(5) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДО| 2,1 -ВДХИНАЗОЛИНОНА Изобретение относится к способу получения новых производных пиридои2,1-вЗхиназолинона общей формулы п. 5 Q x if Sr v-ciKгде X - цианогруппа, карбоксильная или алкоксикарбонильная груп па; R - атом водорода или метильная группа; водород или галоид, CA-CI - алкильные группы, трифторметильные группы, карбоксильные или алкоксикарбонильные группы, тиоциано группы, метилтиогруппы, метилсульфинильные группы, метилсульфонилъные группы, метилсульфоимидоильные группы, при условии, что 2 или 3 группы из R2. водород, которые являются биологически активными соединениями или промежуточными продуктами для их получения и могут найти применение в медицине. Известен способ получения хиназолоновых производных конденсацией антраниловой кислоты с формамидом при нагревании 13 . Цель изобретения - основанный на известной в органической химии реакции способ получения новых производных пиридо 2,1-вЗхиназолинона формулы (1), которые являются биологически активными соединениями или промежуточными продуктами для их получения. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения соединений формулы (1)производное пиридина общей формулы (||J Кз-ЦЛт31где R, имеют вышеуказанные значени - аминогруппа или галоид, конденсируют с производным фенила общей формулы ( III / где X и R имеют вышеуказанные значения ; V - водород или алкильная группа; Z - галоид или аминогруппа и выделяют целевой продукт, где X цианогруппа илиалкоксикарбонильная группа, или гидролизуют, и выделяют соединения формулы (1 ) где X - карбоксильная группе, и в случае необходимости соединение формулы (1/ , где - метилтиогруппа, окисляют и выделяют соединение формулы ( J , где R,L-R - метилсульфинильные группы или метилсульфонильные группы, и в случае необходимости соединение формулы (I), где f i-Rg- - метилсульфинильные группы подвергают взаимодействию с азидом ще лочного металла и выделяют целевой продукт, где R/iRc- метилсульфоими доилгруппа. , Биологически активные соединения обладают противовоспалительной, жаропонижающей, обезбол1ивающей и антиаллергической активностью. Кроме того, оказывают фосфодиэсте(разатормозящее действие. Желудок переносит соединение формулы (.О удовлетворительно, их токсичность относительно мала. Соединения формулы(1) пригодны в сочетании с обычными для -аленовой фармации носителями для ле чения острых и хронических воспалительных процессов полиартрита, нейдо дермита, астматического бронхита или сенной лихорадки. П р и м е. р 1, а) К раствору 15, 1 2-амино-5-метилбензойной к1 слоты в 200 мл монобутилового эфира этиленгликоля прибавляют, г:порошок карбоната калия 7,6; N-этилморфолин 15, 2,5-дибромпирияин 28, и бромид мет ди (It) 1,8 и перемешивают 6 ч при в атмосфера аргона. После отгонки растворителя под разрежением, создаваемым водоструйным насосом, остаток растворяют в 1 л этилацетата и сначала промывают 1 н.уксусной кисл той, затем раствором бикарбоната 574 натрия. Органическую фазу концентрируют и остаток перекристаллизовывают из хлороформа. Получают 15,2 г 8-бром-2-метил-11Н-пиридо-и2,1-в1хиназолин-11-она с т.