СПОСОБ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЖЕЛУДКА Российский патент 2009 года по МПК A61K31/513 A61K31/7048 A61K31/542 A61P35/00 

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к лекарственной терапии, и может быть использовано в онкологии для комбинированного лечения рака желудка.

Рак желудка остается крайне актуальной проблемой современной онкологии, занимая ведущие позиции по показателям заболеваемости и смертности как в России, так и во всем мире (Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2005 г. Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, 2007, № 2, т.2). Оперативное вмешательство является основным, а в подавляющем большинстве случаев и единственным способом лечения злокачественных опухолей желудка (Уткин К.Г., Важенин А.В. Эпидемиология рака пищевода, желудка (обзор литературы). Академический журнал Западной Сибири, Онкология, 2006, № 5, 21-23). Однако несмотря на совершенствование хирургической техники и расширение объемов операции отдаленные результаты лечения при формах заболевания, не являющихся ранними (T₁NanyMO), далеко не всегда могут считаться удовлетворительными (Adachi Y., Kamakura Т., Mori М., Maechara Y. - Role of lymph node dissection and splenectomy in node-positive gastric carcinoma. Surgery 1994, 116(50): P.837-841). Показатели 5-летней выживаемости уже при II стадии заболевания не превышают 65%, а по отечественным данным составляют 46-48% (Мерабишвили В.М. Рак желудка: эпидемиология, профилактика, оценка эффективности лечения на популяционном уровне. Практическая онкология. 2001. № 3(7), с.3-8). Одной из основных причин неудовлетворительных отдаленных результатов хирургического лечения является внутрибрюшной рецидив: рецидив в локо-региональной зоне и перитонеальная диссеминация. По данным J.J.Boneukamp 1999 частота локо-регионального рецидива после операции с ЛАЭ D2 составляет 27% (Bonenkamp J.J., Hermans J., Sasako M., van de Velde C. J. H., for the Dutch Gastric Cancer Group.Extend lymph node dissection for gastric cancer. // N. Eng. J. Med. - 1999. - Vol.340. - №.12. - P.908-914), по данным В.И.Чисова 2000 года - 15,9% (Состояние онкологической помощи населению в России в 1999 году. Под ред. В.И.Чиссова, В.В.Старинского. Москва, 2000). Katai Н., изучив структуру рецидива после хирургического лечения рака желудка, сообщает о 23% локального рецидива и 44% перитонеальной диссеминации (Katai Н., Maruyama К., Sasako М., et al. Mode of recurrence after gastric cancer surgery. Dig. Surg., 1994, 11, 99-103). Расширение лимфодиссекции до объема D3 не показала убедительного улучшения 5-летней выживаемости в сравнении с D2 (Пахомов С.Р. Использование капецитабина как радиомодификатора в комбинированном лечении рака желудка. Дисс. канд. мед. наук. НижГМА, 2005, 156 с.).

В связи с этим актуальным является создание новых способов лечения опухолей желудка, направленных на усиление локо-регионального контроля.

В качестве прототипа выбран известный способ комбинированного лечения рака желудка, включающий хирургическое и медикаментозное лечение (см. Сидоренко Ю.С. Эндолимфатическая полихимиотерапия в клинике. - Ростов-на-Дону: Изд-во Ростовского педагогического университета, 1998. 288 с.).

Известный способ заключается в том, что за неделю до операции проводят химиотерапию, при этом в лимфатические сосуды стопы вводят антиметаболиты: 5-фторурацила в дозе 2000 мг и метотрексата в дозе 60 мг. Курсовую дозу препаратов вводят в два этапа с интервалом между инфузиями в 6 суток. Затем через неделю после проведения химиотерапии выполняют операцию.

Однако известный способ имеет такие недостатки как увеличение сроков предоперационного периода на 14 дней, проведение оперативного лечения в период максимального проявления токсических эффектов химиопрепаратов, воздействие химиопрепаратов на большую массу опухоли, что приводит к снижению их эффективности.

Задачей предлагаемого изобретения является обеспечение возможности профилактики местного рецидива рака желудка в раннем послеоперационном периоде, воспалительных осложнений и снижение риска послеоперационного панкреатита.

Поставленная задача решается тем, что в известном способе комбинированного лечения рака желудка, включающем хирургическое и медикаментозное лечение, на 3-7 сутки после операции, сразу после удаления дренажей, проводят эндолимфатическую инфузию, при этом одномоментно вводят 750 мг 5-фторурацила, 100 мг этопозида и 3,0 г цефтриаксона общим объемом до 20 мл, процедуру повторяют с интервалом в 7 дней.

