Средство для лечения хронической венозной недостаточности Российский патент 2023 года по МПК A61K9/06 A61K31/352 A61K31/715 A61K47/10 A61K47/18 A61K47/32 A61P9/14 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, медицине, фармакологии и касается получения мягких лекарственных форм для наружного применения топического действия в виде мази на гидрофильной основе, обладающей венопротекторной и противомикробной активностью для лечения хронической венозной недостаточности.

Хроническая венозная недостаточность - это патологическое состояние, обусловленное нарушением венозного оттока, проявляющееся умеренным или выраженным отеком, изменениями кожи, подкожно-жировой клетчатки, трофическими язвами. Лечение данной патологии является весьма сложной задачей, так как требует применения препаратов различных фармакологических групп, либо препаратов с поливалентным механизмом действия.

Известными средствами базисной терапии хронической венозной недостаточности являются флеботропные препараты. Их ассортимент весьма разнообразен и представлен образцами, как отечественного, так и импортного производства.

Из уровня техники известен гель для наружного применения при лечении хронической венозной недостаточности «Троксевазин» (Балканфарма-Троян АД, Болгария) следующего состава:

Троксерутин - 2,0 г

Карбомер - 0,6 г

Троламин - 0,7 г

Динатрия эдетат - 0,05 г

Бензалкония хлорид - 0,1 г

Вода очищенная - 96,55 г

(Государственный реестр лекарственных средств. Веб-сайт Министерства здравоохранения РФ [электронный ресурс]. - Режим доступа http://www.gris.rosminzdrav.ru).

Также известно венотонизирующее и венопротекторное средство «Троксерутин» - гель для наружного применения (ЗАО «Зелена Дубрава», Россия), содержащее:

Троксерутин - 2,0 г

Карбомер - 0,6 г

Натрия гидроксид - 0,132 г

Динатрия эдетат - 0,05 г

Бензалкония хлорид - 0,575 г

Вода очищенная до 100 г

(Государственный реестр лекарственных средств. Веб-сайт Министерства здравоохранения РФ [электронный ресурс] - Режим доступа http://www.gris.rosminzdrav.ru).

В этих лекарственных формах в качестве основного действующего вещества используют флавоноид троксерутин - полусинтетическое производное рутина, который применяют как венопротективное средство.

Лекарственные препараты на основе рутина обладают недостаточной эффективностью и биодотупностью из-за того, что основное действующее вещество - троксерутин обладает недостаточной фармакологической активностью и низкой растворимостью в воде, а также снижением профиля безопасности при длительном его применении из-за введения в состав лекарственной формы консерванта и стабилизатора.

Антиоксиданты и консерванты вследствие активности, а иногда и токсичности, могут вызывать нежелательные побочные эффекты. Поэтому их вводят в малых дозах и в лекарственной форме стандартизуют количественно.

Задачей настоящего изобретения является разработка более эффективной и безопасной, оригинальной фармацевтической композиции в виде мягкой лекарственной формы для наружного применения топического действия для лечения и профилактики хронической венозной недостаточности.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является создание оригинальной фармацевтической композиции, обладающей повышенной фармакологической активностью - антитранссудадивной и противомикробной, а также и безопасностью при длительном ее применении, в связи с отсутствием в составе консервантов и стабилизатора.

Указанный технический результат достигается тем, что средство для лечения хронической венозной недостаточности, в качестве действующих фармакологически активных веществ содержит нанобиокомпозит дигидрокверцетина и арабиногалактана в виде геля, в котором в качестве гидрофильной основы использован карбомер, нейтрализатор - триэтаноламин, в качестве пластификатора - пропиленгликоль и вода очищенная, в следующем соотношении компонентов, мас %:

Нанобиокомпозит ДКВ и АГ 3,0 г Карбопол 980 - 0,5 г Триэтаноламин - 0, 55 г Пропиленгликоль - 15, 0 г Вода очищенная до 100 г

Известно, что капилляропротекторная и антиоксидантная активность дигидрокверцетина превосходит активность кверцетина и рутина в 1,3-1,4 раза (Изучение эффективности и безопасности препарата Диквертин: Итоговый отчет/ НПО «Вилар».-1999 г.)

Высокая антиоксидантная и противомикробная активности дигидрокверцетина не требует введения в состав лекарственной формы консерванта и стабилизатора, что и обуславливает бОльшую безопасность препарата.

