-(1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)-2,2-диметил-пропаноат (0,096 г, 0,30 ммоль), полученный в примере синтеза 59, использовали таким же методом, как в примере 72, с получением требуемого продукта. (Выход: 66%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 11,51 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 7,89-7,76 (м, 1H), 7,29 (д, J=7,3 Гц, 2H), 7,10 (д, J=7,3 Гц, 2H), 7,01-6,87 (м, 2H), 6,87-6,74 (м, 2H), 6,07 (д, J=5,9 Гц, 1H), 4,24 (с, 1H), 4,02-3,42 (м, 6H), 2,75 (с, 2H), 2,12-1,80 (м, 3H), 1,67-1,45 (м, 7H), 1,32 (тд, J=6,9, 1,4 Гц, 3H), 1,10 (с, 6H)

Пример 78. (R)-3-(4-(1-((4-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)-пиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-фенил)-2,2-диметилпропановая кислота

(R)-2-хлор-4-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)пиперидин-1-ил)пиримидин (0,10 г, 0,30 ммоль), полученный в примере синтеза 66, и третбутил 3-(4-(1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)-2,2-диметилпропаноат (0,095 г, 0,30 ммоль), полученный в примере синтеза 59, использовали таким же методом, как в примере 72, с получением требуемого продукта. (Выход: 71%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 11,71-10,30 (уш.с, 1H), 7,80 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,73-7,61 (м, 1H), 7,28 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,11 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,96 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,82-6,69 (м, 1H), 6,10 (д, J=6,4 Гц, 1H), 5,13-5,03 (м, 1H), 4,01-3,48 (м, 6H), 2,76 (дд, J=17,2, 13,5 Гц, 2H), 2,14-2,02 (м, 1H), 1,99-1,86 (м, 2H), 1,59 (с, 7H), 1,33-1,17 (м, 3H), 1,11 (с, 6H)

Пример 79. (R)-2-(4-(4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)фенил)уксусная кислота

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,032 г, 0,097 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и третбутил 2-(4-(4-карбамоилпиперидин-1-ил)фенил)ацетат (0,031 г, 0,097 ммоль), полученный в примере синтеза 40, использовали таким же методом, как в примере 72, с получением требуемого продукта. (Выход за 2 стадии: 9,0%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 8,68 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,17 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,99-6,81 (м, 6H), 4,35-4,25 (м, 1H), 4,03-3,88 (м, 3H), 3,78-3,67 (м, 3H), 3,60 (кв, J=6,6 Гц, 1H), 3,55 (с, 2H), 3,46-3,37 (1H), 2,82-2,66 (2H), 2,43-2,29 (м, 1H), 2,19-2,06 (1H), 2,02-1,82 (м, 6H), 1,58 (тд, J=8,8, 4,4 Гц, 1H), 1,35 (т, J=7,1 Гц, 3H)

Пример 80. (R)-2-(4-(4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)фенил)-2-метил-пропановая кислота

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,12 г, 0,36 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и метил 2-(4-(4-карбамоилпиперидин-1-ил)фенил)-2-метилпропаноат (0,11 г, 0,36 ммоль), полученный в примере синтеза 41, использовали таким же методом, как в примере 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 26%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,68 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,32-7,26 (м, 2H), 6,99-6,81 (м, 6H), 4,35-4,25 (м, 1H), 4,04-3,88 (м, 3H), 3,79-3,66 (м, 3H), 3,59 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 3,47-3,36 (м, 1H), 2,75 (т, J=11,4 Гц, 2H), 2,37 (т, J=11,2 Гц, 1H), 2,18-2,06 (м, 1H), 2,02-1,83 (м, 6H), 1,65-1,48 (м, 7H), 1,35 (т, J=7,1 Гц, 3H)

Пример 81. (R)-2-(6-(4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-метил-пропановая кислота

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,080 г, 0,24 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и метил 2-(6-(4-карбамоилпиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-метилпропаноат (0,073 г, 0,24 ммоль), полученный в примере синтеза 42, использовали таким же методом, как в примере 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 34%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,65 (с, 1H), 8,23 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,57-7,41 (м, 2H), 6,98-6,89 (м, 2H), 6,89-6,78 (м, 2H), 6,65 (д, J=9,1 Гц, 1H), 4,31 (д, J=11,9 Гц, 3H), 4,03-3,87 (м, 3H), 3,69 (д, J=13,7 Гц, 1H), 3,59 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 3,41 (т, J=9,6 Гц, 1H), 2,88 (т, J=12,6 Гц, 2H), 2,46 (т, J=10,7 Гц, 1H), 2,16-2,04 (1H), 2,02-1,73 (м, 6H), 1,64-1,48 (7H), 1,34 (дд, J=7,5, 6,6 Гц, 3H)

Пример 82. (R)-2-(5-(4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)-2H-тетразол-2-ил)-уксусная кислота

Стадия 1. Этил (R)-2-(5-(4-((6-(3-(2-этоксифенокси)-пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)-2H-тетразол-2-ил)ацетат

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (167 мг, 0,499 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и этил 2-(5-(4-карбамоилпиперидин-1-ил)-2H-тетразол-2-ил)ацетат (141 мг, 0,499 ммоль), полученный в примере синтеза 43, использовали таким же методом, как в примере 8, с получением требуемого продукта. (Выход: 17%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 8,66 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,35-7,27 (1H), 7,05-6,90 (м, 2H), 6,90-6,77 (2H), 5,19 (с, 2H), 4,31 (т, J=3,7 Гц, 1H), 4,29-4,23 (2H), 4,19 (д, J=14,2 Гц, 2H), 4,11 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 4,06-3,84 (4H), 3,81-3,66 (м, 1H), 3,60 (дд, J=13,5, 7,5 Гц, 1H), 3,42 (т, J=9,6 Гц, 1H), 3,02 (т, J=11,9 Гц, 2H), 2,43 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,20-2,05 (м, 2H), 2,02-1,79 (м, 7H), 1,60 (кв, J=4,6 Гц, 1H), 1,36 (кв, J=6,9 Гц, 5H), 1,28 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,23 (д, J=7,3 Гц, 3H)

Стадия 2. (R)-2-(5-(4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)-2H-тетразол-2-ил)-уксусная кислота

Эфирное соединение, полученное на стадии 1, гидролизовали таким же методом, как на стадии 2 примера 2, с получением названного соединения. (Выход: 33%)

¹H-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-D4) δ 8,45 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,04-6,76 (м, 4H), 4,99 (с, 2H), 4,42 (с, 1H), 4,07 (кв, J=7,2 Гц, 3H), 4,00-3,86 (м, 1H), 3,86-3,80 (м, 3H), 3,80-3,68 (м, 1H), 3,62-3,50 (м, 1H), 3,32 (с, 1H), 3,08-2,86 (м, 2H), 2,62 (т, J=11,4 Гц, 1H), 2,13-2,00 (м, 2H), 1,97-1,68 (м, 6H), 1,57 (с, 1H), 1,25 (т, J=6,4 Гц, 3H)

Пример 83. (R)-4-(4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)-4-оксобутановая кислота

Стадия 1. (R)-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоксамид

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,50 г, 1,50 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и третбутил 4-карбамоилпиперидин-1-карбоксилат (0,41 г, 1,80 ммоль) использовали таким же методом, как в примере 72, с получением требуемого продукта. (Выход: 45%)

Стадия 2. (R)-4-(4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)-4-оксобутановая кислота

К (R)-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)-пиперидин-4-карбоксамиду (0,095 г, 0,22 ммоль), полученному на стадии 1, в DCM (2 мл), медленно добавляли DIPEA (0,078 мл, 0,45 ммоль) и янтарный ангидрид (0,034 г, 0,34 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь промывали 2 N раствором HCl и солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и проводили очистку колоночной хроматографией с получением названного соединения. (Выход: 55%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,65 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,01-6,80 (м, 4H), 4,58 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,31 (кв, J=3,5 Гц, 1H), 4,07-3,87 (м, 4H), 3,71 (д, J=13,7 Гц, 1H), 3,60 (кв, J=6,7 Гц, 1H), 3,43 (т, J=9,6 Гц, 1H), 3,23-3,07 (1H), 2,88-2,61 (м, 5H), 2,51 (д, J=10,5 Гц, 1H), 2,20-2,05 (м, 1H), 2,05-1,66 (м, 6H), 1,66-1,48 (м, 1H), 1,36 (т, J=6,9 Гц, 3H)

Пример 84. (R)-2-(4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)уксусная кислота

Стадия 1. Этил (R)-2-(4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил) ацетат

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (232 мг, 0,696 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и этил 2-(4-карбамоилпиперидин-1-ил)ацетат (179 мг, 0,835 ммоль), полученный в примере синтеза 44, использовали таким же методом, как в примере 8, с получением требуемого продукта. (Выход: 91%)

¹H-ЯМР (ХЛОРОФОРМ-D) δ 8,70 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,04-6,92 (м, 2H), 6,92-6,83 (м, 2H), 4,39-4,27 (м, 1H), 4,21 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,09-3,90 (м, 4H), 3,79-3,69 (м, 1H), 3,61 (дд, J=13,4, 7,3 Гц, 1H), 3,49-3,36 (м, 1H), 3,27 (с, 2H), 3,04 (дд, J=10,4, 2,7 Гц, 2H), 2,42-2,30 (м, 2H), 2,30-2,21 (м, 1H), 2,21-2,10 (м, 1H), 2,05-1,85 (м, 7H), 1,68-1,55 (м, 1H), 1,36-1,21 (м, 6H)

Стадия 2. (R)-2-(4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил) уксусная кислота

Эфирное соединение, полученное на стадии 1, гидролизовали таким же методом, как на стадии 2 пример 2, с получением названного соединения. (Выход: 41%)

¹H-ЯМР (MeOD) δ 8,50 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,02-6,82 (м, 5H), 4,52 (с, 1H), 4,12 (с, 2H), 4,08-3,92 (м, 3H), 3,92-3,84 (м, 1H), 3,81 (дд, J=13,7, 2,4 Гц, 1H), 3,79-3,70 (1H), 3,56 (с, 1H), 2,17 (с, 3H), 2,10-1,93 (м, 2H), 1,62 (д, J=3,1 Гц, 1H), 1,28 (т, J=7,0 Гц, 3H)

