Способ получения метиловых эфиров N-ароилпирувоилантраниловых кислот Российский патент 2025 года по МПК C07C231/02 C07B43/06 C07C233/56 C07C233/53 

Изобретение относится к способу получения метиловых эфиров N-ароилпирувоилантраниловых кислот общей формулы (I, II):

R = 4-CH₃O (I), 3-NO₂ (II).

Известен многостадийный способ получения метиловых эфиров N-ароилпирувоилантраниловых кислот [Милютин, А.В. Синтез, свойства и биологическая активность амидов и β-N-ацилгидразидов ацилпировиноградных кислот: дис. … докт. фарм. наук: 15.00.02 / Милютин Александр Владимирович. -Пермь, 1998. - 256 с]. На первой стадии конденсацией Кляйзена производных ацетофенона с диэтилоксалатом в метиловом спирте в присутствии метилата натрия получают метиловые эфиры ароилпировиноградных кислот, которые гидролизуют в кислой среде до непосредственно ароилпировиноградных кислот. Последние в присутствии тионилхлорида или уксусного ангидрида циклизуют до 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов. Далее 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионы реагируют с метиловым эфиром антраниловой кислоты в абсолютном диоксане, образуя соответствующие метиловые эфиры N-ароилпирувоилантраниловых кислот. Данный способ имеет ряд недостатков, таких как, многостадийность получения и неустойчивость 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов, которые легко превращаются в исходные ароилпировиноградные кислоты под действием влаги воздуха, что значительно понижает выход и затрудняет синтез метиловых эфиров N-ароилпирувоилантраниловых кислот [Милютин, А.В. Синтез, свойства и биологическая активность амидов и β-N-ацилгидразидов ацилпировиноградных кислот: дис. … докт. фарм. наук: 15.00.02 / Милютин Александр Владимирович. - Пермь, 1998. - 256 с; Химия оксалильных производных метилкетонов. IX. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с аммиаком и ароматическими аминами / Ю.С. Андрейчиков, Ю.А. Налимова, С.П. Тендрякова, Я.М. Виленчик // Журнал органической химии. - 1978. - Т. 14, вып. 1. - С. 160-163; Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. XLII. Бифункциональный катализ фосфиновыми кислотами дециклизации 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов под действием ариламинов / А.П. Козлов, С.С. Сажнев, Г.А. Козлова, Ю.С. Андрейчиков // Журнал органической химии. - 1996. - Т. 32, вып. 10. - С. 1573-1578]. Кроме того, данный многостадийный синтез требует использования абсолютных растворителей, токсичных реагентов и хранения 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов без доступа влаги [Синтез и биологическая активность гетериламидов ароилпировиноградных кислот и 5-арилпиразол-3-карбоновых кислот / Ю.С. Андрейчиков, А.В. Милютин, И.В. Крылова, Р.Ф. Сараева, Е.В. Дормидонтова, Л.П. Дровосекова, Ф.Я. Назметдинов, В.Э Колла // Химико-фармацевтический журнал. - 1990. - Т. 24, №7. - С. 33-35].

Технической задачей изобретения является упрощение способа получения метиловых эфиров N-ароилпирувоилантраниловых кислот.

Для решения поставленной задачи был разработан новый способ синтеза, отличительной особенностью которого является получение метиловых эфиров N-ароилпирувоилантраниловых кислот при кипячении метилового эфира антраниловой кислоты с метиловыми эфирами ароилпировиноградных кислот в ледяной уксусной кислоте в течение 15-20 минут в присутствии безводного ацетата натрия по схеме:

I, II

R = 4-CH₃O (I), 3-NO₂ (II).

Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение метилового эфира N-(4-метоксибензоилпирувоил)антраниловой кислоты (I).