Труднорастворимый в воде дигидрокверцетин, полностью растворяется в ней в составе нанобиокомпозита, что значительно и повышает его биодоступность.

В качестве гелеобразователя использован карбомер 980. Известно, что гели на основе карбомеров обеспечивают пролонгированное действие за счет адсорбции, позволяющей лекарственному препарату задерживаться на коже в виде пленки и в дальнейшем проникать в более глубокие слои.

Использование пропиленгликоля в составе геля позволяет получить не только стабильную и имеющую оптимальные технологические свойства систему, но и повышает ее фармакологическую активность за счет создания осмотически активной системы, а также способствует увлажнению кожных покровов.

Природный полисахарид арабиногалактан характеризуется низкой токсичностью, мембранотропностью, а также высокой растворимостью в воде по сравнению с исходным дигидрокверцетином (до 38 раз) и другими соединениями из класса флавоноидов (Медведева Е.Н., Неверова Н.А., Остроухова Л.А. и др. Химия природных соединений. - 2010. - N 2. - с. 177-180), что значительно повышает биодоступность субстанции.

Триэтаноламин в составе заявленного геля нанобиокомпозита дигидрокверцетина с арабиногалактаном, является наиболее технологичным нейтрализующим агентом. Нейтрализация аминами, такими как триэтаноламин, позволяет получить гелевые основы с практически постоянными реологическими характеристиками в широком интервале значений рН.

Совместное применение дигидрокверцетина в составе основного действующего вещества и пропиленгликоля в предлагаемой лекарственной форме снижает микробную контаминацию и повышает стабильность лекарственной формы, поэтому введение в ее состав дополнительных консервантов и антиоксидантов не требуется.

Следовательно, использование нанобиокомпозита дигидрокверцетина и арабиногалактана совместно с перечисленными вспомогательными компонентами и гелеобразователем, способствует получению гомогенного геля, обладающего повышенной фармакологической активностью - антитранссудадивной и противомикробной, а также безопасностью при длительном его применении.

Изучение фармакологической активности (антитранссудативное действие) фармацевтической композиции на гидрофобной основе с нанобиокомпозитом дигидрокверцетина и арабиногалактана проводили на модели острого венозного застоя в хвосте крысы (отек невоспалительного генеза) (Nordmann Н., Gulati О.Р. Hemodynamic studies in acute venous stasis edema in rats // Experientia. - 1984. - Vol. 40, №4. - P. 346-348).

Для этого регистрировали динамику прироста объема хвоста экспериментальных животных (крыс линии Wistar весом 220-250 г) в определенные промежутки времени после наложения лигатуры (0-4 часа), а также по динамике инволюции отека после снятия лигатуры (5-8 часов).

Животным опытных групп наносили исследуемые гели до наложения лигатуры за 1 час, после наложения лигатуры и сразу же после снятия лигатуры, а крысам контрольной группы - гелевую основу карбомера, не содержащую субстанцию нанобиокомпозита дигидрокверцетина и арабиногалактана, в аналогичные временные промежутки.

В качестве препарата сравнения использовали официнальный препарат «Троксевазин^®гель 2%» с антитранссудативным (венопротекторным) эффектом.

Все манипуляции с экспериментальными животными осуществляли в соответствии с положениями Директивы Европейского сообщества 86/609 EEC о гуманном отношении к экспериментальным животным (1986 г.).

Изготовление заявляемого средства состоит из следующих этапов:

1. Приготовление дисперсии карбомер: вода. В ступку отмеривают рассчитанное количество воды очищенной и порошок карбомера 980, который наслаивают на поверхность воды и оставляют набухать в течение 4 часов, затем систему перемешивают до получения гомогенной суспензии.

2. Приготовление геля карбомера. К готовой дисперсии карбомера при постоянном перемешивании добавляют рассчитанное количество три-этаноламина до получения заданного рН среды 6,8 и тщательно перемешивают.

3. Приготовление геля. К готовой гелевой основе добавляют раствор нанобиокомпозита дигидрокверцетина и арабиногалактана, тщательно перемешивают, затем добавляют нужное количество пропиленгликоля. Го-могенезацию продукта осуществляют до получения однородного по консистенции геля.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1. Антитранссудативное действие.