Предлагаемое изобретение отвечает критерию "новизна" и критерию "изобретательский уровень", так как проведенные патентно-информационные исследования не выявили источников научно-технической и патентной информации, которые бы порочили новизну предлагаемого способа, равно как и технических решений с существенными признаками предлагаемого изобретения.

Известно применение вышеназванных лекарственных препаратов при проведении химиотерапии. Препараты для проведения эндолимфатической полихимиотерапии выбраны в соответствии с одним из наиболее популярных режимов химиотерапии при раке желудка ELF: этопозид, лейковарин, 5-фторурацил (Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. Под ред. Н.И.Переводчиковой. М.: Практическая медицина. 2005). В схеме ELF лейковарин вводят для пролонгации действия 5-фторурацила. Учитывая длительное депонирование 5-фторурацила при эндолимфатическом введении, введение лейковарина не целесообразно.

В предлагаемом способе авторы впервые предлагают использовать эндолимфатическую полихимиотерапию в раннем послеоперационном периоде - сразу после снятия дренажей, т.е. на 3-7 сутки после операции, для профилактики локо-регионарного рецидива рака желудка, воспалительных осложнений и снижения риска послеоперационного панкреатита.

Общий объем вводимых лекарственных препаратов за одно введение не должен превышать 20 мл, так как превышение указанного объема сопровождается увеличением токсических проявлений химиотерапии в связи с попаданием лекарственных препаратов в общее венозное русло через лимфо-венозный угол (Эндолимфатическая полихимиотерапия в клинике. Под ред. Сидоренко Ю.С. Ростов-на-Дону: Изд-во Ростовского педагогического университета, 1998. 288 с.). Кроме того, введение больших объемов сопровождается увеличением частоты разрыва сосудов и болезненностью при выполнении процедуры в связи с переполнением лимфатического сосудистого русла и регионарных лимфатических узлов. Процедуру повторяют дважды в сосуды разных конечностей (правой и левой) с интервалом в неделю. Интервал проведения процедуры обусловлен фармакокинетикой препаратов при эндолимфатическом введении: меченый радиоактивной меткой препарат, введенный в лимфатические сосуды стопы, определяется в лимфатических узлах и моче в течение 5-7 суток (Сидоренко Ю.С., Розенко Л.Я. Новые подходы к эндолимфатической терапии на модели местно-распространенного процесса рака шейки матки. Ростов н/Д: ЛаПо, 2004; с. 20). Курсовые дозы препарата составляют 1500 мг 5-фторурацила, 200 мг этопозида, 6.0 г цефтриаксона.

Предлагаемый способ позволяет при использовании получить следующий положительный эффект.

Проведение манипуляции в ранние сроки после операции обеспечивает действие препаратов на максимально раскрытые в послеоперационном периоде лимфатические коллекторы для пролонгированного воздействия на микрометастазы в лимфопутях и перитонеальной жидкости, профилактики воспалительных осложнений (цефтриаксон) и снижения риска послеоперационного панкреатита (5-фторурацил). Это позволяет увеличить сроки безрецидивной выживаемости, уменьшить количество локо-региональных рецидивов и перитонеальной диссеминации, уменьшить количество случаев послеоперационного панкреатита и воспалительных осложнений, что несомненно улучшит отдаленные результаты лечения рака желудка, качество жизни пациентов, прооперированных по поводу опухолей желудка.

Для подтверждения положительного эффекта проведено 22 процедуры эндолимфатической полихимиотерапии (ЭПХТ) в раннем послеоперационном периоде у пациентов с диагнозом рака желудка. Всем больным выполнена расширенная комбинированная гастроспленэктомия с ЛАЭ D2, в 6 случаях выполнена субтотальная резекция поджелудочной железы, в связи с врастанием опухоли, еще в 2 случаях выполнена резекция левого надпочечника, в 1 случае выполнена резекция селезеночного угла ободочной кишки. В исследуемой группе было 12 женщин и 10 мужчин, средний возраст 64,4 года (наименьший 38 лет, наибольший 71 год). По данным гистологии у всех пациентов подтвержден диагноз рака желудка. Распределение больных по стадиям: IV ст. - 14 случаев (63,6%), III В ст. - 4 (18,2%), III А ст. - 1 (4,5%), II ст. - 2 (9,1%) и I В ст. - 1 (4,5%). У большинства пациентов опухоль имела строение низкодифференцированной или недифференцированной аденокарциномы (73,3%), в 20% диагностирована умеренно дифференцированная аденокарцинома и у 1 пациента (6,7%) - высокодифференцированная аденокарцинома. Первый курс ЭПХТ был проведен в среднем на 6,5 сутки: минимальный период 2 суток, максимальный 13 суток. Увеличение срока до проведения ПХТ связано с большим процентом комбинированных операций с резекцией поджелудочной железы, которые завершились установкой ДПС. В этих случаях ЭПХТ проводилась в день замены ДПС на мазевой тампон. В одном случае провести эндолимфатическое введение препаратов не удалось из-за индивидуальных особенностей строения лимфатического русла (сетчатый тип строения сосудов без формирования стволов), этот пациент не вошел в исследование.