пл. . ) К раствору 1,7 г 2-хлор-5 метилбензойной кислоты в 30 мл диметилового эфира диэтиленгликоля прибавля- ют, г: N-этилморфолин 1,5; порошок карбоната калия 0,7;бромид меди(11) 100 и 2-амино-5-бромпиридин 2 и смесь нагревают в атмосфере азота И ч до 160°С. После отгонки под разрежением растворителя обработку производят аналогично а . Получают 1,2 г 8-бромт2-метил-11Н-пиридо- 2,1-в хиназолин-11-она. Ь)К раствору 1t,8 г 8-бром-2-метил-11Н-пиридоГ2,1-в1-хиназолин-11-она в 500 мл четыреххлористого углерода прибавляют 11 г бромсукцинимида и 0,5 г азобисизобутиронитрила и облучают лампой 500 Вт, при этом раствор кипя ят с дефлегмацией. После отгонки растворителя остаток растворяют в примерно 2 л хлороформа, органический слой промывают водой и после отгонки растворителя получеют 18 г 8-бром-2-бромметил-11Н-пиридо 2,1-в1-хиназолин 11-она с т.пл. (толуол). с) 3.7 г 8-бром-2-бромметил-11Н-пиридо 2,1-вЗ хиназолин-11-она прибавляют к раствору, содержащему, г: цианид натрия 1,5; йодид калия 0,2; воду 3 мл и этанол 50 мл и смесь кипятят 15 мин при дефлегмации. После охлаждения выкристаллизовывается образовавшийся нитрил, его фильтруют под разрежением, промывают водой и небольшим количеством этанола и перекристаллизовывают из ацетонитрила. Получают 2,2 г 8-бром-11-оксо-11Н-пиридоС2,1-вЗ хиназолин-2-ацетонитрила с т.пл. 2iO°C. с) К раствору 17,3 г 8-бром-2-бромметил-11Н-пиридо12,1-в хиназолин-11-она в 500 мл хлороформа прибавляют заранее приготовленный комплекс 3,1 г цианида калия и 16,9 г дибензо-18-крона-6, а также еще 3,1 г цианида калия и 30 мин кипятят с дефлегмацией, затем перемешивают ночь при комнатной температуре. Затем раствор хроматографируют , вымывая толуолом из колонки с силикагелем. Получают 8,5 С 8-бром-11-оксо-11Н-пиридо 2,i-в хиназолин-2-ацётонитрила с т.пл. (тетрагидрофуран-вода). 5 10 d) РастворJtl,7 г концентрированной серной кислоты и 23 мл воды обра батывают t г 8-бром-11-ОКСО-11Н-ПИридо 2,1-в1хиназолин-2-ацетонитрила и перемешивают 3 ч при . После охлаждения раствор выливают в смесь 00 .мл воды с льдом и устанавливают рН 4-5 ацетатом натрия. Получают г кристаллов 8-бромС2,1-вЗхиназолин-2-уксусной кислоты с т.пл. (диметилформамид-вода). П р и м е р 2. а) Раствор 2,1 г 2-(4-амино-З-карбоксифенил)-пропионс вой кислоты в 5 мл этиленгликольмоно бутилового эфира перемешивают с 1, г порошкообразного карбоната калия и 1,2 г N-этилморфолина 0,5 ч при комнатной температуре. Затем прибавляют 3,0 г 2,5-дибромпиридина и 150 мл бдомида меди(|1) и смесь нагревают в атмосфере азота 7 ч до 180 С (температура бани). После отгонки растворителя под разрежением остаток раств ряют в этилацетате и промывают разба ленной уксусной кислотой. После экстракции кислотой - основанием органическую кислотную фракци перекристаллизовывают из этанола и получают 1,5 г 2-(8-бром-11-оксо-11Н-пиридоС2,1-в хиназолин-2-ил)-пропионовой кислоты с т.пл. (диметилформамид-вода). Ь) Получение исходного прдукта: 2-(t-амино-З-карбркси-фенил) -пропионо вой кислоты или ее эфира производится следующим образой. Ь) К рА;твору 35,7 г хлоральгидрата в 480 мл воды прибавляют Зб,9 г сульфата натрия, 38,6 г этилового эфира 2-(4-аминофенил)-пропионовой кислоты, 120 мл воды, 17 мл концентрированной соляной кислоты и раствор 43.9 г аммонийоксихлорида в 200 мл воды и реакционную смесь медленно нагревают до кипения в течение 45 мин затем выдерживают 10 -мин при температуре кипения и охлаждают. Продукт, высаждающийся в виде масла, растворяют в этилацетате и промывают водой После разделения кислота - основание органическую кислотную фракцию концентрируют и перекристаллизовывают из ацетонитрила. Получают 25 г 2-(4-(2-гидроксиимино)-ацетамидофенил)-пропионовую кислоту с т.