Оценку антитранссудативного действия геля нанобиокомпозита арабиногалактана с дигидрокверцетином проводили на модели острого венозного застоя в хвосте крысы (отек невоспалительного генеза) (Nordmann Н., Gulati О.Р. Hemodynamic studies in acute venous stasis edema in rats // Experientia. - 1984. - Vol. 40, №4. - P. 346-348).

Для этого регистрировали динамику прироста объема хвоста экспериментальных животных (крыс линии Wistar весом 220-250 г) под кетамин-дроперидол-атропиновым наркозом в определенные промежутки времени после наложения лигатуры (0-4 часа), а также по динамике инволюции отека после снятия лигатуры (5-8 часов).

Животным опытных групп наносили исследуемые гели за 1 час до наложения лигатуры, после наложения лигатуры и сразу же после снятия лигатуры, а крысам контрольной группы - гелевую основу карбомера, не содержащую субстанцию нанобиокомпозита дигидрокверцетина и арабиногалактана, в аналоичные временные промежутки.

В качестве препаратов сравнения использовали официнальный препарат «Троксевазин^®гель 2%» с антитранссудативным (венопротекторным) эффектом.

При этом максимальная степень отека, вызванного острым венозным застоем, развивалась к 4 часу после сдавливания (наложения лигатуры).

В контрольной группе животных этот показатель достиг наибольшего значения - 60% от исходного уровня и не исчезал даже через 4 часа после снятия лигатуры - 32% от исходного уровня.

В опытных группах исследуемые препараты подавляли транссудацию в острый период веностаза через 4 часа после наложения лигатуры:

- гель с нанобикомпозитом дигидрокверцетина с арабиногалактаном - 23%;

- гель Троксевазин - 33% от исходного уровня.

У этих же животных также зарегистрировали и усиление резорбции транссудата после снятия лигатуры:

- гель на основе нанобиокомпозита дигидрокверцетина с арабиногалак-таноом - 4%;

- гель Троксевазин - 12%,

- в контрольной группе - 28%.

Следовательно, заявляемое средство обладает более высоким, по сравнению с Троксевазином, венопротекторным (антитранссудативным) действием.

Пример 2. Микробиологическая чистота и противомикробная активность.

Микробиологическая чистота является одним из важных критериев, определяющих качество и стабильность лекарственной формы в процессе хранения. Испытания на микробиологическую чистоту проводилось в соответствии с требованиями Государственной Фармакопеи 14 издание (ОФС 1.2.4.0002.18). Испытание включало количественное определение жизнеспособных бактерий и грибов, а также выявление определенных видов микроорганизмов в геле (P.aeruginosa, 8.аигеш,семейство Enterobacteriaceae).

Для определения микробиологической чистоты заявляемого средства на основе нанобиокомпозита дигидрокверцетина и арабиногалактана использовали требования 2-ой категории. Согласно требованиям Государственной Фармакопеи 14 издания, образцы геля, относящиеся к категории 2 - лекарственные препараты для наружного применения, должны отвечать следующим требованиям: общее число аэробных бактерий и дрожжевых и плесневых грибов (суммарно) не более 10² КОЕ, отсутствие P.aeruginosa, S.aureus, семейство Enterobacteriaceae в 1 г препарата.

При испытании на микробиологическую чистоту показатели качества образцов геля заявляемого средства соответствуют вышеуказанным требованиям: общее микробное число - общее количество бактерий и грибов в 1 г / мл, колоний равно 6,0; рост патогенных микроорганизмов P.aeruginosa, S.aureus, семейство Enterobacteriaceae в препарате отсутствовал.

Для устранения антимикробного действия геля на основе нанобиокомпозита дигидрокверцетина и арабиногалактана, увеличили разведение препарата в 4 раза за счет большего объема фосфатного буферного раствора. В этом случае был установлен рост (в пределах нормы) допустимых микроорганизмов.

Проведенные исследования свидетельствуют об антимикробной активности геля нанобиокомпозита дигидрокверцетина и арабиногалактана.

Пример 3. Раздражающее действие.

Для определения безопасности предлагаемого геля на основе нанобиокомпозита дигидрокверцетина с арабиногалактаном было проведено изучение раздражающего действия препарата на кожные покровы экспериментальных животных.

