ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЕЩЕСТВО ЛЕМБОРЕКСАНТ И ЛЕКАРСТВЕННАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЕГО Российский патент 2025 года по МПК A61K31/506 A61K9/20 

Область техники

[0001] Настоящее изобретение относится к активному фармацевтическому ингредиенту лемборексант и фармацевтической композиции, содержащей его.

Уровень техники

[0002] Рецепторы орексина представляют собой рецепторы, связанные с G-белком, которые в основном присутствуют в головном мозге. Эндогенные лиганды рецепторов орексина, орексин-A и орексин-B экспрессируются нейронами, локализованными в области гипоталамуса. Орексин-A представляет собой пептид из 33 аминокислот, а орексин-B состоит из 28 аминокислот (непатентный литературный источник 1). Существует два подтипа рецепторов орексина: OX1 и OX2, причем OX1 преимущественно связывается с орексином-A, тогда как OX2 связывается как с орексином-A, так и с орексином-B. Было высказано предположение, что орексины стимулируют потребление пищи у крыс, и передача сигналов орексином может играть роль в основных механизмах обратной связи для регуляции пищевого поведения (непатентный литературный источник 1). Также было обнаружено, что орексины контролируют состояние пробуждения-сна (непатентный литературный источник 2). Орексины также способны играть роль в изменениях головного мозга, сопровождающихся опиоидной и никотиновой зависимостью (непатентные литературные источники 3 и 4) и этаноловой зависимостью (непатентный литературный источник 5). Кроме того, было высказано предположение, что орексины играют роль в некоторых стрессовых реакциях (непатентный литературный источник 6).

[0003] Известно, что такие соединения, как (1R,2S)-2-(((2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси)метил)-2-(3-фторфенил)-N-(5-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид (также называемый «лемборексант») являются сильными антагонистами рецепторов орексина, и эти соединения пригодны для лечения нарушений сна, таких как бессонница, и других терапевтических применений (патентные литературные источники 1 и 2). Сообщалось о результатах испытания «Растворение» таблеток, содержащих от 1 мг до 25 мг лемборексанта (патентный литературный источник 3).

Список цитируемой литературы

Патентные литературные источники

[0004] [Патентный литературный источник 1] WO 2012/039371.

[Патентный литературный источник 2] WO 2013/123240.

[Патентный литературный источник 3] WO 2016/063995.

Непатентные литературные источники

[0005] [Непатентный литературный источник 1] Sakurai T. et al., Cell, 1998, Vol. 92, pp. 573 to 585.

[Непатентный литературный источник 2] Chemelli R.M. et al., Cell, 1999, Vol. 98, pp. 437 to 451.

[Непатентный литературный источник 3] S.L. Borgland et al., Neuron, 2006, Vol. 49, pp. 598 to 601.

[Непатентный литературный источник 4] C.J. Winrow et al., Neuropharmacology, 2010, Vol. 58, pp. 185 to 194.

[Непатентный литературный источник 5] J.R. Shoblock et al., Psychopharmacology, 2011, Vol. 215, pp. 191 to 203.

[Непатентный литературный источник 6] T. Ida et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2000, Vol. 270, pp. 318 to 323.

Сущность изобретения

Техническая задача

[0006] Желательно, чтобы фармацевтическая композиция обладала благоприятными физико-химическими свойствами. Целью настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, содержащей лемборексант, которая демонстрирует благоприятный профиль растворения.

Решение задачи

[0007] Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования, чтобы решить вышеупомянутые задачи, и в результате обнаружили, что фармацевтическая композиция, содержащая лемборексант, демонстрирует благоприятный профиль растворения с использованием гранулированного материала лемборексант, имеющего 90% кумулятивный диаметр (D90), в качестве активного фармацевтического ингредиента.

[0008] В частности, настоящее изобретение относится к следующим пунктам [1] - [15].

[1] Активный фармацевтический ингредиент лемборексант, который представляет собой гранулированный материал, имеющий 90% кумулятивный диаметр (D90) 64 мкм или меньше.

[2] Фармацевтическая композиция, содержащая лемборексант и фармацевтически приемлемую добавку, полученная с использованием активного фармацевтического ингредиента лемборексант, который представляет собой гранулированный материал, имеющий 90% кумулятивный диаметр (D90) 64 мкм или меньше.

[3] Фармацевтическая композиция согласно [2], где скорость растворения лемборексанта составляет 50% или больше в течение 15 минут от времени начала испытания «Растворение» в среде растворения (2-я жидкость для испытания «Растворение» (pH 6,8) в Японской Фармакопее 16-го издания, 900 мл, 37±0,5°C) с использованием аппарата с лопастной мешалкой (скорость вращения: 50 об/мин) согласно методике с использованием лопастной мешалки.

[4] Фармацевтическая композиция согласно [2], где скорость растворения лемборексанта составляет 50% или больше в течение 15 минут от времени начала испытания «Растворение» в среде растворения (вода, 900 мл, 37±0,5°C) с использованием аппарата с лопастной мешалкой (скорость вращения: 50 об/мин) согласно методике с использованием лопастной мешалки.

[5] Фармацевтическая композиция согласно [2], где скорость растворения лемборексанта составляет 50% или больше в течение 15 минут от времени начала испытания «Растворение» в среде растворения (2-я жидкость для испытания «Растворение» (pH 6,8) в Японской Фармакопее 16-го издания, 900 мл, 37±0,5°C) с использованием аппарата с лопастной мешалкой (скорость вращения: 100 об/мин) согласно методике с использованием лопастной мешалки.

[6] Фармацевтическая композиция согласно [2], где скорость растворения лемборексанта составляет 80% или больше в течение 15 минут от времени начала испытания «Растворение» в среде растворения (0,1 моль/л хлористоводородная кислота, 900 мл, 37±0,5°C) с использованием аппарата с лопастной мешалкой (скорость вращения: 50 об/мин) согласно методике с использованием лопастной мешалки.

[7] Фармацевтическая композиция согласно любому из [2] - [6], где фармацевтическая композиция представляет собой таблетку.

[8] Фармацевтическая композиция согласно любому из [2] - [7], которая содержит от 2,5 мг до 10 мг лемборексанта.

[9] Фармацевтическая композиция согласно [8], которая содержит 10 мг лемборексанта.

[10] Фармацевтическая композиция согласно [8], которая содержит 5 мг лемборексанта.

[11] Фармацевтическая композиция согласно [8], которая содержит 2,5 мг лемборексанта.

[12] Фармацевтическая композиция, содержащая лемборексант и фармацевтически приемлемую добавку, где скорость растворения лемборексанта составляет 80% или больше в течение 15 минут от времени начала испытания «Растворение» в среде растворения (0,1 моль/л хлористоводородная кислота, 900 мл, 37±0,5°C) и скорость растворения лемборексанта составляет 50% или больше в течение 15 минут от времени начала испытания «Растворение» в другой среде растворения (2-я жидкость для испытания «Растворение» (pH 6,8) в Японской Фармакопее 16-го издания, 900 мл, 37±0,5°C) с использованием аппарата с лопастной мешалкой (скорость вращения: 50 об/мин) согласно методике с использованием лопастной мешалки.