пл. . bgr) 13 г 2-П4-(2-гидpoкcииминo)-aцeтaмидoфeнил 3 пропионовой кислоты порциями переносят в 55 г серной кис 76 лоты (уд.вес 1,8), которую предварительно нагревают до . При этом температура достигает . После эавершения прибавления еще 10 мин нагревают до , затем выливают в 300 мл воды с .льдом и экстрагируют этилацетатом. После перекристаллизации из ацетонитрила получают 10 г 2-(5-изотинил)-пропионовой кислоты с т.пл. . Ц) К раствору 2,2 г 2-(5-изатинил) пропионовой кислоты в 22 мл воды и 3 мл 32%-ного раствора едкого натра по каплям в течение 20 мин прибавляют 2,9 г перекиси водорода(30%) и затем перемешивают еще 20 мин. После подкисления реакционной смеси 2и солйной кислотой(рН 2-3) органический материал экстрагируют этилацетатом и затем перекристаллизовывают из ацетонитрила. Получают 1,8 г 2-(4-амино-3-карбоксифенил)-пропионовой кислоты с т.пл. . 1) 3 г 2-(4-амино-3 карбоксифенил) -пропионовой кислоты растворяют в 500 мл соляной кислоты в метаноле (3) и на два дня оставляют при температуре около 20°С. После .концентрирования остаток растворяют в этилацетате, промывают раствором бикарбоната натрия и перекристаллизовывают. Получают 2,8 г метилового эфира 2-(4-амино-3-карбоксифенил)пропионооой КИС.ЛОТЫ с т.пл.151°С(ацетонитрил). ПримерЗ. а) В условиях примера За) из 2-бром-5 хлорпиридина и 2-(4-амино-3 карбоксифенил)-пропионовой кислоты получают 3-(8-хлор-Т170КСО-11Н-пиридоГ2,1-вЗхиназолин-2-ил)-пропионовую кислоту с т.пл. . Ь) Исходный 2-бром-5-хлорпиридин получают аналогично способу, известному из литературы, следующим образом. К раствору 14 г 2-амино-5 хлорпиридина в 30 мл воды и 45 мл бромистоводородной кислоты(63 в воде) прибавляют 17 мл брома и смесь охлаждают до 0°С. При контроле температуры прибавляют по каплям раствор 21 г нитрита натрия в 30 мл воды с такой скоростью, чтобы температура смеси не превышала 5 С. Затем при охлаждении прибавляют раствор 45 г гидроокиси натрия в 115 мл воды. Выпавшие кристаллы отфильтровывают под разрежением, промывают водой и перекристаллизовывают сначала из ацетона, затем еще раз из этанола. Получают 10 г 2-бром-5-хлорпиридина с т.пл. 68°С. 71 Лример+. а) В условиях при мера 2а) из 2,3 дихлорпиридина и метилового эфира 2-(-амино-Зкарбоксифенил)-пропионоаой кислоты получают метиловый эфир 2(б-хлор-Т1-. ксо-11Н-пиридо 2,1-вЗхиназолин-2-и -пропионовой кислоты. Ь) Последний нагреванием с разбав ленным натронным щелоком переводят в 2- (б-хлор-11-ОКСО-11Н-пиридо| 2 ,1-в хиназолин-2-ил)-пропионовую кислоту. Пример 5. В условиях примера 2а) из 2-бром-5-фтор-пиридииа и2 (4-а.мино-З-карбоксифенил) -пропионо вой кислоты полумают 2-(8-фтор 11-оксо-11Н-пиридо 2,1-aj хиназолин-2-ил)-пропионовую кислоты, т.пл. 22 ( диметилформамид-вода). Примерб. В условиях примера 2а) из 2-бром-З 5-ДИХлорпиридина (полученного из 2-ам 1Но-3 ,5-Дихлорпиридина согласно примеру Зв) и метилового эфира 2-(«-амино-З-карбоксифенил)-пропионовой кислоты получают метиловый эфир 2-(6,8-дихлор-11-оксо-11Н-пиридоГ2,1-в1хиназолин-2-ил)-пропионовой кислоты, т.