К 1.29 мл (0.01 моль) метил 2-аминобензоата (метилового эфира антраниловой кислоты) в 10 мл ледяной уксусной кислоты добавляли 2.36 г (0.01 моль) метилового эфира 4-метоксибензоилпировиноградной кислоты и 0.82 г (0.01 моль) безводного натрия ацетата, растворенных при нагревании в 15 мл ледяной уксусной кислоты. Реакционную смесь кипятили 15 минут. Выпавший при охлаждении осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этанола. Выход 2.95 г (83%). Т. пл. 170-172°С. Найдено, %: С 64.10; Н 4.88; N 3.90. C₁₉H₁₇NO₆. Вычислено, %: C 64.22; H 4.82; N 3.94. ИК спектр (ИК Фурье-спектрометр IRAffinity-1 Shimadzu, в таблетках с KBr, ν, см^-1): 3198 (NH), 3119 (ОН), 1705 (СО_сл.эф.), 1692 (СО_амид.), 1607 (СО_кет.). Спектр ЯМР ¹H (Bruker Avance III HD, рабочая частота 400 МГц, DMSO-d₆, TMS, δ, м.д.): 3.90 с (3H, CH₃O), 3.94 с (3H, СООСН₃), 4.62 c (2H, COCH₂CO), 7.23 с (1H, CH=), 7.13-8.70 м (8Н, CH_Ar), 12.00 с (0.15H, NH_кет.), 12.25 с (0.85H, NH_ен.).

Соединение (I) представляет собой светло-желтое кристаллическое вещество, растворимое в ДМФА, ДМСО, при нагревании - в ледяной уксусной кислоте, этаноле, диоксане, ацетонитриле и нерастворимое в воде.

Пример 2. Получение метилового эфира N-(3-нитробензоилпирувоил)антраниловой кислоты (II).

К 1.29 мл (0.01 моль) метил 2-аминобензоата (метилового эфира антраниловой кислоты) в 10 мл ледяной уксусной кислоты добавляли 2.51 г (0.01 моль) метилового эфира 3-нитробензоилпировиноградной кислоты и 0.82 г (0.01 моль) безводного натрия ацетата, растворенных при нагревании в 15 мл ледяной уксусной кислоты. Реакционную смесь кипятили 20 минут. Выпавший при охлаждении осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этанола. Выход 2.81 г (76%). Т. пл. 187-189°С. Найдено, %: С 58.47; Н 3.91; N 7.51. C₁₈H₁₄N₂O₇. Вычислено, %: C 58.38; H 3.81; N 7.56. ИК спектр (ИК Фурье-спектрометр IRAffinity-1 Shimadzu, в таблетках с KBr, ν, см^-1): 3199 (NH), 3091 (ОН), 1744 (СО_сл.эф.), 1702 (СО_амид.), 1618 (СО_кет.). Спектр ЯМР ¹H (Bruker Avance III HD, рабочая частота 400 МГц, DMSO-d₆, TMS, δ, м.д.): 3.94 с (3H, СООСН₃), 4.63 c (2H, COCH₂CO), 7.28 с (1H, CH=), 6.73-8.72 м (8Н, CH_Ar), 12.27 с (0.18H, NH_кет.), 12.66 с (0.82H, NH_ен.).

Соединение (II) представляет собой светло-коричневое кристаллическое вещество, растворимое в ДМФА, ДМСО, при нагревании - в ледяной уксусной кислоте, этаноле, диоксане, ацетонитриле и нерастворимое в воде.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать метиловые эфиры N-ароилпирувоилантраниловых кислот с высоким выходом 76-83% без использования абсолютных растворителей и токсичных реагентов. Кроме того, данный способ более прост и удобен в применении, так как отсутствует трудоемкая стадия получения 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов.

Исследование выполнено при финансовой поддержке Пермского научно-образовательного центра «Рациональное недропользование», 2024 год.

Изобретение относится к способу получения метиловых эфиров N-ароилпирувоилантраниловых кислот общей формулы (I, II) и характеризуется тем, что синтез осуществляют путём кипячения метилового эфира антраниловой кислоты с метиловыми эфирами ароилпировиноградных кислот в ледяной уксусной кислоте в течение 15-20 минут, в присутствии безводного ацетата натрия. Технический результат – упрощение получения целевых соединений с высоким выходом без использования абсолютных растворителей и токсичных реагентов. 2 пр.

R = 4-CH₃O (I), 3-NO₂ (II)

Способ получения метиловых эфиров N-ароилпирувоилантраниловых кислот общей формулы (I, II):

R = 4-CH₃O (I), 3-NO₂ (II),

отличающийся тем, что синтез метиловых эфиров N-ароилпирувоилантраниловых кислот осуществляют путём кипячения метилового эфира антраниловой кислоты с метиловыми эфирами ароилпировиноградных кислот в ледяной уксусной кислоте в течение 15-20 минут в присутствии безводного ацетата натрия.