[13] Фармацевтическая композиция согласно [12], где активный фармацевтический ингредиент лемборексант представляет собой гранулированный материал, имеющий 90% кумулятивный диаметр (D90) 64 мкм или меньше.

[14] Фармацевтическая композиция согласно [12], полученная c использованием активного фармацевтического ингредиента лемборексант, который представляет собой гранулированный материал, имеющий 90% кумулятивный диаметр (D90) 64 мкм или меньше.

[15] Способ получения фармацевтической композиции, содержащей лемборексант и фармацевтически приемлемую добавку, включающий стадию смешивания активного фармацевтического ингредиента лемборексант, который представляет собой гранулированный материал, имеющий 90% кумулятивный диаметр (D90) 64 мкм или меньше, и фармацевтически приемлемой добавки.

Полезные эффекты настоящего изобретения

[0009] Настоящее изобретение может предусматривать фармацевтическую композицию, содержащую лемборексант, демонстрирующую благоприятный профиль растворения, с использованием гранулированного материала, имеющего 90% кумулятивный диаметр (D90) 64 мкм или меньше, в качестве активного фармацевтического ингредиента лемборексант.

Краткое описание графических материалов

[0010] На фиг. 1(a) и 1(b) продемонстрированы результаты испытания «Растворение» таблеток, содержащих 2,5 мг и 10 мг лемборексанта, в 0,1 моль/л хлористоводородной кислоте, продемонстрированные в таблице 6 и таблице 7.

На фиг. 2(a) и 2(b) продемонстрированы результаты испытания «Растворение» таблеток, содержащих 2,5 мг лемборексанта, в средах растворения, продемонстрированные в таблице 8 и таблице 9.

На фиг. 3(a) и 3(b) продемонстрированы результаты испытания «Растворение» таблеток, содержащих 2,5 мг лемборексанта, в средах растворения, продемонстрированные в таблице 10 и таблице 12.

На фиг. 4 продемонстрированы результаты испытания «Растворение» таблеток, содержащих 2,5 мг лемборексанта, в воде, продемонстрированные в таблице 11.

На фиг. 5(a) и 5(b) продемонстрированы результаты испытания «Растворение» таблеток, содержащих 10 мг лемборексанта, в средах растворения, продемонстрированные в таблице 13 и таблице 14.

На фиг. 6(a) и 6(b) продемонстрированы результаты испытания «Растворение» таблеток, содержащих 10 мг лемборексанта, в средах растворения, продемонстрированные в таблице 15 и таблице 17.

На фиг. 7 продемонстрированы результаты испытания «Растворение» таблеток, содержащих 10 мг лемборексанта, в воде, продемонстрированные в таблице 16.

На фиг. 8(a), 8(b) и 8(c) продемонстрированы результаты испытания «Растворение» таблеток, содержащих 2,5 мг, 10 мг и 5 мг лемборексанта, в средах растворения, продемонстрированные в таблице 21, таблице 22 и таблице 23.

Описание вариантов осуществления

[0011] Далее будут описаны значения позиций, терминологии и т. п., используемых в настоящем описании, и будет подробно описано настоящее описание.

[0012] В одном варианте осуществления настоящего изобретения лемборексант представляет собой свободное основание.

[0013] Лемборексант может быть получен в соответствии с известным способом, например, способом, описанным в WO 2012/039371 и WO 2013/123240.

[0014] Поскольку размер частиц активного фармацевтического ингредиента лемборексант влияет на профиль растворения в некоторых средах растворения, предпочтительным является гранулированный материал, имеющий 90% кумулятивный диаметр (D90) 64 мкм или меньше при совокупном распределении (объемном распределении) частиц.

[0015] В одном варианте осуществления настоящего изобретения активный фармацевтический ингредиент лемборексант представляет собой гранулированный материал, имеющий 90% кумулятивный диаметр (D90) 64 мкм или меньше.

[0016] Поскольку активный фармацевтический ингредиент лемборексант, полученный в соответствии с требуемым способом, может представлять собой гранулированный материал, имеющий 90% кумулятивный диаметр (D90) больше 64 мкм, активный фармацевтический ингредиент лемборексант можно измельчить в соответствии с известным способом.

Способ измельчения не ограничивается конкретным образом, и можно применять, например, молотковую дробилку (100UPZ, 160UPZ), штифтовую мельницу (100UPZ, 160UPZ) или т. п.

[0017] В одном варианте осуществления настоящего изобретения, если активный фармацевтический ингредиент лемборексант, полученный в соответствии с требуемым способом, измельчают, как показано в таблице 1, активный фармацевтический ингредиент лемборексант может представлять собой гранулированный материал, имеющий 90% кумулятивный диаметр (D90) 64 мкм или меньше.

[0018]

[Таблица 1]

Серия Размер частиц (D90 (мкм)) 1 47 2 18 3 48 4 32 5 39 6 23 7 40 8 35 9 34 Среднее 35,1 Стандартное отклонение 10,0 Среднее+верхний предел доверительного интервала^a 65

^aверхний предел доверительного интервала=3-кратное стандартное отклонение данных анализа партии

[0019] Размер частиц гранулированного материала, который представляет собой активный фармацевтический ингредиент лемборексант, можно измерить методом лазерной дифракции/рассеяния.

Размер частиц можно измерить при следующих условиях.

Получают суспензию образца путем диспергирования приблизительно 30 мг активного фармацевтического ингредиента лемборексант в 50 мл 0,1% водного раствора полисорбата 20 в качестве диспергирующего растворителя. Суспензию образца помещают в дифрактометр и добавляют подходящее количество диспергирующего растворителя. Измеряют распределение частиц по размерам в суспензии образца и значение размера частиц в образце записывают как совокупное распределение по диаметру.

Условия измерения распределения частиц по размерам для дифрактометра могут быть следующими:

скорость потока: 50%;

количество измерений: 3 раза;

время измерения: 30 секунд;

форма: несферическая;

прозрачность: прозрачный;

коэффициент преломления частиц: 1,81;

коэффициент преломления растворителя: 1,33.

[0020] В одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция представляет собой гранулированный материал, содержащий лемборексант и одну или несколько фармацевтически приемлемых добавок, в котором активный фармацевтический ингредиент лемборексант имеет 90% кумулятивный диаметр (D90) 64 мкм или меньше. Фармацевтическая композиция может быть получена путем смешивания фармацевтически приемлемых добавок с активным фармацевтическим ингредиентом лемборексант, который представляет собой гранулированный материал, имеющий 90% кумулятивный диаметр (D90) 64 мкм или меньше. Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть получена в соответствии с известным способом, например, способом, описанным в разделе «Общие правила получения» в Японской Фармакопее 16-го издания.

[0021] В одном варианте осуществления настоящего изобретения добавки включают вспомогательные вещества, разрыхлители, смазывающие средства, поверхностно-активные вещества, подсластители, душистые вещества, стабилизаторы, пластификаторы и т. п., но настоящее изобретение не ограничивается ими.

[0022] В одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция представляет собой твердый препарат, а в одном варианте осуществления фармацевтическая композиция представляет собой твердый пероральный препарат.

[0023] В одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция представляет собой таблетку.