Пример 85. 3-(3-((R)-3-((6-((R)-3-(2-этоксифенокси)-пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил) карбамоил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,10 г, 0,30 ммоль), полученный в примере синтеза 1,и третбутил (R)-3-(3-(3-карбамоилпиперидин-1-ил)фенил)-2,2-диметилпропаноат (0,11 г, 0,30 ммоль), полученный в примере синтеза 64, использовали таким же методом, как в примере 72, с получением требуемого продукта. (Выход: 61%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 9,33 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 7,91-7,79 (м, 1H), 7,15 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,00-6,75 (м, 6H), 6,65 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,34-4,21 (м, 1H), 4,04-3,86 (м, 3H), 3,78-3,57 (м, 2H), 3,51 (дд, J=12,8, 7,3 Гц, 2H), 3,42-3,29 (м, 1H), 3,22 (дд, J=13,3, 8,7 Гц, 1H), 3,17-3,03 (м, 1H), 3,03-2,91 (м, 1H), 2,68 (д, J=13,3 Гц, 2H), 2,16-2,04 (м, 1H), 2,01-1,80 (м, 4H), 1,78-1,65 (м, 2H), 1,65-1,49 (м, 1H), 1,35 (тд, J=7,0, 3,5 Гц, 3H), 1,25 (с, 3H), 1,09 (с, 3H)

Пример 86. (R)-1-(4-(1-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)-пиперидин-4-карбоновая кислота

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,12 г, 0,36 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и этил 1-(4-(1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)пиперидин-4-карбоксилат (0,11 г, 0,36 ммоль), полученный в примере синтеза 45, использовали таким же методом, как в примере 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 38%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,72 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,27 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,09 (с, 1H), 6,97-6,73 (м, 6H), 4,26-4,15 (м, 1H), 4,03-3,87 (м, 3H), 3,72-3,59 (м, 3H), 3,39 (дд, J=13,3, 7,8 Гц, 1H), 3,33-3,19 (м, 1H), 2,87-2,73 (м, 2H), 2,53-2,41 (м, 1H), 2,07 (д, J=3,7 Гц, 3H), 1,97-1,74 (м, 4H), 1,66-1,46 (м, 7H), 1,33 (т, J=7,1 Гц, 3H)

Пример 87. 6-(3-((6-((R)-3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)карбамоил)пирролидин-1-ил)никотиновая кислота

Стадия 1. Метил 6-(3-((6-((R)-3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил)пирролидин-1-ил)никотинат

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (34,8 мг, 0,104 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и метил 6-(3-карбамоилпирролидин-1-ил)никотинат (26 мг, 0,104 ммоль), полученный в примере синтеза 46, использовали таким же методом, как в примере 8, с получением требуемого продукта. (Выход: 31%)

¹H-ЯМР (ХЛОРОФОРМ-D) δ 8,83 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,05 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,40 (д, J=3,7 Гц, 1H), 6,94 (дд, J=39,5, 8,7 Гц, 5H), 6,39 (дд, J=8,8, 3,1 Гц, 1H), 4,35 (кв, J=3,6 Гц, 1H), 4,02 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 3,99-3,91 (м, 3H), 3,89 (с, 4H), 3,88-3,77 (м, 2H), 3,71 (с, 2H), 3,60 (д, J=8,8 Гц, 1H), 3,49 (с, 1H), 3,29-3,13 (1H), 2,49-2,35 (м, 2H), 2,13 (с, 1H), 2,06-1,89 (2H), 1,61 (с, 11H), 1,38 (т, J=7,0 Гц, 3H)

Стадия 2. 6-(3-((6-((R)-3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)карбамоил)пирролидин-1-ил)никотиновая кислота

Эфирное соединение, полученное на стадии 1, гидролизовали таким же методом, как на стадии 2 примера 2, с получением названного соединения. (Выход: 59%)

¹H-ЯМР (MeOD) δ 8,71 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,06 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,85-7,74 (1H), 7,00 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,98-6,83 (м, 3H), 6,57 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,48 (с, 1H), 4,03-3,90 (м, 1H), 3,90-3,86 (м, 3H), 3,84 (д, J=14,3 Гц, 2H), 3,80-3,68 (м, 2H), 3,68-3,52 (м, 2H), 3,48-3,35 (1H), 2,45-2,28 (2H), 2,13-2,02 (2H), 1,96 (д, J=9,2 Гц, 1H), 1,63 (с, 1H), 1,29 (тд, J=7,0, 1,5 Гц, 3H)

Пример 88. N-(6-((R)-3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)-3-метилпирролидин-3-карбоксамид

Стадия 1. Третбутил 3-((6-((R)-3-(2-этоксифенокси)-пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил)-3-метилпирролидин-1-карбоксилат

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (59,5 мг, 0,178 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и третбутил 3-карбамоил-3-метилпирролидин-1-карбоксилат (26 мг, 0,104 ммоль), полученный в примере синтеза 47, использовали таким же методом, как в примере 8, с получением требуемого продукта. (Выход: 99%)

¹H-ЯМР (ХЛОРОФОРМ-D) δ 8,71 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,04-6,83 (м, 4H), 4,33 (кв, J=3,7 Гц, 1H), 4,10-3,91 (м, 3H), 3,87-3,70 (м, 2H), 3,69-3,24 (м, 5H), 2,52-2,24 (1H), 2,13 (д, J=8,2 Гц, 1H), 2,02 (с, 1H), 1,99-1,81 (м, 2H), 1,62 (квд, J=8,8, 4,3 Гц, 4H), 1,49 (с, 10H), 1,46 (с, 3H), 1,39 (т, J=7,0 Гц, 3H)

Стадия 2. N-(6-((R)-3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)-3-метилпирролидин-3-карбоксамид

Эфирное соединение, полученное на стадии 1, растворяли в DCM и добавляли трифторуксусную кислоту (0,31 мл, 4,04 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции, полученный продукт отгоняли при пониженном давлении для удаления избытка органического растворителя, и затем нейтрализовывали 1 N водным раствором гидроксида натрия. После экстракции органическим растворителем, полученный продукт сушили над сульфатом магния и очищали колоночной хроматографией (гексан : этилацетат) с получением требуемого соединения. (Выход: 99%)

¹H-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-D4) δ 8,45 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,03-6,76 (м, 4H), 4,51-4,34 (м, 1H), 3,97-3,71 (м, 6H), 3,64-3,50 (м, 1H), 3,50-3,37 (м, 1H), 3,03 (дд, J=11,9, 1,4 Гц, 1H), 2,62-2,43 (м, 1H), 2,17-1,99 (м, 3H), 1,99-1,83 (м, 2H), 1,66-1,55 (м, 1H), 1,53 (с, 3H), 1,33-1,22 (м, 4H)

Пример 89. 6-(3-((6-((R)-3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)карбамоил)-3-метилпирролидин-1-ил)никотиновая кислота

Стадия 1. Метил 6-(3-((6-((R)-3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил)-3-метилпирролидин-1-ил)никотинат

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (138 мг, 0,414 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и метил 6-(3-карбамоил-3-метилпирролидин-1-ил)никотинат (99 мг, 0,376 ммоль), полученный в примере синтеза 48, использовали таким же методом, как в примере 8, с получением требуемого продукта. (Выход: 33%)

¹H-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-D4) δ 8,64 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,06-7,91 (1H), 7,78-7,67 (1H), 7,02-6,75 (м, 5H), 6,50 (д, J=9,1 Гц, 1H), 4,42 (с, 1H), 4,01-3,84 (м, 3H), 3,82 (с, 4H), 3,81-3,71 (м, 3H), 3,70-3,37 (м, 5H), 2,55 (т, J=6,4 Гц, 1H), 2,17-1,99 (м, 3H), 1,98-1,83 (м, 2H), 1,64-1,51 (м, 1H), 1,51-1,41 (3H), 1,25-1,21 (3H)

Стадия 2. 6-(3-((6-((R)-3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)карбамоил)-3-метилпирролидин-1-ил)никотиновая кислота

Эфирное соединение, полученное на стадии 1, гидролизовали таким же методом, как на стадии 2 примера 2, с получением названного соединения. (Выход: 14%)

¹H-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-D4) δ 8,66 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,01 (дд, J=9,1, 2,3 Гц, 1H), 7,74 (д, J=3,2 Гц, 1H), 6,95 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,92-6,77 (м, 3H), 6,51 (д, J=9,1 Гц, 1H), 4,43 (с, 1H), 4,16-3,97 (м, 2H), 3,97-3,86 (м, 2H), 3,86-3,70 (м, 3H), 3,70-3,49 (м, 3H), 3,46 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,56 (т, J=6,4 Гц, 1H), 2,18-2,04 (1H), 2,04-1,87 (м, 6H), 1,54 (д, J=23,3 Гц, 1H), 1,49 (с, 3H), 1,34-1,24 (м, 2H), 1,21 (дд, J=7,3, 6,4 Гц, 3H)

Пример 90. (R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-изопропоксифенокси)-пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)уксусная кислота

Стадия 1. Метил (R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-изопропоксифенокси)-пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)ацетат

(R)-2-хлор-6-(3-(2-изопропоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (70 мг, 0,201 ммоль), полученный в примере синтеза 73, и метил 2-(4-(2-амино-2-оксоэтил)фенил)ацетат (50 мг, 0,241 ммоль), полученный в примере синтеза 6, использовали таким же методом, как в примере 8, с получением требуемого продукта. (Выход: 77%)

m/z (M+H)⁺ рассчитанная для C₂₉H₃₄N₄O₅: 518,6, обнаруженная 519,3

Стадия 2. (R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-изопропоксифенокси)-пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)уксусная кислота

Эфирное соединение, полученное на стадии 1, гидролизовали, используя 5 N водный раствор гидроксида натрия, таким же методом, как на стадии 2 примера 2, с получением требуемого продукта. (Выход: 64%)

¹H ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 8,67 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,33-7,21 (м, 3H), 7,01-6,85 (м, 4H), 4,4 (тд, 1H), 4,25 (м, 1H), 4,02 (дд, 1H), 3,71 (квд, 3H), 3,65 (м, 2H), 3,39 (м, 1H), 3,31 (м, 1H), 2,12-2,05 (м, 1H), 2,03-1,85 (м, 2H), 1,61 (квд, J=8,7, 4,3 Гц, 1H), 1,32-1,18 (м, 6H)

Пример 91. (R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)-2-метилпропановая кислота