Зарегистрировано 6 случаев (27,3%) лимфангита с незначительным отеком конечности на стороне проведения процедуры, которые легко купировались местным применением гепариновой мази и назначением низкомолекулярных гепаринов. Других местных осложнений не отмечено. Не отмечено случаев тошноты и рвоты, изменений в анализах крови и мочи и других осложнений, характерных для ПХТ.

Клинически значимый послеоперационный панкреатит зарегистрирован у 1 пациентки (4,5%) после гастроспленэктомии с субтотальной резекцией поджелудочной железы и резекцией левого надпочечника, у этой же пациентки сформировался поддиафрагмальный абсцесс с реактивным левосторонним плевритом. Транзиторное увеличение амилазы крови и мочи зарегистрировано у 9 пациентов (40,9%). Воспалительных осложнений в брюшной полости у других пациентов не зарегистрировано.

Предлагаемый способ комбинированного лечения рака желудка позволяет снизить токсичность и улучшить переносимости препаратов, что позволяет максимально приблизить химиотерапию к оперативному вмешательству с целью увеличения ее эффективности. Так же впервые выявлено положительное влияние ЭПХТ по предложенной схеме на частоту внутрибрюшных воспалительных процессов и послеоперационного панкреатита.

Данное изобретение позволяет:

- Максимально рано оказать химиотерапевтическое воздействие на субклинические микрометастазы в лимфатических путях и брюшной полости, что предотвращает возникновение локо-регионарного рецидива и приводит к улучшению выживаемости.

- Создать максимальную концентрацию химиопрепаратов в лимфатических узлах, лимфатических коллекторах и свободной брюшной полости.

- Обеспечить пролонгированное действие химиопрепаратов, перекрывающее по времени все фазы деления опухолевой клетки.

- Снизить частоту и тяжесть послеоперационных панкреатитов за счет угнетающего действия 5-фторурацила на секрецию поджелудочной железы.

- Снизить частоту послеоперационных внутрибрюшных воспалительных процессов за счет создания больших концентраций антибактериальных препаратов в брюшной полости.

Анализ полученных результатов свидетельствует о хорошей переносимости ЭПХТ в раннем послеоперационном периоде и ее перспективности. Не отмечено тяжелых местных и системных осложнений при проведении ЭПХТ, достигнуты хорошие показатели послеоперационных внутрибрюшных воспалительных осложнений и послеоперационного панкреатита несмотря на большой объем оперативного вмешательства (резекция поджелудочной железы в 42% случаев, ЛАЭ D2 со спленэктомией в 100%).

Предлагаемый способ осуществляют следующим образом.

Эндолимфатическую инфузию проводят сразу после удаления дренажей из брюшной полости на 3-7 сутки, чтобы исключить потерю препарата с отделяемым по дренажам. В I и II межпальцевые промежутки на стопе вводят по 1,5-2,0 мл 1% раствора метиленового синего или 0,4% раствора индигокармина. Под м/а 0,25% раствором новокаина выполняют разрез кожи на тыльной поверхности стопы размером 2,0-3,0 см. Тупым путем при помощи москитов и глазного пинцета выделяют окрашенный лимфатический сосуд, после чего производят его пункцию и одномоментно вводят 750 mg 5-фторурацила, 100 mg этопозида, 3,0 g цефтриаксона общим объемом около 20 ml. Швы на рану. Асептическая повязка.

Основные особенности эндолимфатического введения препаратов:

1. препарат вводят непосредственно в регионарную лимфатическую систему и он достигает опухоль и зоны лимфогенного метастазирования, минуя малый и большой круги кровообращения и органы, в которых происходит его инактивация.

2. достигается максимальная концентрация препарата в очаге поражения (брюшной полости) и минимальная в органах-мишенях его токсического действия.

3. происходит депонирование препарата в лимфатической системе зоны поражения, что обеспечивает его длительный контакт с опухолевой клеткой, перекрывающий по времени большее количество фаз клеточного цикла (больше шансов «застать» клетку в наиболее чувствительную для химиотерапии фазу цикла).

