Способ получения замещенных пиррол или пиридо /2,1- @ / хиназолинов или их солей Советский патент 1986 года по МПК C07D471/08 A61K31/4427 A61K31/517 A61P1/04 C07D487/04 

см Изобретение относится к способам получения новых замешенных пирролили пиридо(2,1-Ъ)хиназолинов или их солей, которые обладают фармакологическими свойствами, позволяющими использовать их в медицине. Цель изобретения - синтез новых соединений, обладающих ценными свойствами. Пример 1. 2-Амино-изофталевуго кислоту (27 г), обезвоженный метанол (500 мл) и концентрированную серную кислоту (27 мл) нагревают при 60 С в течение 20 ч. После охлаждения реакционную смесь выпаривают в вакууме, и остаточный продукт вып.аривания разбавляют смесью лед вода. Осажденный продукт отфильтровывают и он распределяется между хло роформом и 5%-ным NaHCO.j , водную фазу отделяют, подкисляют 37%-ной HCt, выпавший осадок извлекают путем филь трации и промывают водой до нейтраль ного состояния. Образующийся сложньй 1-метиловый эфир 4-аминобензол-1 ,3-дикарбоновой кислоты с т пл. 224227°С (19,5 г) химически взаимодейст вуют с SOCij (18 мл) в бензоле (ЗОО мл) при температуре обратного стекания флегмы в течение 3 ч. Раствор выпаривают в вакууме досуха, и остаточный продукт выпаривания растворяют в диоксане (300 мл), он химически взаимодействует с 2-пирролидиноном (10,2 г) при комнатной температуре в течение 20 ч. Выпавший в осадок продукт фильтруют, промывают диоксаном и затем обрабатывают NaHCO в результате чего после фильтрации и промывки водой до нейтрального состо яния получают 13,5 г сложного метило вого эфира 1,2,3,9-тeтpaгидpo-9-oкco пиppoл( 2,1-Ъ)хиназолин-7-карбоновой кислоты с т. пл. 197-200 С, который взаимодействует с бензальдеги,цом (17,5 г) в метаноле (500 мл) в присутстйии метилата натрия (6 г) при перемешивании при в течение 3 ч После охлаждения осадок отфильтро вывают, промывают метднолом до нейтрального состояния. В результате получают 14,8 г сложного метилового эфира 3-бензилиден-,2,3,9-тетрагидро-9-оксо-пиррол(2,1-Ъ)хиназолин-7-карбоновой кислоты с т. пл, 25325()°С, который нагревают в смеси с 37%-ной HCt - уксусной кисшотой в соотношении :1 (325 мл) при темгеa-i-yfre флегмообразования в течение ч. В результате получают 12,7 г -бензилиден-1,2,3,9-тетрагидро-9оксо-пиррол(2,1-Ъ)хиназолин-7-кароновой кислоты, с т. пл. 285 287°С. Спектр ЯМР (CFjCOOD), , ч./млн.: 2,28 (S) (ЗН, СН,); 3,&6 (т) (2И, -2 протоны); 4,74 (t) (2Н, С-1 протоны); 7,40-7,85 (т) (4Н, фенильные ротоны); 8,09 (d) (IH, С-5 протон);, 8,65 (t) (IH, метиновый протон); 8,84 (dd) (1Н, С-6 протон); 9,30 (d) (1Н, С-8 протон). Осуществляя процедуру аналогичным образом и используя соответствующие замещенные альдегиды, получают следущие соединения: 3-(3-метил-бензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-9- оксо-пирол(2,1-ъ)хи- . назолин-7-карбоновую кислоту ст. пл. 319-32lC; 3-(4-метил-бензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксо-пиррол(2,1-Ъ)хи - - - назолин-/-карбоновую кислоту с т. пл. (с разложением) 340-350 С; 3-( 2 55-диметш1-бензилид.ен)-1 ,2,3, 9 тетрагидро-9-оксо-пиррол(2,1-Ь) хиназолин-7-карбоновую кислоту с т. пл. 302-305 С; 3-(2,4-диметил-бензилнден)-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксо-пиррол (2,1-Ъ)хиназолин-7-карбоновую кислоту с т. пл. 310-312с; 3- (3-метоксйбензилиден) -1,2,3,9-тетрагидро-9-оксо-пиррол(2,1-Ъ)хиназолин-7-карбоновую кислоту с т. пл. 325-327С; 3-( 3-хлорбензил1-щен)-1 ,2,3,9-тетрагидро-9-оксо-пиррол(2,1-Ъ)хиназолин-7-карбоновую кислоту с т. пл. 328-330С; 3- (2., 6-дихлорбензилиден) -1.2,3,9-тетрагидро-9-оксо-пиррол(2,1-Ъ)хиназолин--7-карбонов:;ло кислоту с То пло 298-300С; 3-(2-метил-бензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксо-пиррол(2,1-Ъ)хиназолин-7-карбоновую кислоту с т. пл. 285-287С; 3-(2,4-дихлор-бензилиден)-1,2,3,9 тетрагидро-9-оксо--пиррол(2, -Ъ)хи назолин-7-карбоновую кислоту с т. Ш1. 342-345 с; 3-(4-фтор бензилиден)152,3,9-тетрагидро-9-оксо-пиррол(2,1-Ь)хипазолин-7-карбоновзто кислоту ст. пл. (с. разложением) 330°С,