(R)-2-хлор-6-(3-(2-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,13 г, 0,40 ммоль), полученный в примере синтеза 74, и метил 2-(4-(3-амино-3-оксопропил)фенил-2-метилпропаноат (0,10 г, 0,40 ммоль), полученный в примере синтеза 20, использовали таким же методом, как в примере 34, с получением требуемого продукта. (Выход за 2 стадии: 12%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 8,68 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,32 (т, J=8,7 Гц, 2H), 7,26-7,09 (м, 3H), 7,01-6,76 (м, 4H), 4,40-4,21 (м, 1H), 4,05 (д, J=13,3 Гц, 1H), 3,89-3,58 (м, 4H), 3,57-3,39 (м, 1H), 3,39-3,21 (м, 1H), 3,02 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,77-2,56 (2H), 2,16-2,06 (м, 1H), 2,03-1,78 (м, 2H), 1,72-1,46 (м, 7H)

Пример 92. (R)-2-метил-2-(4-(3-оксо-3-((6-(3-(2-(трифтор-метокси)фенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)пропил)фенил)-пропановая кислота

(R)-2-хлор-6-(3-(2-(трифторметокси)фенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин (0,15 г, 0,40 ммоль), полученный в примере синтеза 75, и метил 2-(4-(3-амино-3-оксопропил)фенил-2-метилпропаноат (0,10 г, 0,40 ммоль), полученный в примере синтеза 20, использовали таким же методом, как в примере 34, с получением требуемого продукта. (Выход за 2 стадии: 10%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 8,68 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,33 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,25-7,10 (м, 4H), 7,10-6,86 (м, 2H), 4,44-4,26 (м, 1H), 4,07 (дд, J=13,3, 2,7 Гц, 1H), 3,83-3,58 (м, 1H), 3,48 (дд, J=13,3, 7,8 Гц, 1H), 3,41-3,25 (м, 1H), 2,97 (дт, J=32,6, 7,9 Гц, 2H), 2,66 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,23-2,05 (м, 1H), 2,02-1,76 (м, 2H), 1,76-1,37 (м, 7H)

Пример 93. (R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-(2-фторэтокси)фенокси)-пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)-2-метил-пропановая кислота

(R)-2-хлор-6-(3-(2-(2-фторэтокси)фенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин (0,14 г, 0,40 ммоль), полученный в примере синтеза 76, и метил 2-(4-(3-амино-3-оксопропил)фенил-2-метилпропаноат (0,10 г, 0,40 ммоль), полученный в примере синтеза 20, использовали таким же методом, как в примере 34, с получением требуемого продукта. (Выход за 2 стадии: 12%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ 8,66 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,33 (д, J=8,2 Гц, 3H), 7,18 (дд, J=14,6, 8,2 Гц, 2H), 7,04-6,77 (м, 4H), 4,64 (дт, J=47,6, 4,1 Гц, 2H), 4,38-4,23 (м, 1H), 4,23-4,00 (м, 2H), 3,96 (дд, J=13,3, 2,7 Гц, 1H), 3,68-3,53 (м, 2H), 3,53-3,34 (м, 1H), 3,02 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,65 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,13-2,05 (м, 1H), 2,04-1,79 (м, 2H), 1,68-1,46 (м, 7H)

Пример 94. (R)-3-(4-(2-((6-(3-(2-(2-фторэтокси)фенокси)-пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота

(R)-2-хлор-6-(3-(2-(2-фторэтокси)фенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин (0,080 г, 0,23 ммоль), полученный в примере синтеза 76, и метил 3-(4-(2-амино-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропаноат (0,057 г, 0,23 ммоль), полученный в примере синтеза 33, использовали таким же методом, как в примере 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 39%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,65 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,23-7,08 (м, 4H), 6,99-6,82 (м, 4H), 4,69 (т, J=4,1 Гц, 1H), 4,58 (т, J=4,1 Гц, 1H), 4,30-4,21 (м, 1H), 4,20-3,99 (м, 2H), 3,94 (дд, J=13,0, 3,0 Гц, 1H), 3,66 (с, 2H), 3,64-3,57 (м, 1H), 3,52 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 3,42-3,30 (м, 1H), 2,91-2,81 (м, 2H), 2,12-2,05 (м, 1H), 1,99-1,78 (м, 2H), 1,53 (квд, J=8,6, 4,5 Гц, 1H), 1,22-1,13 (с, 6H)

Пример 95. (R)-3-(4-(2-((6-(3-(2-циклопропоксифенокси)-пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота

(R)-2-хлор-6-(3-(2-циклопропоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин (0,14 г, 0,41 ммоль), полученный в примере синтеза 77, и третбутил 3-(4-(2-амино-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропаноат (0,12 г, 0,41 ммоль), полученный в примере синтеза 63, использовали таким же методом, как в примере 72, с получением требуемого продукта. (Выход: 34%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,66 (с, 1H), 7,87-7,79 (м, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,24-7,10 (м, 5H), 7,01-6,78 (м, 3H), 4,23-4,14 (м, 1H), 4,01-3,92 (м, 1H), 3,73-3,60 (м, 4H), 3,45-3,34 (м, 1H), 3,32-3,20 (м, 1H), 2,87 (т, J=14,0 Гц, 2H), 2,11-1,99 (м, 1H), 1,96-1,72 (м, 2H), 1,61-1,44 (м, 1H), 1,21-1,12 (м, 6H), 0,75-0,63 (м, 4H)

Пример 96. (R)-3-(4-(2-((6-(3-(2-циклобутоксифенокси)-пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота

(R)-2-хлор-6-(3-(2-циклобутоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин (0,14 г, 0,39 ммоль), полученный в примере синтеза 57, и третбутил 3-(4-(2-амино-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропаноат (0,11 г, 0,39 ммоль), полученный в примере синтеза 63, использовали таким же методом, как в примере 72, с получением требуемого продукта. (Выход: 59%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,66 (с, 1H), 7,86 (д, J=20,1 Гц, 1H), 7,65-7,47 (м, 1H), 7,18 (кв, J=8,1 Гц, 4H), 6,97-6,84 (м, 2H), 6,84-6,74 (м, 1H), 6,71 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,53 (тд, J=14,6, 7,6 Гц, 1H), 4,29-4,18 (м, 1H), 3,93 (дд, J=13,3, 3,2 Гц, 1H), 3,73-3,58 (м, 3H), 3,48 (дд, J=13,0, 7,5 Гц, 1H), 3,39-3,27 (м, 1H), 2,87 (т, J=14,2 Гц, 2H), 2,42-2,27 (м, 2H), 2,17-2,04 (м, 3H), 1,98-1,70 (м, 3H), 1,68-1,44 (м, 2H), 1,21-1,11 (м, 6H)

Пример 97. (R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-циклопропоксифенокси)-пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)-2-метил-пропановая кислота

К бензил (R, E)-2-(4-(3-((6-(3-(2-циклопропоксифенокси)-пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)фенил)-2-метилпропаноату, полученному путем использования (R)-2-хлор-6-(3-(2-циклопропоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразина (0,14 г, 0,41 ммоль), полученного в примере синтеза 77, и бензил (E)-2-(4-(3-амино-3-оксопроп-1-ен-1-ил)фенил)-2-метилпропаноата (0,13 г, 0,41 ммоль), полученного в примере синтеза 65, добавляли таким же методом, как в примере 8, метанол (1,82 мл) и палладий на угле (12 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов при в атмосфере газообразного водорода. Реакционную смесь фильтровали через целит, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Проводили очистку колоночной хроматографией с получением названного соединения. (Выход: 59%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,64 (с, 1H), 7,88-7,81 (м, 1H), 7,56-7,39 (м, 1H), 7,32 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,22-7,12 (м, 3H), 7,00-6,79 (м, 3H), 4,22 (с, 1H), 4,00-3,90 (м, 1H), 3,73-3,60 (м, 2H), 3,49 (ддд, J=13,0, 7,5, 2,7 Гц, 1H), 3,40-3,27 (м, 1H), 3,00 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,65 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,12-2,04 (м, 1H), 1,98-1,76 (м, 2H), 1,63-1,46 (м, 7H), 0,75-0,62 (м, 4H)

Пример 98. (R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-циклобутоксифенокси)-пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)-2-метил-пропановая кислота

(R)-2-хлор-6-(3-(2-циклобутоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин (0,14 г, 0,39 ммоль), полученный в примере синтеза 57, и бензил (E)-2-(4-(3-амино-3-оксопроп-1-ен-1-ил)фенил)-2-метил-пропаноат (0,13 г, 0,39 ммоль), полученный в примере синтеза 65, использовали таким же методом, как в примере 97, с получением требуемого продукта. (Выход: 53%).

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,64 (с, 1H), 7,88-7,81 (м, 1H), 7,46 (д, J=32,5 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,20-7,12 (м, 2H), 6,94-6,78 (м, 3H), 6,69 (дд, J=7,8, 1,4 Гц, 1H), 4,55-4,45 (м, 1H), 4,32-4,22 (м, 1H), 3,92 (дд, J=13,3, 3,2 Гц, 1H), 3,71-3,52 (м, 2H), 3,45-3,33 (м, 1H), 3,05-2,94 (м, 2H), 2,70-2,58 (м, 2H), 2,44-2,27 (м, 2H), 2,17-2,04 (м, 3H), 2,01-1,70 (м, 3H), 1,69-1,47 (м, 8H)

Пример 99. (R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино-2-оксоэтил)фенокси)уксусная кислота

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,10 г, 0,30 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и третбутил 2-(4-(2-амино-2-оксоэтил)фенокси)ацетат (0,079 г, 0,30 ммоль), полученный в примере синтеза 49, использовали таким же методом, как в примере 72, с получением требуемого продукта. (Выход: 72%)

¹H-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-D4): δ 8,42 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,23 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,97-6,78 (м, 6H), 4,58 (с, 2H), 4,40 (с, 1H), 4,00-3,66 (м, 4H), 3,62 (д, J=7,8 Гц, 3H), 3,58-3,46 (м, 1H), 2,08-1,78 (м, 3H), 1,63-1,48 (м, 1H), 1,21 (т, J=7,1 Гц, 3H)

Пример 100. (R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтокси)фенил)уксусная кислота

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,15 г, 0,45 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и метил 2-(4-(2-амино-2-оксоэтокси)фенил)ацетат (0,10 г, 0,45 ммоль), полученный в примере синтеза 50, использовали таким же методом, как в примере 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 35%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,71 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,28 (м, 2H),7,04-6,88 (4H), 6,88-6,78 (м, 2H), 4,59 (с, 2H), 4,35-4,25 (м, 1H), 4,08-3,85 (м, 3H), 3,73 (м, 1H), 3,65-3,54 (м, 3H), 3,49-3,39 (м, 1H), 2,17-2,06 (м, 1H), 2,03-1,85 (м, 2H), 1,59 (м, 1H), 1,34 (кв, J=7,3 Гц, 3H)