4. происходит абсорбция препарата белками (альбуминами) и форменными элементами лимфы, биомодификация их свойств, что ведет к повышению туморотропности и снижению токсичности.

5. промывание лимфатического коллектора под давлением приводит к механическому "вымыванию" биологических тромбов, что ликвидирует блокаду лимфоузлов и тем самым стимулирует лимфопоэз.

6. абсорбция препарата на лимфоцитах приводит к активации последних, они мигрируют в ткани опухоли и разрушаются с выделением большого количества ферментов, биологически активных веществ, активных факторов кислорода. Опухолевые клетки повреждаются и становятся более активными для химиопрепаратов.

7. введение агрессивных препаратов в лимфатическую систему является для нее стрессовым фактором, что приводит к выраженной иммуностимуляции.

8. лимфатическая система обладает обширными рецепторными связями, раздражение которых активирует гипоталамо-гипофизарно-надпочичниковую систему, что приводит к нормализации нейрогуморального фона организма.

Пример № 1

Больной А., 53 лет (история болезни № 5018) находился на лечении в ГУЗ НООД по поводу рака антрального отдела желудка pT2N1M0, II стадия. 07.12.06 г. лапаротомия, обнаружена инфильтративно-язвенная опухоль дистальных 2/3 желудка, не прорастающая серозу, по поводу чего выполнена гастроспленэктомия с лимфодиссекцией D2. Послеоперационный период гладкий. При гистологическом исследовании № 25835/50 выявлен перстневидноклеточный рак, рост в пределах мышечного слоя, в лимфоузлах по малой и большой кривизне метастазы опухоли аналогичного строения. В послеоперационном периоде на 4-е и 10-е сутки проведено эндолимфатическое введение химиопрепаратов по схеме: 750 mg 5-фторурацила, 100 mg этопозида, 3,0 g цефтриаксона общим объемом около 20 ml. Перенес удовлетворительно. Осложнений отмечено не было. На 14-е сутки больной выписан из стационара. При контрольном осмотре больного в ноябре 2007 года каких-либо жалоб не предъявляет, признаков прогрессии заболевания нет.

Пример № 2

Больной У., 66 лет (история болезни № 5231), находился на лечении в ГУЗ НООД по поводу рака антрального отдела желудка pT3N2M0, II стадия. 20.10.06 г. лапаротомия, обнаружена инфильтративно-язвенная опухоль средней трети тела желудка, прорастающая серозу, по поводу чего выполнена гастроспленэктомия с лимфодиссекцией D2. Послеоперационный период гладкий. При гистологическом исследовании № 26481/95 выявлена низкодифференцированная аденокарцинома, рост через все слои желудочной стенки, в лимфоузлах по малой и большой кривизне, в области чревного ствола и общей печеночной артерии метастазы опухоли аналогичного строения. В послеоперационном периоде на 5-е и 12-е сутки проведено эндолимфатическое введение химиопрепаратов по схеме: 750 mg 5-фторурацила, 100 mg этопозида, 3,0 g цефтриаксона общим объемом около 20 ml. После проведения процедуры отмечался лимфангит, который купировался после введения низкомолекулярных гепаринов и местного применения троксивазиновой мази. При контрольном осмотре больной в январе 2008 года каких-либо жалоб не предъявляет, при ФГДС и 3-D УЗИ органов брюшной полости признаков прогрессии заболевания нет.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для комбинированного лечения рака желудка. Способ включает хирургическое и медикаментозное лечение. На 3-7 сутки после операции, сразу после удаления дренажей, проводят эндолимфатическую инфузию, при этом одномоментно вводят 750 мг 5-фторурацила, 100 мг этопозида и 3,0 г цефтриаксона общим объемом до 20 мл. Процедуру повторяют с интервалом в 7 дней. Использование изобретения обеспечивает профилактику местного рецидива рака желудка в раннем послеоперационном периоде за счет воздействия на субклинические микрометастазы в лимфатических путях, снижает риск послеоперационного панкреатита за счет угнетающего действия 5-фторурацила на секрецию поджелудочной железы и частоту послеоперационных внутрибрюшных воспалительных процессов за счет создания больших концентраций антибатериальных препаратов в брюшной полости.

Способ комбинированного лечения рака желудка, включающий хирургическое и медикаментозное лечение, отличающийся тем, что на 3-7-е сутки после операции, сразу после удаления дренажей проводят эндолимфатическую инфузию, при этом одномоментно вводят 750 мг 5-фторурацила, 100 мг этопозида и 3,0 г цефтриаксона общим объемом до 20 мл, процедуру повторяют с интервалом в 7 дней.