Определение раздражающего действия препарата на основе нанобиокомпозита дигидрокверцетина и арабиногалактана на кожный покров проводили на аутобредных крысах самцах линии Wistar (возраст 3 месяца, масса 220-250 гр) в течение 15 суток. В исследовании использовали 3 группы экспериментальных животных: группа №1 (контроль); группа №2 - нанесение на кожный покров гелевую основу карбомера в количестве 0.5 гр - втиранием в кожу течение 3 мин; группа №3 - нанесение на кожный покров в аналогичных условиях заявляемого состава препарата.

Экспериментальные животные получали стандартный рацион вивария со свободным доступом к пище и воде; у крыс непосредственно перед началом эксперимента выбривали шерсть в левом сегменте боковой поверхности тела животного размером 5×5 см. Экспериментальным группам №2 и №3 ежедневно в строго определенное время на этот участок кожи наносили гелевую основу карбомера и экспериментальный препарат.

На 15 день эксперимента во всех группах животных определяли проницаемость капилляров кожи по пробе Мак-Клюра и Олдрича. Для этого в центральную часть выбритого участка кожи животного внутрикожно вводили 0.2 мл 0.9% раствора NaCl и фиксировали время полного рассасывания внутрикожного инфильтрата в минутах. Сравнение пробы Олдрича в группах №2 и №3 проводили по отношению к группе №1 (контроль).

Известно, что время рассасывания солевого волдыря в норме составляет 55-70 мин, а при воспалительной реакции оно укорачивается до 12-20 мин. В контрольной и опытных группах среднее время рассасывания солевого волдыря было сопоставимо и составило 40-55 мин. Это позволяет сделать вывод об отсутствии раздражающего действия заявляемого препарата.

Пример 4. Реологические свойства.

Изучение реологических свойств геля на основе нанобиокомпозита дигидрокверцетина и арабиногалактана проводили на ротационном вискозиметре (модель NDJ-1) методом динамической реологии - определяли зависимость эффективной вязкости от скорости сдвига образцов геля с различным содержанием карбомера.

В результате исследования установили, что реологические параметры предлагаемого средства с содержанием карбопола 0,5%, находятся в соответствии с требованиями технологического оптимума консистенции для гидрофильных гелей (0,34-108 Па.с), а именно, эффективная вязкость составила 34 Па.с, что обеспечивает легкое дозирование и нанесение мягкой лекарственной формы на кожу.

Таким образом, разработана оригинальная фармацевтическая композиция на основе нанобиокомпозита дигидрокверцетина и арабиногалактана, выполненная в виде мягкой лекарственной форме для наружного применения, обладающая антритранссудативным (венопротекторным), противомикробным действием, характеризующаяся отсутствием раздражающего действия, и при этом обладает оптимальными реологическими характеристиками. Это делает заявляемое средство перспективным для профилактики и лечения хронической венозной недостаточности.

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины, а именно к средству для лечения хронической венозной недостаточности в виде мягкой лекарственной формы для наружного применения, содержащему в качестве действующего вещества нанобиокомпозит дигидрокверцетина (ДКВ) и арабиногалактана (АГ), в качестве гидрофильной основы карбопол 980, в качестве нейтрализатора триэтаноламин, в качестве консерванта пропиленгликоль, а также воду очищенную при следующем содержании компонентов: нанобиокомпозит ДКВ и АГ – 3,0 г; карбопол 980 – 0,5 г; триэтаноламин – 0,55 г; пропиленгликоль – 15,0 г; вода очищенная – до 100 г. Технический результат заключается в антитранссудативном и антиэкссудативном, антимикробном действии и отсутствии раздражающего действия средства для лечения хронической венозной недостаточности. 4 пр.

Средство для лечения хронической венозной недостаточности в виде мягкой лекарственной формы для наружного применения, содержащее в качестве действующего вещества нанобиокомпозит дигидрокверцетина (ДКВ) и арабиногалактана (АГ), в качестве гидрофильной основы карбопол 980, в качестве нейтрализатора триэтаноламин, в качестве консерванта пропиленгликоль, а также воду очищенную при следующем содержании компонентов, г:

Нанобиокомпозит ДКВ и АГ 3,0 Карбопол 980 0,5 Триэтаноламин 0,55 Пропиленгликоль 15,0 Вода очищенная до 100