Пример 101. 2-(4-(2-((6-((R)-3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтокси)фенил)пропановая кислота

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,70 г, 2,1 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и метил 2-(4-(2-амино-2-оксоэтокси)фенил)пропаноат (0,50 г, 2,1 ммоль), полученный в примере синтеза 51, использовали таким же методом, как в примере 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 26%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,69 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,42-7,26 (м, 2H), 7,04-6,75 (м, 6H), 4,57 (с, 2H), 4,36-4,22 (м, 1H), 4,09-3,83 (м, 3H), 3,71 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,66-3,53 (м, 1H), 3,52-3,35 (м, 1H), 2,29-1,76 (м, 3H), 1,67-1,52 (м, 1H), 1,49 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,39-1,26 (м, 3H)

Пример 102. (R)-3-(4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенокси-2,2-диметил-пропановая кислота

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,12 г, 0,36 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и метил 3-(4-(2-амино-2-оксоэтил)фенокси)-2,2-диметилпропаноат (0,095 г, 0,36 ммоль), полученный в примере синтеза 52, использовали таким же методом, как в примере 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 38%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,65 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,38-7,27 (1H), 7,19 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,99-6,76 (м, 6H), 4,29-4,20 (м, 1H), 4,01-3,86 (м, 5H), 3,71-3,59 (м, 3H), 3,51 (дд, J=13,0, 7,5 Гц, 1H), 3,40-3,28 (м, 1H), 2,13-2,04 (м, 1H), 2,00-1,80 (м, 2H), 1,61-1,47 (м, 1H), 1,32 (т, J=6,6 Гц, 9H)

Пример 103. (R)-2-(4-(2-((6-((R)-3-(2-этоксифенокси)-пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенокси)пропановая кислота

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,18 г, 0,54 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и этил (R)-2-(4-(2-амино-2-оксоэтил)фенокси)пропаноат (0,14 г, 0,54 ммоль), полученный в примере синтеза 53, использовали таким же методом, как в примере 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 24%)

¹H-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-D4): δ 8,42 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,21 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,99-6,77 (м, 6H), 4,69 (кв, J=6,7 Гц, 1H), 4,39 (дд, J=8,5, 3,4 Гц, 1H), 3,95-3,70 (м, 5H), 3,60 (с, 2H), 3,56-3,45 (м, 1H), 2,07-1,82 (м, 3H), 1,53 (д, J=6,9 Гц, 4H), 1,21 (т, J=7,1 Гц, 3H)

Пример 104. (S)-2-(4-(2-((6-((R)-3-(2-этоксифенокси)-пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенокси)пропановая кислота

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,354 г, 1,061 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и метил (S)-2-(4-(2-амино-2-оксоэтил)фенокси)пропаноат (0,277 г, 1,168 ммоль), полученный в примере синтеза 54, использовали таким же методом, как в примере 34, с получением требуемого продукта. (Выход за 2 стадии: 3,7%)

¹H-ЯМР (ХЛОРОФОРМ-D) δ 8,61 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,42 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,25-7,15 (2H), 7,01-6,88 (м, 4H), 6,88-6,77 (м, 2H), 4,78 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 4,28 (тд, J=7,2, 3,8 Гц, 1H), 4,01-3,82 (м, 3H), 3,72-3,49 (м, 4H), 3,46-3,31 (м, 1H), 2,09-2,05 (м, 1H), 1,96 (тд, J=6,7, 3,4 Гц, 1H), 1,91-1,80 (м, 1H), 1,68 (д, J=6,7 Гц, 3H), 1,61-1,47 (1H), 1,37-1,29 (3H)

Пример 105. (R)-2-(4-(2-((6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)-окси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенокси)-2-метилпропановая кислота

(R)-2-хлор-6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,060 г, 0,18 ммоль), полученный в примере синтеза 70, и этил 2-(4-(2-амино-2-оксоэтил)фенокси)-2-метилпропаноат (0,048 г, 0,18 ммоль), полученный в примере синтеза 55, использовали таким же методом, как в примере 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 29%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,56 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,70-7,66 (м, 1H), 7,35 (д, J=13,3 Гц, 1H), 7,21-7,11 (м, 2H), 6,98-6,87 (м, 3H), 6,79-6,75 (м, 1H), 5,15-5,05 (м, 1H), 3,93-3,71 (м, 4H), 3,61 (д, J=11,0 Гц, 3H), 3,50-3,39 (м, 1H), 2,14-2,04 (м, 1H), 1,92 (т, J=5,0 Гц, 2H), 1,60 (с, 7H), 1,25 (т, J=7,0 Гц, 3H)

Пример 106. (R)-2-(4-(2-((2-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил)амино)-2-оксоэтил)фенокси)-2-метилпропановая кислота

(R)-4-хлор-2-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиримидин (0,060 г, 0,18 ммоль), полученный в примере синтеза 68, и этил 2-(4-(2-амино-2-оксоэтил)фенокси)-2-метилпропаноат (0,048 г, 0,18 ммоль), полученный в примере синтеза 55, использовали таким же методом, как в примере 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 29%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,18 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,34-7,21 (м, 1H), 7,11 (д, J=6,4 Гц, 2H), 7,04-6,77 (м, 6H), 4,41-4,13 (м, 2H), 4,09-3,85 (м, 3H), 3,58 (с, 2H), 3,55-3,44 (м, 1H), 3,44-3,30 (м, 1H), 2,12-1,99 (м, 1H), 1,95-1,74 (м, 2H), 1,67-1,40 (м, 7H), 1,35 (т, J=7,2 Гц, 3H)

Пример 107. (R)-2-(4-((4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)-пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенокси)метил)-фенил)-2-метилпропановая кислота

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,18 г, 0,54 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и метил 2-(4-((4-(2-амино-2-оксоэтил)фенокси)метил)фенил)-2-метилпропаноат (0,18 г, 0,54 ммоль), полученный в примере синтеза 56, использовали таким же методом, как в примере 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 39%)

¹H-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-D4): δ 8,42 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,41-7,30 (м, 4H), 7,21 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,18-7,11 (м, 1H), 6,95-6,76 (м, 5H), 5,01 (с, 2H), 4,43-4,34 (м, 1H), 4,01-3,68 (м, 5H), 3,60 (с, 2H), 3,55-3,49 (м, 1H), 2,08-1,80 (м, 3H), 1,58-1,45 (м, 7H), 1,24-1,15 (м, 3H)

Пример 108. (R)-2-(4-(3-((6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)-окси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенокси)-2-метилпропановая кислота

(R)-2-хлор-6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)пиперидин-1-ил)-пиразин (0,050 г, 0,15 ммоль), полученный в примере синтеза 70, и этил 2-(4-(3-амино-3-оксопропил)фенокси)-2-метилпропаноат (0,042 г, 0,15 ммоль), полученный в примере синтеза 28, использовали таким же методом, как в примере 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 34%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,57 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,69 (дд, J=5,0, 1,4 Гц, 1H), 7,18 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,86 (т, J=8,5 Гц, 3H), 6,74 (дд, J=7,8, 5,0 Гц, 1H), 5,19-5,08 (м, 1H), 3,91-3,71 (м, 4H), 3,66-3,44 (м, 2H), 3,04-2,86 (м, 2H), 2,58 (дд, J=7,3, 5,5 Гц, 2H), 2,08 (дд, J=9,6, 3,7 Гц, 1H), 2,02-1,87 (м, 2H), 1,68-1,47 (м, 7H), 1,24 (т, J=7,1, 3H)

Пример 109. (R)-2-(4-(3-((2-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил)амино)-3-оксопропил)фенокси)-2-метил-пропановая кислота

(R)-4-хлор-2-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиримидин (0,050 г, 0,15 ммоль), полученный в примере синтеза 68, и этил 2-(4-(3-амино-3-оксопропил)фенокси)-2-метилпропаноат (0,042 г, 0,15 ммоль), полученный в примере синтеза 28, использовали таким же методом, как в примере 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 34%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,19 (д, J=5,9 Гц, 1H), 7,61-7,48 (м, 1H), 7,30-7,20 (м, 1H), 7,11-6,74 (м, 8H), 4,32-4,09 (м, 2H), 4,07-3,86 (м, 3H), 3,68-3,52 (м, 1H), 3,53-3,19 (м, 1H), 2,92 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,59 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,18-2,04 (м, 1H), 1,98-1,75 (м, 2H), 1,52 (с, 7H), 1,35 (т, J=7,1, 3H)

Пример 110. (R)-3-(4-(1-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,50 г, 1,50 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и третбутил 3-(4-(1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)-2,2-диметил-пропаноат (0,48 г, 1,50 ммоль), полученный в примере синтеза 59, использовали таким же методом, как в примере 72, с получением требуемого продукта. (Выход: 49%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,68 (д, J=10,5 Гц, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,29 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,18 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,04 (с, 1H), 6,95-6,72 (м, 4H), 4,21 (т, J=3,0 Гц, 1H), 4,01-3,77 (м, 3H), 3,58 (тд, J=9,7, 3,7 Гц, 1H), 3,47 (дд, J=13,0, 7,5 Гц, 1H), 3,38-3,26 (м, 1H), 2,87 (с, 2H), 2,08-1,96 (м, 1H), 1,96-1,74 (м, 2H), 1,63 (т, J=6,4 Гц, 6H), 1,56-1,41 (м, 1H), 1,30 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,16 (с, 6H)

Пример 111. (R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2,2-диметил-3-оксопропил)фенил)-2-метил-пропановая кислота

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,50 г, 1,50 ммоль), полученный в примере синтеза 1,и метил 2-(4-(3-амино-2,2-диметил-3-оксопропил)фенил)-2-метилпропаноат (0,48 г, 1,50 ммоль), полученный в примере синтеза 58, использовали таким же методом, как в примере 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 54%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,70 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,36-7,22 (м, 3H), 7,09 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,97-6,71 (м, 4H), 4,33-4,23 (м, 1H), 4,00-3,82 (м, 3H), 3,70-3,55 (м, 2H), 3,43 (т, J=9,1 Гц, 1H), 2,88 (дд, J=24,2, 13,3 Гц, 2H), 2,12-1,80 (м, 3H), 1,59-1,47 (м, 7H), 1,35-1,21 (м, 9H)

Пример 112. (R)-3-(4-(2-((2-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметил-пропановая кислота

(R)-4-хлор-2-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиримидин (1,35 г, 4,04 ммоль), полученный в примере синтеза 68, и третбутил 3-(4-(2-амино-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропаноат (1,07 г, 3,67 ммоль), полученный в примере синтеза 63, использовали таким же методом, как в примере 72, с получением требуемого продукта. (Выход: 67%)