пл. 138°С (эфирацетонитрил). П р и м е р 7- Смесь ,k г метилового эфира 2-(6,8-дихлор-11-оксо-11Н-пиридо 2,1-в хиназолин-2-ил)пропионовой кислоты, 10 мл воды и 10 мл концентрированной серной кислоты перемешивают . ч при (температура бани). После охлаждения разбавляют 10 мл льда с водой и устанавливают раствором едкого натра рН . После экстракции этилацетатом, сушки и концентрирования органической фазы получают 1,1 г 2-(6,8-дихлор-1-оксо-11Н-пиридо- 2,1-в хиназолин-2-ил)пропионовой кислоты, т.пл. (диметилфомамид-вода). Пример 8. а) В условиях примера 2а) из 2-хлор-4-метилпиридина и метилового эфира 2-(-амино-3-карбо,ксифенил)-пропиоиовой кислоты получают метиловый эфир 2-(7-метил-11-ОКСО-11-пиридо 2,1-в хиназолии-2-ил -пропионовой кислоты, т.пл. 120 С (ацетонитрил). IJb). Этот продукт в условиях примера 7 гидролизуют до 2-(7-метил-11-оксо-11Н-пиридо| 2,1-вЗхиназолин- - ... ,..-,j- If. - - -2-ил)-пропионовой кислоты, т.пл. 2б (уксусная кислота). Пример 9, а) В условиях при,мера ka)из 2-хлор-6-метилпиридина и 78 етилового эфира 2 (-j-aMMHO-BKapboксифенил)-пропионовой кислоты получают метиловый эфир 2-(9 метил-11-оксо-11Н-пиридо(2 ,1-в хиназолин-2-ил}-пропионовой кислоты. Ь)-Послений в условиях примера 7 гидролизуют до 2-(9-метил-11-оксо-11Н-пиридо 2 ,1 -в хиназолин-2-ил)пропионоаои кислоты. Пример10а)В условиях примера 2а) из 2-бром-5-метилпиридина и метилойого эфира 2- (t-амино-З-карбоксифенил)-пропионовой кислоты получзют метиловый эфир 2-СВ-метил-11оксо-11 Н-пиридор , 1 -ч хиназолин-2-ил) -пропионовой кислоты, т.пл. 151 с (ауетонитрил). J)) Этот продукт гидролизуют в условиях примера 7 до 2-(8-метил-11-оксо-11Н-пиридо 2 ,1 -в хиназолин-2-ил) пропионовой кислоты, т.пл. 233°С (ацетонитрил). П р и м е р 11. 8 условиях примера 2а)из 2-бром-5-трифторметилпириди1- а и 2-(-амино-3-карбоксифенил)-пропионовой кислоты получают 2-(8-трифторметил-11 -оксо-11Н-пиридо 2,1 -в хиназрлин-2-ил)- пропионовую кислоту. Пример 12. а) 8 условиях примера За)из 2-хлор-6метил-А-трифторметил-пиридина и метилового эфира 2-(4-амино-З-карбоксифенил)-Пропионовой кислоты получают метиловый эфир 2-(9-метйл-7-три-фторметил-11-оксо-11Н-пиридо 2,1-в хиназолин-2-ил)-гпропионовой кислоты. ГЬ) Этот продукт в результате гидролиза в условиях примера 8 дает 2-(9-метил-7-трифторметил-11-оксо-11Н-пиридо 2,1-в хиназолин-2-ил)-пропионовую кислоту, т.пл. (ацетонитрил). Пример 13. а) В условиях примера 2а)из 2 ,5-дибром -метилпиридина и метилового эфира 2-С -амино-З-карбо ксифенил)-пропионовой кислоты получают метиловый эфир 2-(8-бром-7-метил-11оксо-11Н-пиридо 2,1-в хиназолин-2-ил) пропионовой кислоты, т.пл. (ацетонитрил). jb) Из этого продукта гидролизом в условиях примера 7 получают 2-(8-бром-7-метил-11-оксо-11Н-пиридо.2 ,1-в хиназолин-2ил)-пропионовую кислоту, т.пл. 2б5°С (уксусная кислота). Пример I. В условиях примера 2а}из 2 ,5-Дихлор-З-метилпиридина ; 91 и 2-(Ц-амино-3 карбоксифенил)-пропи6 новой кислоты получают 2-(8-хлор-6-метил-11.-OKGO-11Н-пиридо 2,1-вЗхина золин-2-ил)-пропионовую кислоту, т.пл. (диметилформамид-вода). П р и м е р 15- В условиях примера 2а)проводят взаимодействие 5,2 г метилового эфира 2-(-амино-315зрбок сифенил)-пропионовой кислоты с 4,7 г 2-бром-5-метилтиопиридина, обрабатывают Реакционную смесь и получают 3,3 г метилового эфира 2-(8-метилтио -11-оксо-11Н-пиридоС 2,1-вЗхиназолин-2-ил)-пропионовую кислоту, т.пл.113 (диэтиловый эфир). П р им ё р 16. 