СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ БИОДОСТУПНОСТИ ФЛАВОНОИДОВ Российский патент 2025 года по МПК A61K31/352 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине и может быть использовано для повышения биодоступности флавоноидов путем получения водорастворимых пленкообразующих композиций флавоноидов с аминокислотой L-лизином.

Низкая биодоступность биофлавоноидов за счет плохой растворимости в воде при комнатной температуре и ограниченной проницаемости через эпителиальную мембрану является одним из факторов, затрудняющих разработку лекарственных препаратов на их основе. Существуют различные пути решения этих проблем, например за счет повышения растворимости соединений. Одним из наиболее перспективных методов является получение композиций, не требующее значительного усложнения производственного процесса, что сказывается на снижении потерь и увеличению выхода конечного продукта. Также, этот способ не требует нагревания, что делает его пригодным как для термостабильных, так и для термолабильных лекарственных веществ. Упрощение технологии позволяет снизить требования к техническому персоналу.

Известен способ получения водорастворимых композиций рутина с L-аргинином и щелочной солью аскорбиновой кислоты путем введения флавоноида в водный раствор, содержащий остальные компоненты, с последующим нагреванием и распылительной сушкой образца. Продукт характеризуется повышенной растворимостью и биодоступностью.

Недостатками способа является то, что в технологическом процессе присутствует большое число стадий, за счет чего увеличиваются потери компонентов, снижается выход. Неотъемлемой частью процесса является нагревание, что делает данную технологию неприменимой в случае термолабильных веществ. Также процесс распылительной сушки может оказывать влияние на состав и свойства получаемого продукта, что несет потенциальные риски для конечного потребителя (1).

Известен способ получения микротрубок на основе дигидрокверцетина. Для этого флавоноид смешивают с мочевиной и растворяют в этиловом спирте, после чего капельно добавляют к воде дистиллированной и выдерживают для формирования трубчатой структуры. За счет создания этой формы авторам удалось повысить биодоступность, а также синтезировать потенциальный носитель для таргетной доставки других лекарственных соединений.

Недостатками данного способа являются небольшое увеличение растворимости конечного продукта (с категории «очень мало растворим» до «мало растворим»), помимо этого, в процессе используется этиловый спирт, что ограничивает данную технологию спирторастворимыми лекарственными веществами, а также требует контроля его содержания в конечном продукте как остаточного органического растворителя (2).

Известен способ повышения биодоступности флавоноида рутина путем образования твердых дисперсий. Методика получения ТД рутина с поливинилпирролидоном (ПВП) и полиэтиленгликолем заключается в следующем: в коническую колбу вместимостью 250 мл помещают рутин и ПВП в соотношении 1:2 (по массе), растворяют их в этаноле при температуре 60-70°С при соотношении смеси и этанола 1:50 (по массе). Затем растворитель выпаривают под вакуумом на водяной бане при температуре не более 70±2°C и перемешивании до постоянной массы с помощью магнитной мешалки. Благодаря использованию данного метода увеличивается растворимость, скорость растворения и количество перешедшего в раствор рутина за определенный промежуток времени. (3).

Недостатком данного способа является использование органического растворителя - спирта этилового, что в соответствии с ГФ РФ XV обязывает проводить его нормирование в конечном продукте. Этот способ был взят нами за прототип.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является улучшение биодоступности и увеличение растворимости флавоноидов в воде при комнатной температуре за счет получения пленкообразующих композиций с аминокислотой L-лизином.

Технический результат достигается за счет применения способа при котором флавоноид смешивают с L-лизином в диапазоне мольных соотношений от 1:1 до 1:25, растирают в течение 5-15 минут, полученную смесь растворяют в воде дистиллированной, наносят на подложку и формируют пленки в диапазоне температур от 0 до 190°С, затем освобождают их от подложки и выдерживают при комнатной температуре.

Изобретение работает следующим образом.

Флавоноид смешивают с L-лизином в диапазоне мольных соотношений от 1:1 до 1:25, растирают в течение 5-15 минут, полученную смесь растворяют в воде дистиллированной, наносят на подложку и формируют пленки в диапазоне температур от 0 до 190°С, затем освобождают их от подложки и выдерживают при комнатной температуре.

Невозможность использования более высоких температур обосновывается результатами термогравиметрического анализа и дифференциальной сканирующей калориметрии, представленными на фиг. 1, которые показывают термическое разложение получаемых объектов при температурах свыше 190°С.