¹H-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-D4): δ 8,09 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,29-7,16 (м, 3H), 7,13 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,04-6,74 (м, 4H), 4,39-4,22 (м, 1H), 4,12 (дд, J=13,5, 3,4 Гц, 1H), 4,00-3,81 (м, 3H), 3,75 (кв, J=6,7 Гц, 1H), 3,69-3,55 (м, 3H), 2,82 (с, 2H), 2,11-2,00 (м, 1H), 1,96-1,76 (м, 2H), 1,61-1,42 (м, 1H), 1,32-1,23 (м, 3H), 1,12 (с, 6H)

Пример 113. (R)-3-(4-(2-((4-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметил-пропановая кислота

(R)-2-хлор-4-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиримидин (0,18 г, 0,54 ммоль), полученный в примере синтеза 69, и третбутил 3-(4-(2-амино-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропаноат (0,16 г, 0,54 ммоль), полученный в примере синтеза 63, использовали таким же методом, как в примере 72, с получением требуемого продукта. (Выход: 59%)

¹H-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-D4): δ 7,77 (д, J=64,5 Гц, 1H), 7,22 (д, J=7,3 Гц, 2H), 7,15 (д, J=7,8 Гц, 2H), 6,99-6,44 (м, 5H), 4,64 (с, 1H), 4,33-3,31 (м, 8H), 2,83 (с, 2H), 2,10-1,85 (м, 3H), 1,65 (с, 1H), 1,30-1,14 (м, 3H), 1,12 (с, 6H)

Пример 114. (R)-3-(4-(2-((4-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)-окси)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота

(R)-2-хлор-4-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)пиперидин-1-ил)пиримидин (0,18 г, 0,54 ммоль), полученный в примере синтеза 66, и третбутил 3-(4-(2-амино-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметил-пропаноат (0,16 г, 0,54 ммоль), полученный в примере синтеза 63, использовали таким же методом, как в примере 72, с получением требуемого продукта. (Выход: 42%)

¹H-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-D4): δ 8,06-7,51 (м, 2H), 7,29-7,07 (м, 5H), 7,02-6,46 (м, 2H), 5,35 (д, J=44,8 Гц, 1H), 4,65-3,49 (м, 8H), 2,83 (с, 2H), 2,06 (с, 3H), 1,71 (с, 1H), 1,14 (т, J=6,6 Гц, 9H)

Пример 115. (R)-3-(4-(2-((2-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)-окси)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота

Используя (R)-3-этокси-2-(пиперидин-3-илокси)пиридина гидрохлорид (0,40 г, 1,55 ммоль), полученный на стадии 3 примера синтеза 70, и третбутил 3-(4-(2-((2-хлорпиримидин-4-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропаноат (0,62 г, 1,55 ммоль), полученный в примере синтеза 67, последовательно применяли методы со стадии 3 примера синтеза 1 и стадии 2 примера 88 с получением требуемого продукта. (Выход: 63%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,15 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=5,0, 1,4 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,28-7,00 (м, 5H), 6,96 (дд, J=7,5, 1,6 Гц, 1H), 6,82-6,69 (м, 1H), 5,09 (с, 1H), 4,01-3,47 (м, 8H), 2,99-2,70 (м, 2H), 2,12-1,83 (м, 3H), 1,64-1,56 (м, 1H), 1,33-1,09 (м, 9H)

Пример 116. (R)-3-(4-(2-((6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)-окси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота

(R)-2-хлор-6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)пиперидин-1-ил)пиразин (1,50 г, 4,48 ммоль), полученный в примере синтеза 70, и третбутил 3-(4-(2-амино-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметил-пропаноат (1,31 г, 4,48 ммоль), полученный в примере синтеза 63, использовали таким же методом, как в примере 72, с получением требуемого продукта. (Выход: 52%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,60 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,77-7,70 (м, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,18 (с, 4H), 6,96 (дд, J=7,8, 1,4 Гц, 1H), 6,78 (дд, J=7,5, 5,3 Гц, 1H), 5,11 (тд, J=6,4, 3,2 Гц, 1H), 3,97-3,77 (м, 3H), 3,72 (д, J=12,3 Гц, 1H), 3,64 (с, 2H), 3,61-3,42 (м, 2H), 2,99-2,89 (м, 1H), 2,82 (д, J=13,3 Гц, 1H), 2,13-1,87 (м, 3H), 1,69-1,53 (м, 1H), 1,27 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,20 (д, J=12,8 Гц, 6H)

Пример 117. (R)-4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)бицикло[2,2,2]октан-1-карбоновая кислота

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,20 г, 0,60 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и бензил (E)-4-(3-амино-3-оксопроп-1-ен-1-ил)бицикло[2,2,2]октан-1-карбоксилат (0,19 г, 0,60 ммоль), полученный в примере синтеза 60, использовали таким же методом, как в примере 97, с получением требуемого продукта. (Выход: 45%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,64 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,28 (с, 1H), 6,99-6,82 (м, 4H), 4,36-4,24 (м, 1H), 4,05-3,87 (м, 3H), 3,77-3,65 (м, 1H), 3,60 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 3,47-3,35 (м, 1H), 2,27 (т, J=8,5 Гц, 2H), 2,17-2,05 (м, 1H), 2,01-1,85 (м, 2H), 1,81 (т, J=7,8 Гц, 6H), 1,68-1,50 (м, 3H), 1,42 (т, J=7,8 Гц, 6H), 1,36 (т, J=7,0, 3H)

Пример 118. (R)-4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)бицикло[2,2,2]октан-1-карбоновая кислота

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,50 г, 1,50 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и метил 4-(2-амино-2-оксоэтил)бицикло[2,2,2]октан-1-карбоксилат (0,48 г, 1,50 ммоль), полученный в примере синтеза 61, использовали таким же методом, как в примере 34, с получением требуемого продукта. (Выход: 47%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,67 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,14 (с, 1H), 7,00-6,92 (м, 2H), 6,89-6,83 (м, 2H), 4,33-4,24 (м, 1H), 4,05-3,91 (м, 3H), 3,79-3,68 (м, 1H), 3,63 (с, 2H), 3,55 (дд, J=13,3, 7,8 Гц, 1H), 3,44-3,34 (м, 1H), 2,16-2,07 (м, 1H), 2,02-1,92 (м, 1H), 1,92-1,85 (м, 1H), 1,85-1,75 (м, 6H), 1,67-1,56 (м, 7H), 1,36 (тд, J=6,9, 2,7 Гц, 3H)

Пример 119. (R)-4-(3-((2-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил)амино)-3-оксопропил)бицикло[2,2,2]октан-1-карбоновая кислота

(R)-4-хлор-2-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиримидин (0,20 г, 0,60 ммоль), полученный в примере синтеза 68, и бензил (E)-4-(3-амино-3-оксопроп-1-ен-1-ил)бицикло[2,2,2]октан-1-карбоксилат (0,19 г, 0,60 ммоль), полученный в примере синтеза 60, использовали таким же методом, как в примере 97, с получением требуемого продукта. (Выход: 24%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,20 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,01-6,81 (м, 4H), 4,36-4,20 (м, 2H), 4,06-3,88 (м, 3H), 3,58 (дд, J=12,8, 7,8 Гц, 1H), 3,50-3,39 (м, 1H), 2,29-2,17 (м, 2H), 2,11 (кв, J=4,9 Гц, 1H), 1,97-1,82 (м, 2H), 1,82-1,72 (м, 6H), 1,60-1,47 (м, 3H), 1,46-1,30 (м, 9H)

Пример 120. (R)-4-(3-((6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)-пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)бицикло[2,2,2]-октан-1-карбоновая кислота

(R)-2-хлор-6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,20 г, 0,60 ммоль), полученный в примере синтеза 70, и бензил (E)-4-(3-амино-3-оксопроп-1-ен-1-ил)бицикло[2,2,2]октан-1-карбоксилат (0,19 г, 0,60 ммоль), полученный в примере синтеза 60, использовали таким же методом, как в примере 97, с получением требуемого продукта. (Выход: 41%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,60 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,71 (кв, J=2,3 Гц, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,03-6,94 (м, 1H), 6,79 (дд, J=7,5, 4,8 Гц, 1H), 5,23-5,12 (м, 1H), 4,00-3,76 (м, 4H), 3,75-3,69 (м, 1H), 3,56-3,44 (м, 1H), 2,24 (т, J=8,2 Гц, 2H), 2,15 (квд, J=9,2, 4,5 Гц, 1H), 2,02-1,90 (м, 2H), 1,87-1,73 (м, 6H), 1,70-1,59 (м, 1H), 1,58-1,49 (м, 2H), 1,45-1,39 (м, 6H), 1,31 (т, J=6,8 Гц, 3H)

Пример 121. (R, E)-4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)бицикло[2,2,2]октан-1-карбоновая кислота

Названное соединение получали в качестве побочного продукта в процессе проведения синтеза в примере 117.

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): 8,72 (с, 1H), 7,88 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,99-6,90 (м, 3H), 6,90-6,81 (м, 3H), 5,74 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,37-4,27 (м, 1H), 4,03-3,86 (м, 3H), 3,75-3,67 (м, 1H), 3,63 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 3,49-3,38 (м, 1H), 2,16-2,05 (м, 1H), 2,02-1,77 (м, 7H), 1,70-1,53 (м, 8H), 1,34 (т, J=7,0, 3H)

Пример 122. (R)-2-(4-(3-((2-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)-2-метилпропановая кислота

(R)-4-хлор-2-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиримидин (0,20 г, 0,60 ммоль), полученный в примере синтеза 68, и бензил (E)-2-(4-(3-амино-3-оксопроп-1-ен-1-ил)фенил)-2-метилпропаноат (0,19 г, 0,60 ммоль), полученный в примере синтеза 65, использовали таким же методом, как в примере 97, с получением требуемого продукта. (Выход: 28%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,23-8,17 (м, 1H), 7,69 (д, J=11,4 Гц, 1H), 7,35-7,26 (м, 3H), 7,15 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,99-6,77 (м, 4H), 4,30-4,18 (м, 2H), 4,03-3,85 (м, 3H), 3,59 (дд, J=13,7, 8,2 Гц, 1H), 3,52-3,41 (м, 1H), 2,96 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,61 (т, J=7,8 Гц, 2H), 2,14-2,04 (м, 1H), 1,95-1,79 (м, 2H), 1,60-1,44 (м, 7H), 1,32 (т, J=6,9 Гц, 3H)