1,3-метилового эфира 2-(8-метилтио-11-ОКСО-11Н-ПИридоЦ2,1-вЗхиназолин-2-ил)гпропионовой кислоты омыляют согласно описанному в примере 7, обрабатывают реакционную смесь и получают 1,0 г 2- (8-метилт.ио-11-оксо-11 Н-йиридо 2,1 хиназолин-2-ил)-пропионовую кислоту с т.пл. 213-214°С (диметилформамидвода) . П р,и м е р 17. К 190 мг 2-(8-метилтио-11-ОКСО-11Н-пиридо 2,1-Выхина золин-2-ил)-пропионовой кислоты прибавляют 10 мл ледяной уксусной кислоты и 5 мл хлороформа, К;.смеси при1 бавляют 70 мг перекиси водорода, перемешивают 2 дня при темпера туре 20С, прибавляют еще 7 мг перекиси водорода и перемешивают еще один день. Реакционную смесь концентрируют под разрежением, остаток перекристаллйзовывают из метанола и получают 140 мг 2-{8-метилсульфонил-11-окср-11Н-Пиридоц2,1-вЗхиназоли-2-ил)-пропионовой кислоты с т.пл. 225-226°С, Пример 18.. В условиях примерах 17 окисляют 2,85 г метилового эфира 2-{8-метилтио-11.-ОКСО-11Н-пиридр 2,1 -в1хиназолин-2-ил) -пропио новой кислоты, обрабатывают реакционную смесь и получают 2,2 г метилового эфира 2-(8-метилсульфинил-11-оксо-11Н-пиридо| 2 ,1-в |хиназолин-2-ил) -пропионовой кислоты, с т.пл. 1бО1б2 С (метанол). П р и м е р 19а) 1,6 г 6-хлорнико тиновой кислоты, 2,2 г метилового эфира 2-(4-амино-З-карбоксифенил)-пропионовой кислоты и 20 мг йодида калия обрабатывают мл гликольдйме тилового эфира и перемешивают в аТмосфере аргона 6 ч при . Реакционную смесь концентрируют очень сильно 5710 под разрежением, обрабатывают этанолом и получают 750 мг метилового эфит (7- арбокси-11-рксо-11Н-пири W f- - . доГ2,1-Bj хиназолин-2-ил)-пропионовой кислоты в виде неочищенного продукта Ь) 120 мг полученного таким образом неочищенного продукта омыляют согласно описанному а примере 7, обрабатывают реакционную смесь и получают 7 мг 2-(7-карбокси-11-оксо-11Н-пиридо 2,1-вЗхиназолин-2-ил)-пропионовой кислоты с т.пл. 318-319 С. Формула изобретения 1. Способ получения производных пиридо 2,1-в хиназолинона формулы Ц) Aip% V H в.ЛДМ цианогруппа, карбоксильная где X группа или алкоксикарбонильная группа; R-I - водород или метильная группа; - водород или галоид; С |-€4-алкильные группы , трифторметильные группы, карбоксильные или алкоксйкарбонильные группы, тиоцианогруппы,мметилтиогруппы, метилсульфинильные группы, метилсульфонильные группы, метилсульфоимидоильные группы, при условии, что 2 или 3 группы из - водород, отличающийс я тем, что, производное пиридина общей формулы Бз-ЦЛ-Y Bt где Rnf указанные значенияj V - аминогруппа или галоид конденсируют с производным юнила общей формулы III vood- j V H-., X и 12 имеют указанные значения; Н - водород или алкильная группа ;
111001857.12
Z - галоид или аминогруппа,необходимости соединение формулы f
и выделяют целевой продукт, где X - ,где Rjj-Ry метилсульфинильные групцианогруппа или алкоксикарбонильнаяпы, подвергают взаимодействию с азидом
группа, или гидролизуют, и выделяютщеломирго металла, и выделяют целевой
соединение формулы 1 , где X - карбо- sпродукт, где метилсульфоимидоилксилвная группа, и в случае необходи-группа.
мости соединение формулы J , гдеИсточники информации,
метилтиогруппа, окисляют, ипринятые во внимание при экспертизе выделяют соединение формулы , где; 1. Эльдерфильд Р. ГетероцикличесR -Ry и Ульфинильные группы или Окие соединения, М,, И.Л. I960,
етилсульфонильные группы, и в случает. 6, с. .