[0024] В одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит от 2,5 мг до 10 мг лемборексанта. Содержание лемборексанта в фармацевтической композиции может составлять 2,5 мг, 5 мг или 10 мг.

[0025] В данном описании, что касается испытания «Растворение», испытание можно проводить согласно методике с использованием лопастной мешалки, описанной в Японской Фармакопее, Фармакопее США и Европейской Фармакопее (например, методике с использованием лопастной мешалки, указанной в 6.10 Методика испытания «Растворение» в Японской Фармакопее 16-го издания) при следующих условиях:

аппарат: аппарат с лопастной мешалкой;

объем среды растворения: 900 мл;

температура среды растворения: 37±0,5°C;

среда растворения: 0,1 моль/л хлористоводородная кислота, 1-я жидкость для испытания «Растворение» (pH 1,2) в Японской Фармакопее 16-го издания, разбавленный буферный раствор Мак-Илвейна (pH 5,0), 2-я жидкость для испытания «Растворение» (pH 6,8) в Японской Фармакопее 16-го издания или вода;

скорость вращения лопастей: 50 об/мин или 100 об/мин.

1-я жидкость для испытания «Растворение» представляет собой раствор, полученный путем растворения 2,0 г хлорида натрия в 7,0 мл хлористоводородной кислоты и воде до получения 1000 мл.

2-я жидкость для испытания «Растворение» представляет собой раствор, полученный путем добавления 1 объема воды к 1 объему фосфатного буферного раствора c pH 6,8.

[0026] В одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит лемборексант и одну или несколько фармацевтически приемлемых добавок, и она получена с использованием активного фармацевтического ингредиента лемборексант, который представляет собой гранулированный материал, имеющий 90% кумулятивный диаметр (D90) 64 мкм или меньше, и для такой фармацевтической композиции скорость растворения лемборексанта составляет 50% или больше в течение 15 минут от времени начала испытания «Растворение» в среде растворения (2-я жидкость для испытания «Растворение» (pH 6,8) в Японской Фармакопее 16-го издания, 900 мл, 37±0,5°C) с использованием аппарата с лопастной мешалкой (скорость вращения: 50 об/мин) согласно методике с использованием лопастной мешалки.

[0027] В одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит лемборексант и одну или несколько фармацевтически приемлемых добавок, и она получена с использованием активного фармацевтического ингредиента лемборексант, который представляет собой гранулированный материал, имеющий 90% кумулятивный диаметр (D90) 64 мкм или меньше, и для такой фармацевтической композиции скорость растворения лемборексанта составляет 50% или больше в течение 15 минут от времени начала испытания «Растворение» в среде растворения (вода, 900 мл, 37±0,5°C) с использованием аппарата с лопастной мешалкой (скорость вращения: 50 об/мин) согласно методике с использованием лопастной мешалки.

[0028] В одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит лемборексант и одну или несколько фармацевтически приемлемых добавок, и она получена с использованием активного фармацевтического ингредиента лемборексант, который представляет собой гранулированный материал, имеющий 90% кумулятивный диаметр (D90) 64 мкм или меньше, и для такой фармацевтической композиции скорость растворения лемборексанта составляет 50% или больше в течение 15 минут от времени начала испытания «Растворение» в среде растворения (2-я жидкость для испытания «Растворение» (pH 6,8) в Японской Фармакопее 16-го издания, 900 мл, 37±0,5°C) в Японской Фармакопее 16-го издания, 900 мл, 37±0,5°C) с использованием аппарата с лопастной мешалкой (скорость вращения: 100 об/мин) согласно методике с использованием лопастной мешалки.

[0029] В одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит лемборексант и одну или несколько фармацевтически приемлемых добавок, и она получена с использованием активного фармацевтического ингредиента лемборексант, который представляет собой гранулированный материал, имеющий 90% кумулятивный диаметр (D90) 64 мкм или меньше, и для такой фармацевтической композиции скорость растворения лемборексанта составляет 80% или больше в течение 15 минут от времени начала испытания «Растворение» в среде растворения (0,1 моль/л хлористоводородная кислота, 900 мл, 37±0,5°C) с использованием аппарата с лопастной мешалкой (скорость вращения: 50 об/мин) согласно методике с использованием лопастной мешалки.

[0030] В одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит лемборексант и одну или несколько фармацевтически приемлемых добавок, и скорость растворения лемборексанта составляет 80% или больше в течение 15 минут от времени начала испытания «Растворение» в среде растворения (0,1 моль/л хлористоводородная кислота, 900 мл, 37±0,5°C) и скорость растворения лемборексанта составляет 50% или больше в течение 15 минут от времени начала испытания «Растворение» в другой среде растворения (2-я жидкость для испытания «Растворение» (pH 6,8) в Японской Фармакопее 16-го издания, 900 мл, 37±0,5°C) с использованием аппарата с лопастной мешалкой (скорость вращения: 50 об/мин) согласно методике с использованием лопастной мешалки.

[0031] В одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическую композицию можно соответствующим образом вводить пациентам в соответствии с ее лекарственной формой.

[0032] В одном варианте осуществления настоящего изобретения доза лемборексанта изменяется в зависимости от степени выраженности симптомов, возраста, пола, веса тела, лекарственной формы/типа соли, конкретного типа заболевания и т. п., но обычно для взрослых пероральная суточная доза составляет от 2,5 мг до 10 мг или выбирается из 2,5 мг, 5 мг и 10 мг.

Примеры

[0033] Далее настоящее изобретение будет подробно описано с использованием примеров. Однако настоящее изобретение не ограничивается этими примерами. Кроме того, сокращения, которые используются в следующих примерах, являются общепринятыми сокращениями, хорошо известными специалистам в данной области техники, и несколько сокращений описаны ниже.

[0034] Химические сдвиги в спектре протонного ядерного магнитного резонанса (¹H-ЯМР) регистрируются в единицах δ (ppm) по отношению к тетраметилсилану, и константы взаимодействия записываются в герцах (Гц). В спектрах s, d, br и m соответственно означают синглет, дублет, широкий и мультиплет.

[0035] ¹H-ЯМР и ¹³C-ЯМР спектры измеряли с использованием Varian 400, спектрометра 500 МГц или аппарата для ядерного магнитного резонанса типа JNM-AL400 (400 МГц) (коммерчески доступного от JEOL Ltd.).

[0036] «Комнатная температура» в следующих примерах обычно означает температуру от приблизительно 10°С до приблизительно 35°С. Если не указано иное, «%» означает весовые проценты.

[0037] Лемборексант по настоящему изобретению получали с помощью следующего способа. Соединение формулы A можно получить, например, с помощью способа получения, описанного в WO 2012/039371 или WO 2013/123240.