Пример 123. (R)-2-(4-(3-((6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)-окси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)-2-метилпропановая кислота

(R)-2-хлор-6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,20 г, 0,60 ммоль), полученный в примере синтеза 70, и бензил (E)-2-(4-(3-амино-3-оксопроп-1-ен-1-ил)фенил)-2-метилпропаноат (0,19 г, 0,60 ммоль), полученный в примере синтеза 65, использовали таким же методом, как в примере 97, с получением требуемого продукта. (Выход: 47%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,60 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,69 (дд, J=5,0, 1,4 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,24-7,13 (м, 3H), 6,84 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 6,73 (дд, J=7,8, 5,0 Гц, 1H), 5,19-5,08 (м, 1H), 3,95-3,70 (м, 4H), 3,66-3,55 (м, 1H), 3,55-3,44 (м, 1H), 3,07-2,89 (м, 2H), 2,60 (дт, J=20,4, 7,3 Гц, 2H), 2,15-2,04 (м, 1H), 2,01-1,87 (м, 2H), 1,68-1,50 (м, 7H), 1,24 (т, J=7,1 Гц, 3H)

Пример 124. (R)-3-(4-(1-((2-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил)амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота

(R)-4-хлор-2-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиримидин (0,10 г, 0,30 ммоль), полученный в примере синтеза 68, и третбутил 3-(4-(1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)-2,2-диметилпропаноат (0,096 г, 0,30 ммоль), полученный в примере синтеза 59, использовали таким же методом, как в примере 72, с получением требуемого продукта. (Выход: 60%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,18 (д, J=5,9 Гц, 1H), 7,36-7,26 (м, 3H), 7,22-7,07 (м, 3H), 6,97-6,75 (м, 4H), 4,29 (д, J=12,8 Гц, 1H), 4,21-4,11 (м, 1H), 4,06-3,88 (м, 3H), 3,40 (д, J=5,0 Гц, 2H), 2,87 (дд, J=22,4, 13,3 Гц, 2H), 2,12-2,04 (м, 1H), 1,91-1,72 (м, 2H), 1,61 (с, 6H), 1,47 (дд, J=9,4, 3,9 Гц, 1H), 1,32 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,18 (д, J=3,7 Гц, 6H)

Пример 125. (R)-3-(4-(1-((6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)-окси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота

(R)-2-хлор-6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,10 г, 0,30 ммоль), полученный в примере синтеза 70, и третбутил 3-(4-(1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)-2,2-диметилпропаноат (0,095 г, 0,30 ммоль), полученный в примере синтеза 59, использовали таким же методом, как в примере 72, с получением требуемого продукта. (Выход: 77%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,61 (с, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,75-7,67 (м, 1H), 7,28 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,23-7,11 (м, 2H), 6,95 (дд, J=8,0, 1,1 Гц, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,78 (дд, J=7,8, 5,0 Гц, 1H), 5,14-5,02 (м, 1H), 3,95-3,65 (м, 4H), 3,59-3,37 (м, 2H), 3,00-2,75 (м, 2H), 2,05 (т, J=4,1 Гц, 1H), 2,00-1,84 (м, 2H), 1,59 (дд, J=18,3, 2,7 Гц, 7H), 1,34-1,25 (м, 3H), 1,23-1,12 (м, 6H)

Пример 126. (R)-3-(4-(1-((6-(3-(2-циклобутоксифенокси)-пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-фенил)-2,2-диметилпропановая кислота

(R)-2-хлор-6-(3-(2-циклобутоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин (0,080 г, 0,22 ммоль), полученный в примере синтеза 57, и третбутил 3-(4-(1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)-2,2-диметилпропаноат (0,071 г, 0,22 ммоль), полученный в примере синтеза 59, использовали таким же методом, как в примере 72, с получением требуемого продукта. (Выход: 62%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,69 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,29 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,18 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,04 (с, 1H), 6,91-6,81 (м, 2H), 6,81-6,72 (м, 1H), 6,72-6,63 (м, 1H), 4,58-4,43 (м, 1H), 4,25-4,14 (м, 1H), 3,90 (дд, J=13,3, 2,7 Гц, 1H), 3,67-3,54 (м, 1H), 3,43 (дд, J=13,0, 7,5 Гц, 1H), 3,36-3,20 (м, 1H), 2,87 (дд, J=15,1, 13,3 Гц, 2H), 2,42-2,26 (м, 2H), 2,16-2,03 (м, 3H), 1,97-1,68 (м, 3H), 1,67-1,40 (м, 8H), 1,20-1,09 (м, 6H)

Пример 127. (R)-3-(3-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)-2,2-диметил-пропановая кислота

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,10 г, 0,30 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и третбутил 3-(3-(3-амино-3-оксопропил)фенил)-2,2-диметилпропаноат (0,091 г, 0,30 ммоль), полученный в примере синтеза 62, использовали таким же методом, как в примере 72, с получением требуемого продукта. (Выход: 61%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,64 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,15 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,03 (д, J=6,9 Гц, 2H), 6,98 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,94-6,87 (м, 2H), 6,87-6,76 (м, 2H), 4,27 (тд, J=7,2, 3,5 Гц, 1H), 4,00-3,83 (м, 3H), 3,69-3,51 (м, 2H), 3,45-3,32 (м, 1H), 2,95 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,83 (с, 2H), 2,59 (т, J=7,8 Гц, 2H), 2,10-2,00 (м, 1H), 2,00-1,80 (м, 2H), 1,53 (тд, J=8,5, 4,3 Гц, 1H), 1,31 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,16 (с, 6H)

Пример 128. (R)-3-(3-(3-((6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)-окси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота

(R)-2-хлор-6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,10 г, 0,30 ммоль), полученный в примере синтеза 70, и третбутил 3-(3-(3-амино-3-оксопропил)фенил)-2,2-диметил-пропаноат (0,091 г, 0,30 ммоль), полученный в примере синтеза 62, использовали таким же методом, как в примере 72, с получением требуемого продукта. (Выход: 58%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,58 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,73 (дд, J=5,0, 1,4 Гц, 2H), 7,15 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,04 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,00-6,90 (м, 2H), 6,80 (дд, J=7,8, 5,0 Гц, 1H), 5,20-5,11 (м, 1H), 3,97-3,72 (м, 4H), 3,71-3,60 (м, 1H), 3,56-3,42 (м, 1H), 2,96 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,82 (дд, J=19,2, 13,3 Гц, 2H), 2,62 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,19-2,07 (м, 1H), 2,02-1,90 (м, 2H), 1,71-1,55 (м, 1H), 1,28 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,17(с, 3H), 1,14 (с, 3H)

Пример 129. (R)-3-(3'-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2,2-диметил-пропановая кислота

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,029 г, 0,086 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и третбутил 3-(3′-(хлоркарбонил)-[1,1′-бифенил]-3-ил)-2,2-диметил-пропаноат (0,034 г, 0,095 ммоль), полученный в примере синтеза 79, использовали таким же методом, как в примере 72, с получением требуемого продукта. (Выход: 55%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,80 (с, 1H), 8,09-7,93 (м, 2H), 7,86 (с, 1H), 7,77 (дд, J=30,2, 8,2 Гц, 2H), 7,59-7,41 (м, 3H), 7,35 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,22-7,11 (1H), 7,01-6,87 (м, 1H), 6,87-6,70 (м, 3H), 4,31 (тд, J=7,1, 3,5 Гц, 1H), 4,03-3,79 (м, 3H), 3,77-3,56 (м, 2H), 3,52-3,32 (м, 1H), 2,96 (с, 2H), 2,17-2,04 (м, 1H), 2,01-1,79 (м, 2H), 1,56 (квд, J=8,5, 4,2 Гц, 1H), 1,32 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,24-1,06 (м, 6H)

Пример 130. (R)-3-(3'-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2-диметил-пропановая кислота

(R)-2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин (0,052 г, 0,154 ммоль), полученный в примере синтеза 1, и третбутил 3-(3'-(хлоркарбонил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2-диметил-пропаноат (0,060 г, 0,170 ммоль), полученный в примере синтеза 80, использовали таким же методом, как в примере 72, с получением требуемого продукта. (Выход: 69%)

¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D): δ 8,86 (с, 1H), 8,08 (д, J=12,3 Гц, 2H), 7,93 (с, 1H), 7,78 (дд, J=22,0, 7,8 Гц, 2H), 7,62-7,43 (м, 3H), 7,29 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,03-6,89 (м, 1H), 6,88-6,72 (3H), 4,41-4,23 (м, 1H), 4,04-3,80 (м, 3H), 3,69 (кв, J=6,7 Гц, 2H), 3,57-3,37 (м, 1H), 2,97 (д, J=8,7 Гц, 2H), 2,18-2,05 (м, 1H), 2,03-1,81 (м, 2H), 1,58 (квд, J=8,4, 4,5 Гц, 1H), 1,33 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,26 (с, 6H)

Пример испытания биологической активности. Измерение ингибирующего действия в отношении ферментативной активности DGAT2

Исследовали ингибирующее действие в отношении ферментативной активности DGAT2 путем проведения следующего эксперимента с использованием соединений формулы (1) по настоящему изобретению.

1. Приготовление экспрессирующего вектора DGAT2

Для получения pBacPAK9-DGAT2, который представляет собой экспрессирующий вектор DGAT2, ген DGAT2 человека, амплифицированный путем проведения полимеразной цепной реакции (PCR), клонировали в EcoR1 и Xho1 сайты вектора pBacPAK9 (Clonctech). Нуклеотидная последовательность праймеров, используемых в PCR, представляла собой прямой праймер 5' CTATAAATACGGATCCCGGGAATTCATGGACTACAAGGACGACGATGACAAGCTTAAGACCCTCATAGCCGCC и обратный праймер 5' TAAGCGGCCGCCCTGCAGGCCTCGAGTCAGTTCACCTCCAGGAC. Состав реакционного раствора включал 50 нг клона кДНК (OriGene), 200 мкМ dATP, dCTP, dTTP, dGTP, 200 нМ каждого праймера, 1 единицу ДНК-полимеразы Tag (Toyobo), 1x PCR буфер, и конечный объем доводили до 20 мкл. Реакционную смесь денатурировали при 95°C в течение 5 минут, затем 30 раз при 94°C в течение 20 секунд, при 60°C в течение 20 секунд, и при 72°C в течение 90 секунд, затем дополнительно проводили реакцию при 72°C в течение 7 минут.