Изобретение подтверждается следующими клиническими примерами:

Пример 1

Для получения 5 г пленок на основе композиции флавоноида дигидрокверцетина с L-лизина моногидратом с мольным соотношением 1:2 поступают следующим образом:

К 2,7 г дигидрокверцетина с чистотой не менее 95% добавляют 3,0 г L-лизина моногидрата (чистота более 98,5%) и растирают в течение 10 минут. Затем полученную композицию растворяют в 7,5 мл воды очищенной и наносят на ровную поверхность для застывания. Выдерживают 10 минут в сушильном шкафу при 70°С, освобождают полученные пленки от подложки и охлаждают на воздухе. Полученный продукт хранят при комнатной температуре. Растворимость продукта в терминах Государственной фармакопей Российской Федерации XV издания - «очень легко растворим».

Пример 2

Для получения 2,1 г пленок на основе композиции флавоноида кверцетина с L-лизина моногидратом с мольным соотношением 1:13 поступают следующим образом:

К 0,3 г кверцетина с чистотой не менее 95% добавляют 2,1 г L-лизина моногидрата (чистота более 98,5%) и растирают в течение 10 минут. Затем полученную композицию растворяют в 3,5 мл воды очищенной и наносят на подложку для застывания. Выдерживают 17 мин при 50°С в сушильном шкафу и освобождают от подложки, охлаждают на воздухе. Полученный продукт хранят при комнатной температуре. Растворимость продукта в терминах Государственной фармакопей Российской Федерации XV издания - «очень легко растворим».

Пример 3

Для получения 260 г пленок на основе композиции флавоноида морина с L-лизина моногидратом с мольным соотношением 1:7 поступают следующим образом:

К 67,6 г морина с чистотой не менее 95% добавляют 229,6 г L-лизина моногидрата (чистота более 98,5%) и растирают в течение 15 минут. Затем полученную композицию растворяют в 400 мл воды очищенной и наносят на подложку для застывания. Выдерживают 7 мин при 100°С в сушильном шкафу и освобождают от подложки, охлаждают на воздухе. Полученный продукт хранят при комнатной температуре. Растворимость продукта в терминах Государственной фармакопей Российской Федерации XV издания - «очень легко растворим».

Таким образом, предлагаемое изобретение обеспечивает значительное увеличение растворимости исходных флавоноидов в воде при комнатной температуре, а также обеспечивает формирование пленчатых структур.

Предлагаемый способ может применяться в химико-фармацевтической промышленности и медицине для повышения биодоступности флавоноидов.

Список использованных источников

1. Композиции рутина: Патент РФ 2763543 заявка №2021106570; заявл. 15.09.2020; опубл. 30.12.2021, Бюл. №1. 12 с.

2. Способ получения микротрубок дигидрокверцетина: Патент РФ 2640413 заявка №2017123364; заявл. 03.07.2017; опубл. 09.01.2018, Бюл. №1. 9 с.

3. Водорастворимая фармацевтическая композиция L-аргинин-дигидрокверцетин и способ ее получения: Патент РФ 2545905 заявка №2013155696/15; заявл. 16.12.2013; опубл. 10.04.2015, Бюл. №10. 5 с.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине и может быть использовано для повышения биодоступности флавоноидов путем получения водорастворимых пленкообразующих композиций флавоноидов с аминокислотой L-лизином. Способ повышения биодоступности флавоноидов, при котором получают водорастворимые композиции флавоноидов, где флавоноид смешивают с L-лизином в диапазоне мольных соотношений от 1:7 до 1:25, растирают в течение 5-15 минут, полученную композицию растворяют в воде дистиллированной, наносят на подложку и формируют пленки в диапазоне температур от 4 до 190°С, затем освобождают их от подложки и выдерживают при комнатной температуре. Заявленное изобретение обеспечивает улучшение биодоступности и увеличение растворимости флавоноидов в воде при комнатной температуре за счет получения пленкообразующих композиций с аминокислотой L-лизином. 1 ил., 3 пр.

Способ повышения биодоступности флавоноидов, при котором получают водорастворимые композиции флавоноидов, отличающийся тем, что флавоноид смешивают с L-лизином в диапазоне мольных соотношений от 1:7 до 1:25, растирают в течение 5-15 минут, полученную композицию растворяют в воде дистиллированной, наносят на подложку и формируют пленки в диапазоне температур от 4 до 190°С, затем освобождают их от подложки и выдерживают при комнатной температуре.