[0038]

Получение (1R,2S)-2-(((2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси)метил)-2-(3-фторфенил)-N-(5-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида (лемборексант)

Смесь (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-2-(3-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (62,4 кг, 197 моль, 1,00 экв.), 5-фторпиридин-2-амина (24,3 кг, 217 моль, 1,10 экв.), этилацетата (499 л), N, N-диизопропилэтиламина (53,5 кг, 414 моль, 2,10 экв.) и ангидрида 1-пропанфосфорной кислоты (50% раствор этилацетата) (188 кг, 296 моль, 1,50 экв.) нагревали при внешней температуре 70°C и подтверждали окончание реакции с помощью анализа HPLC. После охлаждения реакционной смеси к ней добавляли 312 л очищенной воды, и смесь перемешивали, и затем оставляли отстаиваться. После удаления водного слоя к органическому слою добавляли водный раствор карбоната натрия (68,9 кг карбоната натрия и 312 л очищенной воды), и смесь перемешивали, и затем оставляли отстаиваться. После удаления водного слоя к органическому слою добавляли очищенную воду (187 л), и смесь перемешивали, и затем оставляли отстаиваться. Водный слой удаляли, к органическому слою добавляли очищенную воду (187 л), и смесь перемешивали, и затем оставляли отстаиваться. Водный слой удаляли и органический слой фильтровали. Линию осветительной фильтрации промывали этилацетатом и затем частично отгоняли растворитель при пониженном давлении. Смесь получали путем добавления этилацетата к концентрированному остатку (содержащему по существу 75,3 кг лемборексанта) так, чтобы общий объем достигал 256 л, и смесь нагревали, и растворяли при перемешивании при внешней температуре 60°C. К полученному добавляли н-гептан (12,8 кг) и смесь охлаждали до 45°C или ниже. К полученному добавляли этилацетат (31 л), смесь охлаждали до 35°C или ниже и затем к ней добавляли н-гептан (670 кг). После этого суспензию охлаждали до 10°C или ниже, и твердое вещество в смеси собирали путем фильтрации, и промывали смесью этилацетата и н-гептана. Полученное твердое вещество высушивали при внешней температуре 60°C или ниже при пониженном давлении и, таким образом, получали лемборексант (70 кг) с выходом 87%.

[0039] Условия HPLC для подтверждения описанной выше реакции:

реагенты и подвижные фазы;

очищенная вода;

ацетонитрил (Kanto Chemical Co., Inc., № по каталогу 01031-2B, для высокоэффективного жидкостного хроматографа или аналогичный продукт);

трифторуксусная кислота (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., № по каталогу 208-02741, реагент особого качества или аналогичный продукт);

подвижная фаза A: смесь воды и трифторуксусной кислоты (1000/1, об./об.);

подвижная фаза B: смесь ацетонитрила и трифторуксусной кислоты (1000/1, об./об.);

раствор: смесь воды, ацетонитрила и трифторуксусной кислоты (500/500/1, об./об./об.);

средство для ополаскивания иглы аппарата HPLC: смесь воды и ацетонитрила (100/900, об./об.);

раствор: смесь воды и ацетонитрила (1/1, об./об.);

стандартный образец (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-2-(3-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты.

Условия HPLC:

детектор: ультрафиолетовый детектор Shimadzu SPD-20A (длина волны измерения: 283 нм) или аналогичный продукт;

колонка: труба из нержавеющей стали с внутренним диаметром 4,6 мм и длиной 15 см, заполненная октадецилсилилированным силикагелем с размером частиц 3,5 мкм для жидкостной хроматографии;

пример: SunFire C18 (Waters) (эквивалент упаковки L1 USP);

температура колонки: постоянная температура около 40°C;

подвижные фазы

A: смесь воды и трифторуксусной кислоты (1000/1, об./об.);

B: смесь ацетонитрила и трифторуксусной кислоты (1000/1, об./об.);

скорость потока: постоянная скорость потока приблизительно 1,0 мл/мин;

условия градиента:

время (минуты) процент подвижной фазы B (%)

[0040] Данные ЯМР

(1R,2S)-2-(((2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси)метил)-2-(3-фторфенил)-N-(5-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида:

¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 11,19 (s, 1H), 8,31 (d, J=3,0 Гц, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,94-7,85 (m, 1H), 7,62 (tt, J=8,7, 3,1 Гц, 1H), 7,44 (dd, J=10,6, 1,5 Гц, 1H), 7,41-7,40 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,14-7,06 (m, 1H), 4,67 (d, J=10,2 Гц, 1H), 4,29 (t, J=9,9 Гц, 1H), 2,63 (t, J=7,0 Гц, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,76-1,64 (m, 1H), 1,49 (dd, J=8,0, 4,8 Гц, 1H);

¹³C ЯМР (125 МГц, DMSO-d₆) δ168,68, 161,98 (d, JCF= 242,3 Гц), 158,46,155,15, 155,38 (d, JCF=247,9 Гц), 148,90, 148,51, 145,00 (d, JCF=7,7 Гц), 139,37, 135,15 (d, JCF= 24,9 Гц), 130,06 (d, JCF=8,4 Гц), 125,05 (d, JCF=19,5Hz), 124,70 (d, JCF=2,6 Гц), 115,71 (d, JCF=21,7 Гц), 114,20 (d, JCF=4,1 Гц), 113,70 (d, JCF=20,9 Гц), 70,80, 34,09 (d, JCF=1,9 Гц), 26,90, 24,38, 18,37, 17,78.

[0041] Пример 1. Получение активного фармацевтического ингредиента лемборексант, характеризующегося различными размерами частиц

Ряд активных фармацевтических ингредиентов лемборексант, характеризующихся различными размерами частиц, получали с использованием неизмельченного продукта активного фармацевтического ингредиента лемборексант путем изменения скорости вращения 160UPZ (молотковой дробилки, штифтовой мельницы).

Заранее отбирали навеску неизмельченного активного фармацевтического ингредиента лемборексант в количестве один кг и помещали в мельницу тонкого помола (молотковую дробилку 160UPZ, сито с размером ячеек 1 мм), измеряя время с помощью секундомера. Загрузку выполняли вручную с помощью лопаты. Скорость вращения составляла 4000, 5600, 8000, 9500 об/мин, а измельчение осуществлялось в условиях скорости подачи 10 кг/ч (серии S1, S2, S3, S4 и S6). Однако серию S6 получали путем однократного измельчения в условиях скорости вращения 5600 об/мин и скорости подачи 60 кг/ч (серия S5), затем измельчения с помощью штифтовой мельницы 160UPZ при 5600 об/мин и затем непрерывного измельчения при 10000 об/мин. В таблице 2 показаны вместе условия измельчения и полученный после измельчения 90% кумулятивный диаметр (D90).

90% кумулятивный диаметр (D90), измеряли с помощью анализатора размера частиц (Microtrack MT3300EXII). Суспензию образца получали путем диспергирования приблизительно 30 мг активного фармацевтического ингредиента лемборексант в 50 мл диспергирующего растворителя, представляющего собой 0,1% водный раствор полисорбата 20. Суспензию образца помещали в анализатор размера частиц и добавляли к ней подходящее количество диспергирующего растворителя. Измеряли распределение частиц по размерам в суспензии образца и значение размера частиц в образце записывали как совокупное распределение по диаметру.

Условия измерения для анализатора размера частиц являются следующими:

скорость потока: 50%;

количество измерений: 3 раза;

время измерения: 30 секунд;

форма: несферическая;

прозрачность: прозрачный;

коэффициент преломления частиц: 1,81;

коэффициент преломления растворителя: 1,33.