2. Экспрессирование DGAT2 и приготовление мембранного белка

Рекомбинантный белок DGAT2 человека экспрессировали в клетках Sf-21, которые представляют собой клетки насекомых, путем использования бакуловирусной системы экспрессии BacPack (Clontech). Вкратце, процесс получения проводят следующим образом. Сначала, экспрессирующий вектор pBacPAK9-DGAT2 трансфицировали с помощью BacPAK6 вируса ДНК (Bsu36I дигетирование) в клетках sf21, используя реагент для трансфекции, с получением рекомбинантного экспрессирующего бациловируса DGAT2. Полученный таким образом бациловирус инфицировали с помощью клеток Sf-21 при 10 MOI (множественности заражения), и через 72 часа инфицированные клетки насекомых собирали и выделяли мембранные белки. Для разделения мембранных белков, конгломерат клеток растворяли в растворе сахарозы, содержащим 250 мМ сахарозы, 10 мМ Tris (pH 7,4) и 1 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA), и затем гомогенизировали с использованием гомогенизатора Даунса, и надосадочную жидкость, полученную в результате центрифугирования при 600×g в течение 15 минут, затем центрифугировали при 100000×g в течение 1 часа, и надосадочную жидкость сбрасывали, а оставшийся осадок ресуспендировали в 20 мМ HEPES буфере (pH 7,4). Полученный мембранный белок, сверхэкспрессирующий DGAT2, переносили в 100 мкл и хранили при -80°C до применения. Концентрацию белка определяли с использованием набора BCA Protein Assay Kit (Thermo Scientific).

3. Измерение ингибирующего действия в отношении ферментативной активности DGAT2

In vitro анализ DGAT2 проводили с использованием планшета с покрытием из фосфолипида (Phospholipid Flash Plate (PerkinElmer)) на основе принципа SPA (сцинтилляционного бесконтактного анализа). Сначала, соединения, ингибирующие DGAT2, последовательно разбавляли в 5 раз от 3 нM до 10 мкмM (конечная концентрация, 1% DMSO), смешивали в буферном растворе, содержащем 2 мкг DGAT2-мембранный белок и 20 мМ HEPES, 20 мМ MgCl₂, 1 мг/мл BSA, 50 мкМ 1,2 sn-олеоилглицерин (Sigma), помещали в 96-луночный планшет с покрытием (FlashPlate) и проводили реакцию при 37°C в течение 20 минут, и затем добавляли 1 мкМ [¹⁴C] ole oil CoA (PerkinElmer, NEC651050UC) с доведением конечного объема до 100 мкл, и дополнительно проводили реакцию при 37°C в течение 15 минут. После завершения ферментативной реакции, добавляли 100 мкл изопропанола, планшет герметизировали с помощью пленки, и планшет медленно встряхивали на планшетном шейкере. На следующий день, измеряли амплифицированный сцинтилляционный сигнал (число импульсов в минуту) с помощью сцинтилляционного счетчика Topcounter (Packard) с целью определения степени образования [¹⁴C]-меченого триацилглицерина (TG) в качестве продукта реакции. Измеренную величину в случае отсутствия обработки соединением использовали в качестве положительного контроля, и измеренную величину в случае обработки соединением рассчитывали в форме относительного % для измерения ингибирующего действия соединения на продукцию TG. Определяли величину IC₅₀, которая представляет собой концентрацию соединения, которая ингибирует продукцию TG на 50%, путем обработки зависимости величины эффекта от концентрации соединения с помощью кривой нелинейной регрессии с использованием программного продукта PRISM (Graphpad Inc.).

Полученные в результате измерения ингибирующего действия соединения формулы (1) на ферментативную активность DGAT2 конкретные величины IC₅₀ для примеров индивидуальных соединений приведены в таблице 1 ниже.

Таблица 1

Пример IC₅₀ (мкМ) Пример IC₅₀ (мкМ) Пример IC₅₀ (мкМ) Пример IC₅₀ (мкМ) 1 0,045 34 1,10 67 6,1 100 0,59 2 16 35 0,03 68 0,63 101 0,32 3 2,3 36 0,012 69 0,97 102 0,45 4 1,6 37 0,46 70 0,35 103 0,62 5 51 38 0,2 71 0,25 104 0,66 6 0,053 39 0,77 72 1,8 105 0,09 7 0,045 40 0,16 73 0,31 106 0,73 8 0,23 41 3,1 74 1,3 107 0,07 9 0,09 42 1,3 75 1,2 108 0,078 10 0,019 43 0,33 76 0,13 109 1,1 11 16 44 0,17 77 0,41 110 0,076 12 4 45 0,15 78 2,5 111 0,69 13 9,1 46 0,51 79 0,93 112 0,06 14 12 47 0,31 80 1,3 113 0,15 15 0,025 48 0,71 81 0,74 114 0,14 16 0,39 49 0,10 82 6,8 115 0,14 17 0,01 50 0,0096 83 >10 116 0,038 18 0,008 51 0,033 84 >10 117 0,14 19 ~15 52 0,066 85 0,042 118 0,17 20 4 53 0,39 86 >10 119 1,2 21 4,8 54 0,088 87 0,16 120 0,25 22 1,3 55 0,28 88 6,2 121 0,098 23 7,4 56 0,82 89 0,59 122 0,06 24 0,3 57 5,3 90 >10 123 0,035 25 1,8 58 7,5 91 0,37 124 0,33 26 0,054 59 1 92 >10 125 0,035 27 0,049 60 0,42 93 0,19 126 3,8 28 0,032 61 0,15 94 0,11 127 0,083 29 0,018 62 2,1 95 0,15 128 0,1 30 0,029 63 0,14 96 0,2 129 0,54 31 0,18 64 0,12 97 0,059 130 0,38 32 6,9 65 0,035 98 0,081 33 4,5 66 2,7 99 2,9

Группа изобретений относится к области органической химии и фармацевтики и направлена на лечение заболеваний, ассоциированных с DGAT2. Раскрывается соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, где A, B и E каждые независимо представляют собой CH и N; D представляет собой N, CH или C-галоген-C₁-C₇ алкил; R₁ представляет собой C₁-C₇ алкил, C₃-C₁₀ циклоалкил или галоген-C₁-C₇ алкил; R₂ представляет собой водород или C₁-C₇ алкил; R₃ представляет собой -G-J-L; G представляет собой-NH- или непосредственную химическую связь; J представляет собой C₁-C₇ алкилен, C₂-C₇ алкенилен, C₁-C₇ алкилен-C₆-C₁₀ арилен, C₁-C₇ алкилен-амино-C₆-C₁₀ арилен, C₁-C₇ алкилен-C₆-C₁₀-арилоксилен-C₁-C₇ алкилен, C₁-C₇ алкилен-C₃-C₁₀ циклоалкил, C₂-C₇ алкенилен-C₃-C₁₀ циклоалкил, C₁-C₇ алкоксилен-C₆-C₁₀ арилен, C₆-C₁₀ арилен, C₃-C₁₀ циклоалкил, C₆-C₁₀ арилен-C₁-C₇ алкилен, 5-12-членный гетероциклоалкилен, 5-12-членный гетероциклоалкилен-C₆-C₁₀ арилен или 5-12-членный гетероциклоалкилен-5-12-членный гетероарилен; L представляет собой водород, галоген, нитро, карбокси (-COOH), аминокарбонил-C₁-C₇ алкил, карбокси-C₁-C₇ алкил, карбокси-C₁-C₇ алкокси, карбокси-C₁-C₇ алкил-C₆-C₁₀ арил, C₃-C₁₀ циклоалкил, C6-C10 арил, C₆-C₁₀ арилокси, 5-12-членный гетероциклоалкил или 5-12-членный гетероарил; или R₂ и R₃ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 5-12-членный гетероциклоалкил; алкил, алкилен, алкилен-арилен, алкенил, алкенилен, циклоалкил, карбоксиалкил, карбоксиалкокси, алкоксиалкил, аминокарбонил, арил, арил-алкил, арилен, арилокси, гетероциклоалкил или гетероарил необязательно замещен с помощью 1-4 заместителей, выбранных из гидрокси, галогена, оксо, нитро, -COOH, -CH₂COOH, C₁-C₇ алкила, метилидена, C₂-C₇ алкенила, C₁-C₇ алкокси, галоген-C₁-C₇ алкила, C₁-C₇ алкилсульфонила, C₁-C₇ алкилкарбонила, C₁-C₇ алкоксикарбонила и 5-12-членного гетероарил-C₁-C₇ алкила; гетероциклоалкилен, гетероциклоалкил, гетероарилен или гетероарил включает от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из N, O и S. Кроме того, раскрывается фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, ассоциированных с DGAT2, содержащая соединение формулы (I). Группа изобретений обеспечивает эффективное лечение заболеваний, опосредованных диацилглицерол О-ацилтрансферазой 2 (DGAT2). 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 130 пр.

1. Соединение следующей формулы (1) или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер:

Формула (1)

,

где A, B и E каждые независимо представляют собой CH и N;

D представляет собой N, CH или C-галоген-C₁-C₇ алкил;

R₁ представляет собой C₁-C₇ алкил, C₃-C₁₀ циклоалкил или галоген-C₁-C₇ алкил;

R₂ представляет собой водород или C₁-C₇ алкил;

R₃ представляет собой -G-J-L;

где G представляет собой -NH- или непосредственную химическую связь;

J представляет собой C₁-C₇ алкилен, C₂-C₇ алкенилен, C₁-C₇ алкилен-C₆-C₁₀ арилен, C₁-C₇ алкилен-амино-C₆-C₁₀ арилен, C₁-C₇ алкилен-C₆-C₁₀-арилоксилен-C₁-C₇ алкилен, C₁-C₇ алкилен-C₃-C₁₀ циклоалкил, C₂-C₇ алкенилен-C₃-C₁₀ циклоалкил, C₁-C₇ алкоксилен-C₆-C₁₀ арилен, C₆-C₁₀ арилен, C₃-C₁₀ циклоалкил, C₆-C₁₀арилен-C₁-C₇алкилен, 5-12-членный гетероциклоалкилен, 5-12-членный гетероциклоалкилен-C₆-C₁₀ арилен или 5-12-членный гетероциклоалкилен-5-12-членный гетероарилен;

L представляет собой водород, галоген, нитро, карбокси (-COOH), аминокарбонил-C₁-C₇ алкил, карбокси-C₁-C₇ алкил, карбокси-C₁-C₇ алкокси, карбокси-C₁-C₇ алкил-C₆-C₁₀ арил, C₃-C₁₀ циклоалкил, C6-C10 арил, C₆-C₁₀ арилокси, 5-12-членный гетероциклоалкил или 5-12-членный гетероарил; или

R₂ и R₃ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 5-12-членный гетероциклоалкил;

где алкил, алкилен, алкилен-арилен, алкенил, алкенилен, циклоалкил, карбоксиалкил, карбоксиалкокси, алкоксиалкил, аминокарбонил, арил, арил-алкил, арилен, арилокси, гетероциклоалкил или гетероарил необязательно замещен с помощью 1-4 заместителей, выбранных из гидрокси, галогена, оксо, нитро, -COOH, -CH₂COOH, C₁-C₇ алкила, метилидена, C₂-C₇ алкенила, C₁-C₇ алкокси, галоген-C₁-C₇ алкила, C₁-C₇ алкилсульфонила, C₁-C₇ алкилкарбонила, C₁-C₇ алкоксикарбонила и 5-12-членного гетероарил-C₁-C₇ алкила; и

гетероциклоалкилен, гетероциклоалкил, гетероарилен или гетероарил включает от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из N, O и S.