Пример 2. 2-Амино-5-хлорбензойная кислота (7,3 г) химически взаимодействует с SOCIj (9 мл) в бензоле (50 мл) при температуре обратного флегмообразования в течение 3 ч. Раствор вьтаривают в вакууме досуха, остаточный продукт вьтаривания растворяют в бензоле (100 мл), он химически взаимодействует с 2-пирролидиноном (4,26 г) при комнатной температ5фе в течение 20 ч, Вьтав- ший в осадок продукт фильтрздат, промьшают бензолом, после чего его обрабатывают водным раствором NaHCOj. В результате после фильтрафии и промывки водой до нейтрального состояния получают 5,1 г 7-хлор-1,2,3,9-тетрагидропиррол(2,1-Ъ)хиназолин-9-она с т. 1ш. 173-175 С, который химически взаимодействует с бензальдегидом (7,2 г) в метаноле (120 мл) в присутствии метилата натрия (2,46 г) при одновременном перемешивании при комнатной температуре в течение 20 T .Осажденный, продукт отфильтровывают и про№гоают метанолом, а затем водой до нейтрального состояния. После кристаллизации из этанола получают 4,2 г 3-бензилиден-7-хлор-1,2,3,9-тетрагвдропиррол (2,1-Ъ)хиназолин-9 -она, т. пл. 225-227 С,

Спектр ЯМР (CDCt, ), S , ч./млн.:3,32(а, t) (2Н,С-2 протоны) j 4,33 (t) (2Н, С-1 протоны); 7,47,7 (т) (5Н, фенильные протоны); 7,68 (d) (2Н, С-5 и С-6 протоны); 7,88 (t) (1Н, СН-); 8,28 (t) (С-8 протон).

Осуществляя процедуру аналогичным образом, получают следующие соединения :

7-хлор-З-(2-метил-бензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-пиррол(2,1-Ъ)хиназолин-9-он с т. пл. 227-230°С;

7-хлор-З-(З-метил-бензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-пиррол (2,1 -Ь) хиназолин-9-он с т. пл, 222-224 0;

7-iшop-3-(4-фтop-бeнзнлидeн)-1,2,3,9-тетрагидро-пиррол (2,1-Ъ) хиназолин-9-он с т. rai. 220-230 с (с разложением);

7-хлор-З-(2,6-дихлорбензилиден)-1,2,359-тетрагидро-пиррол .(2,1-Ъ) хиназолин-9-он, с т. пл. 208-209 С;

7-хлор-З-(2-метокси-бензилиден),2,3,9-тетрагидропиррол(2,1-Ъ)хиназолин-9-®н с т. пл. 241-242°С;

7-хлор-З-(З-метокси-бензилиден)-1,2,3,9-тетрагидропиррол(2,1-Ъ)хиназолин-9-он с т. пл. 205-206 0;

. 7-хлор-З-(3,4-диметокси-бензш1Иден)-1,2,3,9-тетрагидро-пиррол(2,1-Ъ)хиназолин-9-он с т. пл. 220 222°С;

7-хлор-З-(2,3,4-гриметокси-банзилиден)-1 ,2,3,9-тетрагидропиррол 2,1-Ъ)хиназолин-9-он ст. пл. 232 233°С;

7-хлор-З-(2,4,5-триметокси-бенэииДен)-1,2,3,9-тетрагидро-пиррол (2,1-Ъ)-хиназолк -9-он с т. пл. 285286С|

7-хлор-З-(3,4,5-триметокси-бензииден)-1,2,3,9-т5трагидро-пиррол - (2,1-Ъ)хиназолин-9-он с т. пл. 228229°С.

Пример 3. Сложный 1-метиловый зфир 4-a шнoбeнзoл-l,3-дикарбоновой кислоты (12 г), полученный согласно примеру 1, химически -взаимодействует с SOCt (9 мл)в бензоле (200 мл) тгри температуре флегмообразования в течение 7ч.

Раствор вьтаривают в вакуз е досуха, остаточный продукт выпаривания растворяют в бензоле (160 мл). Этот продукт химически взаимодействует с 2-пиперидоном (7,4 г) при комнатной температуре в течение 20 ч. .