[0042] [Таблица 2]

Серия Скорость вращения (об/мин) Скорость подачи (кг/ч) D90 (мкм) S1 4000 10 98 S2 5600 10 79 S3 8000 10 64 S4 9500 10 56 S5 5600 60 110 S6 10000 10 20

[0043] Пример 2. Изготовление таблеток, содержащих 2,5 мг и 10 мг лемборексанта

Таблетки, содержащие 2,5 мг и 10 мг лемборексанта, изготавливали с использованием каждой серии (S1, S2, S3, S4 и S6), полученной в примере 1.

В таблице 3 показаны компоненты и составы изготовленных таблеток.

[0044] [Таблица 3]

Компоненты, состав и количество партий таблеток, содержащих 2,5 мг и 10 мг лемборексанта

Компонент Количество 2,5 мг 10 мг мг/таблетка г/партия мг/таблетка г/партия Внутренняя фаза Лемборексант 2,5 27,08 10,0 108,3 Гидрат лактозы 96,38 1044,12 88,88 962,87 Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения 10,8 117,0 10,8 117,0 Гидроксипропилцеллюлоза 3,6 39,0 3,6 39,0 Очищенная вода В достаточном количестве 163 В достаточном количестве 163 Внешняя фаза Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения 6,0 65,0 6,0 65,0 Стеарат магния 0,72 7,8 0,72 7,8 Общий вес 120,0 1300,0 120,0 1300,0

[0045] Таблетки, содержащие 2,5 мг и 10 мг лемборексанта, изготавливали с помощью способов смешивания, гранулирования, высушивания, измельчения, составления смесей и таблетирования. Во влажный гранулятор с большим усилием сдвига загружали активный фармацевтический ингредиент лемборексант, гидрат лактозы и гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения и смешивали в течение 5 минут. Раствор, полученный путем растворения гидроксипропилцеллюлозы в очищенной воде, добавляли во влажный гранулятор с большим усилием сдвига, содержащий полученную смесь, и смесь подвергали гранулированию в течение 3 минут. Полученные влажные гранулы высушивали с использованием сушилки с псевдоожиженным слоем (температура воздуха на входе 70°С) до тех пор, пока температура воздуха на выходе не составляла выше 38°С. Полученные высушенные гранулы измельчали с использованием мельницы с диаметром отверстий сита 1,0 мм. Отбирали навеску гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения и стеарата магния в соответствии с выходом гранул. В смеситель барабанного типа загружали высушенные гранулы, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения и стеарат магния и смешивали в течение 16 минут. Полученную смесь таблетировали с помощью таблетировочной машины при силе прессования 1150 кгс с получением таблеток.

[0046] Пример 3. Испытание «Растворение»

(1) Аппараты и материалы

Аппараты и материалы, применяемые в испытании «Растворение», перечислены в таблице 4.

[0047] [Таблица 4]

Аппараты и материалы

Пункт Аппараты и материалы Аппарат Система для растворения (аппарат 2): Evolution 6100 (DISTEK) Система HPLC: LC-2010C_HT (Shimadzu Corporation) Аналитические весы Материал Ацетонитрил (квалификации «для HPLC») 70% перхлорная кислота (квалификации «чистый для анализа») 0,1 моль/л хлористоводородная кислота 1-я жидкость для испытания «Растворение» (Японская Фармакопея 16-го издания) Разбавленный буферный раствор Мак-Илвейна (pH 5,0), указанный в Японских рекомендациях по проведению исследований биоэквивалентности 2-я жидкость для испытания «Растворение» (Японская Фармакопея 16-го издания) Очищенная вода

[0048] (2) Условия испытания «Растворение».

В таблице 5 показаны условия проведения испытания «Растворение».

Каждое испытание проводили с 6 или 12 таблетками, изготовленными в соответствии со способом, описанным в примере 2.

[0049] [Таблица 5]

Условия испытания «Растворение»

Аппарат Скорость вращения Среды растворения Объем раствора Температура Аппарат 2 (лопастная мешалка) 50 об/мин 0,1 моль/л хлористоводородная кислота 900 мл 37±
0,5°C pH 1,2 (1-я жидкость для испытания «Растворение» (Японская Фармакопея 16-го издания)) pH 5,0 (разбавленный буферный раствор Мак-Илвейна) pH 6,8 (2-я жидкость для испытания «Растворение» (Японская Фармакопея 16-го издания)) Вода 100 об/мин pH 6,8 (2-я жидкость для испытания «Растворение» (Японская фармакопея 16-го издания))

[0050] (3) Процедура анализа.

Испытание «Растворение» проводили в соответствии с аппаратом с лопастной мешалкой, указанным в Японской Фармакопее 16-го издания. Таблетки подвергали испытанию с использованием 900 мл 0,1 моль/л хлористоводородной кислоты, 1-й жидкости для испытания «Растворение» (pH 1,2), разбавленного буферного раствора Мак-Илвейна, 2-й жидкости для испытания «Растворение» (pH 6,8) или воды в качестве среды растворения при скорости вращения лопастей 50 об/мин или 100 об/мин. Часть среды растворения отбирали через фильтр в определенное время. Готовили стандартный раствор с концентрацией лемборексанта, соответствующей нормальной концентрации раствора образца. Количество высвобожденного лемборексанта определяли с помощью HPLC или методики измерения поглощения в ультрафиолетовой и видимой области спектра. Ниже представлены условия HPLC и условия для методики измерения поглощения в ультрафиолетовой и видимой области спектра.

<Условия HPLC:>

детектор: ультрафиолетовый детектор (длина волны измерения: 283 нм);

колонка: с внутренним диаметром 4,6 мм и длиной 7,5 см (YMC-TriartC18(YMC));

наполнитель: октадецилсилилированный силикагель с размером частиц 3 мкм для жидкостной хроматографии;

температура колонки: 40°C;

подвижная фаза: вода/ацетонитрил/70% перхлорная кислота (550:450:1, об./об./об.);

скорость потока: 1,2 мл/мин;

объем впрыска: 50 мкл;

температура штатива для проб: 25°C;

время анализа: 5 минут.

<Условия для методики измерения поглощения в ультрафиолетовой и видимой области спектра (измерение с помощью данной методики выполняют только в случае 0,1 моль/л хлористоводородной кислоты):>

длина волны измерения: 233 нм и 400 нм;

контроль: среда растворения.

[0051] (4) Результаты

Испытание проводили с 6 или 12 таблетками и показано их среднее значение. В таблице 6 и таблице 7 и на фиг. 1 показаны результаты испытания «Растворение» таблеток лемборексанта 2,5 мг и 10 мг при использовании 0,1 моль/л хлористоводородной кислоты в качестве среды растворения. Все таблетки подвергались полному высвобождению в 0,1 моль/л хлористоводородной кислоте в течение 15 минут независимо от размера частиц и содержания активного фармацевтического ингредиента лемборексант.