2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер по п. 1, где соединение выбирают из следующей группы:

(R)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-(6-(3-(2-этокси-фенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)мочевина;

((6-((R)-3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)-карбамоил)-L-фенилаланин;

(R)-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)-морфолин-4-карбоксамид;

(R)-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)-пирролидин-1-карбоксамид;

1-((6-((R)-3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)-карбамоил)пирролидин-3-карбоновая кислота;

(R)-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)-бензамид;

(R)-4-хлор-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)бензамид;

(R)-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)-3-метоксибензамид;

(R)-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метоксибензамид;

(R)-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)-4-нитробензамид;

(R)-2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)-карбамоил)бензойная кислота;

(R)-2-(4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил)фенил)уксусная кислота;

(R)-2-(4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил)фенил)-2-метилпропановая кислота;

(R)-2-(4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил)фенокси)-2-метилпропановая кислота;

(R)-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)-1-(метилсульфонил)пиперидин)-4-карбоксамид;

(R)-1-ацетил-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)пиперидин)-4-карбоксамид;

(R)-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)-1-(изопропилсульфонил)пиперидин-4-карбоксамид;

(R)-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)-1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-карбоксамид;

(R)-4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)-амино)-4-оксобутановая кислота;

(1R)-2-((6-((R)-3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил)циклопентан-1-карбоновая кислота;

(R)-4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)-карбамоил)бицикло[2,2,2]октан-1-карбоновая кислота;

(R)-4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)-амино)-2,2-диметил-4-оксобутановая кислота;

(R)-1-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)-3,3-диметилпирролидин-2,5-дион;

(R)-5-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)-амино)-2,2-диметил-5-оксопентановая кислота;

(R)-5-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)-амино)-3,3-диметил-5-оксопентановая кислота;

(R)-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)-2-(3-трифторметил)фенил)ацетамид;

(R)-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-(6-(3-(2-этокси-фенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)ацетамид;

(R)-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)-2-фенилацетамид;

(R)-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)-3-фенилпропанамид;

(R)-2-(3-хлорфенил)-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)ацетамид;

(R)-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)-2-метил-2-фенилпропанамид;

(R)-4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)бензойная кислота;

(R)-3-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)бензойная кислота;

(R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)уксусная кислота;

(R)-2-(4-(2-амино-2-оксоэтил)фенил-N-(6-(3-(2-этокси-фенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)ацетамид;

(R)-N-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)-2-(4-гидроксифенил)ацетамид;

(R)-4-(4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенокси)бутановая кислота;

(R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино-2-оксоэтил)фенокси)-2-метилпропановая кислота;

(R)-2-(4-(1-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)-2-метилпропановая кислота;

(R)-4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)бензойная кислота;

(R, E)-4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)бензойная кислота;

(R, E)-4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-метил-3-оксопроп-1-ен-1-ил)бензойная кислота;

4-(3-((6-((R)-3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-метил-3-оксопропил)бензойная кислота;

(R)-4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)-2-фторбензойная кислота;

(R)-4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)-2-метилбензойная кислота;

(R)-4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)-2-метоксибензойная кислота;

(R)-2-хлор-4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)бензойная кислота;

(R)-3-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)бензойная кислота;

(R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)уксусная кислота;

(R)-3-(4-(2-амино-2-оксоэтил)фенил-N-(6-(3-(2-этокси-фенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)пропанамид;

(R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)-2-метилпропановая кислота;

(R)-1-(4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)циклопропан-1-карбоновая кислота;

(R)-4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)-2,6-дифторбензойная кислота;

(R)-2,6-дихлор-4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)бензойная кислота;

(R)-4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)-2,6-диметилбензойная кислота;

(R)-1-(4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)пиперидин-4-карбоновая кислота;

(R)-1-(4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил-2,6-дифторфенил)пиперидин-4-карбоновая кислота;

(R)-2-(1-(4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил-2,6-дифторфенил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

(R)-4-(4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)бензойная кислота;

(R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенокси)-2-метилпропановая кислота;

(R)-3-(4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)пропановая кислота;

(R)-4-(4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил)фенокси)бензойная кислота;

(R)-3-(4-(3-((6-(R)-3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2-метилпропановая кислота;

(S)-3-(4-(3-((6-(R)-3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2-метилпропановая кислота;

(R)-3-(4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота;

(R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)уксусная кислота;

(R)-2-(4-(3-(6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)уреидо)фенил)уксусная кислота;

(R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2-метилпропановая кислота;

(R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2-метилпропановая кислота;

(R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)-2-метилпропановая кислота;

(R)-3-(4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)амино-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота;

(R)-3-(4-(2-((4-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-6-(три-фторметил)пиримидин-2-ил)амино-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметил-пропановая кислота;

(R)-3-(4-(1-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)пропановая кислота;

(R)-3-(4-((2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)карбамоил)аллил)амино)фенил)пропановая кислота;

(R)-2-(4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоновая кислота;

3-(3-((R)-3-((6-((R)-3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)-пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)фенил-2,2-диметилпропановая кислота;

(R)-3-(4-(1-((4-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота;

(R)-3-(4-(1-((4-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота;

(R)-2-(4-(4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)фенил)уксусная кислота;

(R)-2-(4-(4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)фенил)-2-метилпропановая кислота;

(R)-2-(6-(4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-метилпропановая кислота;

(R)-2-(5-(4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)-2H-тетразол-2-ил)уксусная кислота;

(R)-4-(4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)-4-оксобутановая кислота;

(R)-2-(4-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)уксусная кислота;

3-(3-((R)-3-((6-((R)-3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)фенил)-2,2-диметил-пропановая кислота;

(R)-1-(4-(1-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)пиперидин-4-карбоновая кислота;

6-(3-((6-((R)-3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил)пирролидин-1-ил)никотиновая кислота;

N-(6-((R)-3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)-3-метилпирролидин-3-карбоксамид;

6-(3-((6-((R)-3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил)-3-метилпирролидин-1-ил)никотиновая кислота;

(R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-изопропоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)уксусная кислота;

(R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)-2-метилпропановая кислота;

(R)-2-метил-2-(4-(3-оксо-3-((6-(3-(2-(трифторметокси)-фенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)пропил)фенил)-пропановая кислота;

(R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-(2-фторэтокси)фенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)-2-метилпропановая кислота;

(R)-3-(4-(2-((6-(3-(2-(2-фторэтокси)фенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота;

(R)-3-(4-(2-((6-(3-(2-циклопропоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота;

(R)-3-(4-(2-((6-(3-(2-циклобутоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота;

(R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-циклопропоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)-2-метилпропановая кислота;

(R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-циклобутоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)-2-метилпропановая кислота;

(R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино-2-оксоэтил)фенокси)уксусная кислота;

(R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтокси)фенил)уксусная кислота;

2-(4-(2-((6-((R)-3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтокси)фенил)пропановая кислота;

(R)-3-(4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенокси-2,2-диметилпропановая кислота;

(R)-2-(4-(2-((6-((R)-3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенокси)пропановая кислота;

(S)-2-(4-(2-((6-((R)-3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенокси)пропановая кислота;

(R)-2-(4-(2-((6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенокси)-2-метилпропановая кислота;

(R)-2-(4-(2-((2-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиримидин-4-ил)амино)-2-оксоэтил)фенокси)-2-метилпропановая кислота;

(R)-2-(4-((4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенокси)метил)фенил)-2-метилпропановая кислота;

(R)-2-(4-(3-((6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенокси)-2-метилпропановая кислота;

(R)-2-(4-(3-((2-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиримидин-4-ил)амино)-3-оксопропил)фенокси)-2-метилпропановая кислота;

(R)-3-(4-(1-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота;

(R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2,2-диметил-3-оксопропил)фенил)-2-метилпропановая кислота;

(R)-3-(4-(2-((2-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиримидин-4-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота;

(R)-3-(4-(2-((4-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота;

(R)-3-(4-(2-((4-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота;

(R)-3-(4-(2-((2-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота;

(R)-3-(4-(2-((6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота;

(R)-4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)бицикло[2,2,2]октан-1-карбоновая кислота;

(R)-4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)бицикло[2,2,2]октан-1-карбоновая кислота;

(R)-4-(3-((2-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил)амино)-3-оксопропил)бицикло[2,2,2]октан-1-карбоновая кислота;

(R)-4-(3-((6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)бицикло[2,2,2]октан-1-карбоновая кислота;

(R, E)-4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)бицикло[2,2,2]октан-1-карбоновая кислота;

(R)-2-(4-(3-((2-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиримидин-4-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)-2-метилпропановая кислота

(R)-2-(4-(3-((6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)-2-метилпропановая кислота;

(R)-3-(4-(1-((2-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиримидин-4-ил)амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота;

(R)-3-(4-(1-((6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота;

(R)-3-(4-(1-((6-(3-(2-циклобутоксифенокси)пиперидин-1-ил)-пиразин-2-ил)амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота;

(R)-3-(3-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота;

(R)-3-(3-(3-((6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота;

(R)-3-(3'-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2,2-диметилпропановая кислота; и

(R)-3-(3'-((6-(3-(2-этоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)карбамоил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2-диметилпропановая кислота.

3. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении диацилглицерол О-ацилтрансферазы 2 (DGAT2), включающая соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер по п. 1 или 2 в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

4. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, ассоциированных с DGAT2, выбранных из группы, состоящей из жирового гепатоза, неалкогольного стеатогепатита (NASH), неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), диабета, ожирения, гиперлипидемии, атеросклероза и гиперхолестеринемии, где композиция включает соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер по п. 1 или 2 в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым носителем.