[0052] [Таблица 6]

Профили растворения таблеток, содержащих 2,5 мг лемборексанта, в 0,1 моль/л хлористоводородной кислоте (скорость вращения 50 об/мин)

Размер частиц (D90) Скорость растворения (%) 5 мин 10 мин 15 мин 20 мин 30 мин 98 μm 81,0 95,8 96,9 97,1 97,0 79 μm 79,4 95,2 97,5 97,6 97,4 64 μm 82,4 97,6 99,8 100,0 100,7 56 μm 82,3 96,8 98,5 98,3 98,3 20 μm 81,8 97,8 100,0 100,1 100,5

[0053] [Таблица 7]

Профили растворения таблеток, содержащих 10 мг лемборексанта, в 0,1 моль/л хлористоводородной кислоте (скорость вращения 50 об/мин)

Размер частиц (D90) Скорость растворения (%) 5 мин 10 мин 15 мин 20 мин 30 мин 98 μm 80,3 95,3 96,8 96,7 96,7 79 μm 79,1 94,8 96,8 96,7 96,7 64 μm 82,7 97,6 99,9 99,8 99,8 56 μm 78,8 94,3 97,1 97,0 96,9 20 μm 82,1 98,4 101,0 100,9 100,9

[0054] В таблицах 8-12 и на фиг. 2-4 показаны результаты испытания «Растворение» таблеток лемборексанта 2,5 мг в различных средах растворения. Кроме того, в таблицах 13-17 и на фиг. 5-7 показаны результаты испытания «Растворение» таблеток лемборексанта 10 мг в различных средах растворения. В данном документе «N/T» в следующих таблицах означает «Не испытывали». Таблетки, в которых активный фармацевтический ингредиент лемборексант характеризовался размером частиц (D90) 64 мкм или меньше, демонстрировали благоприятный профиль растворения во всех средах растворения в случае таблеток лемборексанта 2,5 мг и 10 мг. С другой стороны, было подтверждено, что в таблетках, в которых активный фармацевтический ингредиент лемборексант характеризовался размером частиц (D90) 79 мкм и 98 мкм, скорость растворения (%) уменьшался в разбавленном буферном растворе Мак-Илвейна, 2-й жидкости для испытания «Растворение» (pH 6,8) и воде в случае таблеток лемборексанта 2,5 мг и 10 мг.

Следовательно, было высказано предположение, что однородную фармацевтическую композицию, демонстрирующую благоприятные профили растворения, можно обеспечить путем установления размера частиц (D90) активного фармацевтического ингредиента лемборексант на уровне 64 мкм или меньше.

Кроме того, испытание «Растворение» согласно примеру 3 представляет собой методику испытания в соответствии с Японской Фармакопеей, Фармакопеей США и Европейской Фармакопеей, как описано в разделе <711> «Растворение» в Фармакопее США (USP42). На основании такой методики испытаний было подтверждено, что таблетки 2,5 мг и 10 мг демонстрируют благоприятный профиль растворения. Поскольку таблетки 2,5 мг и 10 мг представляли собой составы, в которых разница в количестве активного фармацевтического ингредиента в одной таблетке была заменена гидратом лактозы, ожидалось, что аналогичный благоприятный профиль растворения будет продемонстрирован в случае таблеток от 2,5 мг до 10 мг в соответствии с методом выбора крайних вариантов, например, таблетки 5 мг.

[0055] [Таблица 8]

Профили растворения таблеток, содержащих 2,5 мг лемборексанта, при pH 1,2 (1-я жидкость для испытания «Растворение» (Японская Фармакопея)) (скорость вращения 50 об/мин)

Размер частиц (D90) Скорость растворения (%) 5 мин 10 мин 15 мин 30 мин 45 мин 60 мин 98 мкм N/T N/T N/T N/T N/T N/T 79 мкм N/T N/T N/T N/T N/T N/T 64 мкм 85,0 98,5 100,5 100,6 100,2 N/T 56 мкм 83,3 98,5 100,1 100,2 100,3 N/T 20 мкм 80,9 97,2 99,9 99,4 99,7 N/T

[0056] [Таблица 9]

Профили растворения таблеток, содержащих 2,5 мг лемборексанта, при pH 5,0 (разбавленный буферный раствор Мак-Илвейна) (скорость вращения 50 об/мин)

Размер частиц (D90) Скорость растворения (%) 5 мин 10 мин 15 мин 30 мин 45 мин 60 мин 98 мкм 19,3 32,1 40,8 55,0 63,1 68,3 79 мкм 21,7 35,9 45,6 60,6 68,4 73,3 64 мкм 31,0 48,0 59,0 75,2 82,5 86,9 56 мкм 30,3 49,1 60,7 76,8 83,6 87,5 20 мкм 38,8 63,9 77,4 92,1 95,8 96,8

[0057] [Таблица 10]

Профили растворения таблеток, содержащих 2,5 мг лемборексанта, при pH 6,8 (2-я жидкость для испытания «Растворение» (Японская Фармакопея)) (скорость вращения 50 об/мин)

Размер частиц (D90) Скорость растворения (%) 5 мин 10 мин 15 мин 30 мин 45 мин 60 мин 98 мкм 22,0 34,2 42,3 55,8 63,5 68,6 79 мкм 24,0 38,5 47,7 62,6 70,6 75,8 64 мкм 32,9 50,8 61,6 77,1 84,1 88,1 56 мкм 34,6 53,5 64,3 78,7 84,8 88,3 20 мкм 41,8 67,0 79,7 92,9 96,3 97,3

[0058] [Таблица 11]

Профили растворения таблеток, содержащих 2,5 мг лемборексанта, в воде (скорость вращения 50 об/мин)

Размер частиц (D90) Скорость растворения (%) 5 мин 10 мин 15 мин 30 мин 45 мин 60 мин 98 мкм 20,7 34,6 43,4 57,0 64,3 69,0 79 мкм 23,9 39,2 48,7 63,2 70,6 75,3 64 мкм 34,9 54,9 66,4 81,2 87,3 90,5 56 мкм 37,6 57,7 68,5 82,0 87,2 89,9 20 мкм 40,2 69,5 83,7 96,6 99,5 100,1

[0059] [Таблица 12]

Профили растворения таблеток, содержащих 2,5 мг лемборексанта, при pH 6,8 (2-я жидкость для испытания «Растворение» (Японская Фармакопея)) (скорость вращения 100 об/мин)

Размер частиц (D90) Скорость растворения (%) 5 мин 10 мин 15 мин 30 мин 45 мин 60 мин 98 мкм N/T N/T N/T N/T N/T N/T 79 мкм N/T N/T N/T N/T N/T N/T 64 мкм 43,4 59,5 68,9 83,0 89,3 92,8 56 мкм 45,9 61,8 70,9 84,1 89,8 92,9 20 мкм 55,0 76,3 86,0 96,9 99,6 100,4

[0060] [Таблица 13]

Профили растворения таблеток, содержащих 10 мг лемборексанта, при pH 1,2 (1-я жидкость для испытания «Растворение» (Японская Фармакопея)) (скорость вращения 50 об/мин)

Размер частиц (D90) Скорость растворения (%) 5 мин 10 мин 15 мин 30 мин 45 мин 60 мин 98 мкм N/T N/T N/T N/T N/T N/T 79 мкм N/T N/T N/T N/T N/T N/T 64 мкм 82,2 98,3 100,7 100,6 100,7 N/T 56 мкм 76,8 94,4 97,2 97,3 97,2 N/T 20 мкм 82,2 99,1 101,9 101,8 101,8 N/T

[0061] [Таблица 14]

Профили растворения таблеток, содержащих 10 мг лемборексанта, при pH 5,0 (разбавленный буферный раствор Мак-Илвейна) (скорость вращения 50 об/мин)

Размер частиц (D90) Скорость растворения (%) 5 мин 10 мин 15 мин 30 мин 45 мин 60 мин 98 мкм 15,2 27,0 34,7 46,9 54,1 58,9 79 мкм 15,3 28,0 36,5 49,5 57,1 62,1 64 мкм 22,6 37,8 47,6 62,7 70,9 76,2 56 мкм 24,0 40,1 50,1 64,7 72,2 76,9 20 мкм 29,0 51,4 64,1 80,4 87,8 92,0

[0062] [Таблица 15]

Профили растворения таблеток, содержащих 10 мг лемборексанта, при pH 6,8 (2-я жидкость для испытания «Растворение» (Японская Фармакопея)) (скорость вращения 50 об/мин)

Размер частиц (D90) Скорость растворения (%) 5 мин 10 мин 15 мин 30 мин 45 мин 60 мин 98 мкм 18,2 29,9 37,4 50,0 57,4 62,7 79 мкм 20,1 32,4 40,2 53,0 60,3 65,4 64 мкм 24,8 41,3 51,7 66,7 74,6 79,7 56 мкм 25,6 43,2 53,4 67,7 75,0 79,4 20 мкм 29,3 54,6 68,2 84,2 90,2 94,1

[0063] [Таблица 16]

Профили растворения таблеток, содержащих 10 мг лемборексанта, в воде (скорость вращения 50 об/мин)

Размер частиц (D90) Скорость растворения (%) 5 мин 10 мин 15 мин 30 мин 45 мин 60 мин 98 мкм N/T N/T N/T N/T N/T N/T 79 мкм N/T N/T N/T N/T N/T N/T 64 мкм 25,7 41,8 51,5 66,1 73,7 78,5 56 мкм 26,8 44,1 54,0 67,7 74,5 78,6 20 мкм 31,9 57,0 69,7 85,0 91,5 94,8

[0064] [Таблица 17]

Профили растворения таблеток, содержащих 10 мг лемборексанта, при pH 6,8 (2-я жидкость для испытания «Растворение» (Японская Фармакопея)) (скорость вращения 100 об/мин)

Размер частиц (D90) Скорость растворения (%) 5 мин 10 мин 15 мин 30 мин 45 мин 60 мин 98 мкм N/T N/T N/T N/T N/T N/T 79 мкм N/T N/T N/T N/T N/T N/T 64 мкм 34,4 48,8 57,8 72,4 80,3 85,5 56 мкм 32,4 49,2 58,4 72,2 79,3 83,8 20 мкм 37,2 61,8 73,0 87,5 94,0 97,5

[0065] Пример 4. Изготовление таблеток, содержащих 2,5 мг, 5 мг и 10 мг лемборексанта

В таблице 18 показаны компоненты и составы изготовленных таблеток.

[0066] [Таблица 18]

Компоненты, состав и количество партий таблеток, содержащих 2,5 мг, 5 мг и 10 мг лемборексанта

Компонент Количество 2,5 мг 5 мг 10 мг мг/
таблетка кг/
партия мг/
таблетка кг/
партия мг/
таблетка кг/
партия Внутренняя фаза Лемборексант 2,5 0,271 5 0,542 10 1,083 Гидрат лактозы 96,38 10,441 93,88 10,17 88,88 9,629 Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения 10,8 1,17 10,8 1,17 10,8 1,17 Гидроксипропилцеллюлоза 3,6 0,39 3,6 0,39 3,6 0,39 Очищенная вода В достаточном количестве 3,68 В достаточном количестве 2,88 В достаточном количестве 2,88 Внешняя фаза Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения 6 0,65 6 0,65 6 0,65 Стеарат магния 0,72 0,078 0,72 0,078 0,72 0,078 Общий вес 120,0 120,0 120,0

[0067] Таблетки, содержащие 2,5 мг, 5 мг и 10 мг лемборексанта, изготавливали с помощью способов смешивания, гранулирования, высушивания, измельчения, составления смесей и таблетирования. Во влажный гранулятор с большим усилием сдвига загружали активный фармацевтический ингредиент лемборексант (32 мкм (D90)), гидрат лактозы и гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения и смешивали в течение 5 минут. Раствор, полученный путем растворения гидроксипропилцеллюлозы в очищенной воде, добавляли во влажный гранулятор с большим усилием сдвига, содержащий полученную смесь, и смесь подвергали гранулированию в течение 3 минут. Полученные влажные гранулы высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем (температура воздуха на входе 70°С) до тех пор, пока температура воздуха на выходе не составляла выше 40°С. Полученные высушенные гранулы измельчали с использованием мельницы с диаметром отверстий сита 0,8 мм. Отбирали навеску гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения и стеарата магния в соответствии с выходом гранул. В смеситель барабанного типа загружали высушенные гранулы, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения и стеарат магния и смешивали в течение 14 минут. Полученную смесь таблетировали с помощью таблетировочной машины при силе прессования 700 кгс, 1150 кгс и 1600 кгс с получением таблеток.

[0068] Пример 5. Испытание «Растворение»

(1) Аппараты и материалы

Аппараты и материалы, применяемые в испытании «Растворение», перечислены в таблице 19.

[0069] [Таблица 19]

Пункт Аппараты и материалы Аппарат Система для растворения (аппарат 2): Evolution 6100 (DISTEK) Спектрофотометр в ультрафиолетовой и видимой области спектра: UV-1700 (Shimadzu Corporation) Аналитические весы Материал Ацетонитрил (квалификации «для HPLC») 0,1 моль/л хлористоводородная кислота

[0070] (2) Условия испытания «Растворение»

В таблице 20 показаны условия проведения испытания «Растворение».

Каждое испытание проводили с 6 таблетками, изготовленными в соответствии со способом, описанным в примере 4.

[0071] [Таблица 20]

Условия испытания «Растворение»

Аппарат Скорость вращения Среда растворения Объем раствора Температура Аппарат 2 (лопастная мешалка) 50 об/мин 0,1 моль/л хлористоводородная кислота 900 мл 37±0,5°C

[0072] (3) Процедура анализа

Испытание «Растворение» проводили в соответствии с аппаратом с лопастной мешалкой, указанным в Японской Фармакопее 16-го издания. Таблетки подвергали испытанию с использованием 900 мл 0,1 моль/л хлористоводородной кислоты в качестве среды растворения при скорости вращения лопастей 50 об/мин. Часть среды растворения отбирали через фильтр в определенное время. Готовили стандартный раствор с концентрацией лемборексанта, соответствующей нормальной концентрации раствора образца. Количество высвобожденного лемборексанта определяли с помощью методики измерения поглощения в ультрафиолетовой и видимой области спектра. Ниже представлены условия для методики измерения поглощения в ультрафиолетовой и видимой области спектра.

<Условия для методики измерения поглощения в ультрафиолетовой и видимой области спектра:>

длина волны измерения: 233 нм и 400 нм;

контроль: среда растворения

[0073] (4) Результаты

Испытание проводили с 6 таблетками и показано их среднее значение. В таблицах 21-23 и на фиг. 8 показаны результаты испытания «Растворение» таблеток лемборексанта 2,5 мг, 5 мг и 10 мг, изготовленных при различной силе прессования, при использовании 0,1 моль/л хлористоводородной кислоты в качестве среды растворения.

[0074] [Таблица 21]

Профили растворения таблеток, содержащих 2,5 мг лемборексанта, изготовленных при каждой силе прессования, в 0,1 моль/л хлористоводородной кислоте (скорость вращения 50 об/мин)

Сила прессования (кгс) Скорость растворения (%) 5 мин 10 мин 15 мин 20 мин 30 мин 45 мин 700 86,2 98,2 99,1 99,2 99,2 99,3 1150 83,8 96,8 97,3 97,5 97,5 97,4 1600 82,5 97,6 99,3 99,5 99,6 99,7

[0075] [Таблица 22]

Профили растворения таблеток, содержащих 10 мг лемборексанта, изготовленных при каждой силе прессования, в 0,1 моль/л хлористоводородной кислоте (скорость вращения 50 об/мин)

Сила прессования (кгс) Скорость растворения (%) 5 мин 10 мин 15 мин 20 мин 30 мин 45 мин 700 89 98,2 99,1 99,8 100,1 100,1 1150 88,2 97,8 98,4 98,5 98,7 98,8 1600 82,2 96,6 97,4 97,5 97,6 97,6

[0076] [Таблица 23]

Профили растворения таблеток, содержащих 5 мг лемборексанта, изготовленных при каждой силе прессования, в 0,1 моль/л хлористоводородной кислоте (скорость вращения 50 об/мин)

Сила прессования (кгс) Скорость растворения (%) 5 мин 10 мин 15 мин 20 мин 30 мин 45 мин 700 85,6 98,3 99,4 99,6 99,8 99,7 1150 82,8 97,5 99,1 99,1 99,1 99,3 1600 83,9 99,1 100,3 100,4 100,5 100,5

[0077] В ходе испытания «Растворение» таблеток 2,5 мг, таблеток 5 мг и таблеток 10 мг с использованием 0,1 моль/л хлористоводородной кислоты было подтверждено отсутствие влияния на растворение в диапазоне силы прессования от 700 кгс до 1600 кгс.

Группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно к активному фармацевтическому ингредиенту лемборексанту, фармацевтической композиции лемборексанта и способу получения фармацевтической композиции лемборексанта, содержащей лемборексант, гидрат лактозы, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, гидроксипропилцеллюлозу, воду и стеарат магния. Активный фармацевтический ингредиент лемборексант, который представляет собой гранулированный материал, имеющий 90% кумулятивный диаметр (D90) 20 мкм или больше и 64 мкм или меньше. Фармацевтическая композиция лемборексанта, содержащая: 2,5 мг лемборексанта и 96,38 мг гидрата лактозы, или 5 мг лемборексанта и 93,88 мг гидрата лактозы, или 10 мг лемборексанта и 88,88 мг гидрата лактозы и 16,8 мг гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, 3,6 мг гидроксипропилцеллюлозы, воду и 0,72 мг стеарата магния, где лемборексант представляет собой вышеуказанный гранулированный материал. Способ получения фармацевтической композиции лемборексанта, содержащей лемборексант, гидрат лактозы, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, гидроксипропилцеллюлозу, воду и стеарат магния, включающий: a) стадию смешивания вышеуказанного активного фармацевтического ингредиента лемборексанта, гидрата лактозы, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, гидроксипропилцеллюлозы и воды для получения гранул; b) стадию смешивания гранул, полученных на стадии a), гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения и стеарата магния для получения смеси; и c) стадию прессования смеси, полученной на стадии b) для получения таблеток. Указанная группа изобретений позволяет создать фармацевтическую композицию лемборексанта, характеризующуюся благоприятным профилем растворения. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 8 ил., 23 табл., 5 пр.

1. Активный фармацевтический ингредиент лемборексант, который представляет собой гранулированный материал, имеющий 90% кумулятивный диаметр (D90) 20 мкм или больше и 64 мкм или меньше.

2. Фармацевтическая композиция лемборексанта, содержащая:

2,5 мг лемборексанта и 96,38 мг гидрата лактозы, или 5 мг лемборексанта и 93,88 мг гидрата лактозы, или 10 мг лемборексанта и 88,88 мг гидрата лактозы, и

16,8 мг гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, 3,6 мг гидроксипропилцеллюлозы, воду и 0,72 мг стеарата магния,

где лемборексант представляет собой гранулированный материал, имеющий 90% кумулятивный диаметр (D90) 20 мкм или больше и 64 мкм или меньше.

3. Фармацевтическая композиция по п. 2, где фармацевтическая композиция представляет собой таблетку.

4. Фармацевтическая композиция по п. 3, где таблетка состоит из внутренней фазы и внешней фазы, причем внутренняя фаза содержит 10,8 мг гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения и внешняя фаза содержит 6,0 мг гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения.

5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 2-4, которая содержит 10 мг лемборексанта.

6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 2-4, которая содержит 5 мг лемборексанта.

7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 2-4, которая содержит 2,5 мг лемборексанта.

8. Способ получения фармацевтической композиции лемборексанта, содержащей лемборексант, гидрат лактозы, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, гидроксипропилцеллюлозу, воду и стеарат магния, включающий:

a) стадию смешивания активного фармацевтического ингредиента лемборексанта, который представляет собой гранулированный материал, имеющий 90% кумулятивный диаметр (D90) 20 мкм или больше и 64 мкм или меньше, гидрата лактозы, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, гидроксипропилцеллюлозы и воды для получения гранул;

b) стадию смешивания гранул, полученных на стадии a), гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения и стеарата магния для получения смеси; и

c) стадию прессования смеси, полученной на стадии b) для получения таблеток.

9. Способ по п. 8, включающий:

a) стадию смешивания активного фармацевтического ингредиента лемборексанта, который представляет собой гранулированный материал, имеющий 90% кумулятивный диаметр (D90) 20 мкм или больше и 64 мкм или меньше, гидрата лактозы, 10,8 мг гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, 3,6 мг гидроксипропилцеллюлозы и воды для получения гранул, где количества активного фармацевтического ингредиента лемборексанта и гидрата лактозы составляют: 2,5 мг активного фармацевтического ингредиента лемборексанта и 96,38 мг гидрата лактозы; или 5 мг активного фармацевтического ингредиента лемборексанта и 93,88 мг гидрата лактозы; или 10 мг активного фармацевтического ингредиента лемборексанта и 88,88 мг гидрата лактозы;

b) стадию смешивания гранул, полученных на стадии a), 6,0 мг гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения и 0,72 мг стеарата магния для получения смеси; и

c) стадию прессования смеси, полученной на стадии b), для получения таблеток,

где количество каждого ингредиента указано на одну таблетку.