Ползгченный осадок фильтруют, очищают ацетоном, затем обрабатывают водным раствором бикарбоната натрия (NaHCOj), в результате чего после фильтрации и промывки водой до нейтрального состояния получают 6 г слояс ного метилового эфира 6,7,8,9-тетрагидро-11-оксо-11Н-пиридо (2,1-Ь)хиназолин-2-карбоновой кислоты с т. пл. 125-137°С, который химически взаимодействует с бензальдегвдом (4,8 г) в метаноле (100 мл) в присутствии метилата натрия (3,72 г) при перемешивании и при температуре флегмообразования в течение 72 ч. После охлаждения реакционную смесь выпаривают в вакууме и затем подкисляют 37%-ной НСГ-. . Выпавший осадок отфильтровывают, промьшают водой до нейтрального состояния и кристаллизуют из смеси хлороформ - этанол, в результате чего.получают 2,9 г 6-бензилиден-6,7.8,9-тетрагидро-11-оксо-11Н-пиридо(2,1-Ъ)хиназолии-2-карбоновой кислоты, с т. пл. 288-290с. Спектр ЯМР (CFjCOOD) S , ч./млн: .2,37 (т) (2Н, С-8 протоны); 3,28 1 (m) (2H, C-7 протоны); 4,46 (m) (211, C-9 протоны); 7,69 (s) (5H, фе.нильные протоны); 8,2 (d) (IH, C-4 протон); 8,20 (S) (IH, СП-); 8,86 (dd) (IH, C-3 протон); 9,30 (и) (IH, С-I протон). Осуществляя процедуру аналогичным образом, получают следующие соединения:6-(2-метил-бензилиден)-6„7,8,9-тетрагидро-1 1 -оксо-11 Н-пиридо (.,--Ъ)хиназолин-.-карбоновую кислоту с т. пл. 240-241°С; 6-(3-метил-бензилидвн)-6,7,8,9-тетрагидро- 1-оксо-11Н-пиридо(2,1-Ъ)хиназолин-2-карбоновую кислоту, с т. пл. 283-285С; 6-(3-хлор-бензилиден)-6,7,8,9-тет рагидро-11-ОКСО-11Н-пиридо(2,1-Ь)хиназолин-2-карбоновую кислоту с т, пл 264-26бС; 6-(2,6-дихлор-бензилиден)-6,7,8,9 -тетрагидро-1 1-оксо-11 Н-пиридо (., 1-Ъ)хиназолин-2-карбоновую кислоту с т. пл, (с разложением) 340 С; 5„(4-фтор-бензилиден)-6,7,8,9-тет рагидро-11-ОКСО-11Н-пиридо (2,1-Ь)хи назолин-2-карбоновую кислоту с т.пл. 294-296°С. Пример 4. 1,2,3,9-Тетрагид ро-9-оксо-пиррол(2,1-Ъ)хиназолин-7-карбоновая кислота (1,4 г) химически взаимодействует с 2-метил-бензаль дегидом (1,65 г) в метаноле (50, мл) в присутствии метилата натрия (1,3г при одновременном перемешивании при температуре флегмообразования в течение 48 ч. После охлаждения реак.ционную смесь подкисляют 37%-ной НС вьтавший осадок фильтруют и промывают водой до нейтрального состояния. После кристаллизации из смеси хлороформ - этанол получают 1,2 г 3-(2-ме тил-бе.нзилиден)- ,2,3,9-тетрагидро-9-оксо-пиррол(2,1-Ъ)хиназолин-7-карбоновой кислоты с т. пл. 285 287°С. Спектр ЯМР (), , ч/млн.: 2,58 (S) (ЗН, CHj); 3,66 (m) (2Н, С-2 протоны); 4,74 (t) (2Н, С-1 протоны); 7,40-7,85 (ш) (4Н, фенильные протоны); 8,09 (d) (1Н, С-5 протон); 8,65 (t) (IH, СН-); 8,84 (dd) (1Н, С-6-протон); 9,30 (d) (IH, С-8 протон) , Осуществляя процедуру аналогичным образом, получают соединение 6-(2-метил-бензилиден)-6,7,8,9-тетрагид06ро-11-ОКСО-1IН-пиридо(2,1-Ъ)хиназолин-2-карбоновуто кислоту с т, пл. 240-241°С. Пример 5. 2-Амино-5-хлор-бензойная кислота (5 г) химически взаимодействует с SOC., (2 мл) бензоле .(80 мл) при температуре флегмообразования в течение. 6 ч. Раствор выпаривают в вакууме досуха,- остаточный продукт выпаривания растворяют в бензоле (ЮО 1чп), он химически взаимодействует с 2-пиперидином (3,5 г) при комнатной температуре в течение 40 ч. Осажденный продукт отфильтровывают, промывают бензолом, затем обрабатывают бикарбонатом натрия (NaHCOj), в результате после фильтрации и промывки водой до нейтрального состояния получают 4 г 2-хлор-6,7,8,9-тетрагидро-,1 1 Н-пири,цо( 2,1-Ъ)хиназолин-П-она с т. пл. , -который химически взаимодействует с бензальдегидом (6,3 г) в метаноле (100 мл) в присутствии метилата натрия (2,75 г) при одновременном перемешивании ,при температуре флегмообразования в течение 72 ч. После охлаждения реакционнуго смесь выпаривают в BaKyjTsie, выпавший осадок фильтру. , ют и промывают метанолом, а затем водои до нейтрального состояния, в результате получают 4,6 г 6-бензилиден-2-хлор-6,7,8,9-тетрагидро-11Н-пиридо (2,1-Ъ)хиназолнн-11-она с т. пл. 169Спектр ЯМР (), , ч./млн.: 2,34 (т) (2Н, С-8 протоны); 3,25 (и) (2Н, С-7 протоны); 4,42 (ш) (2Н, С-9 протоны); 7,62 (Ъгз) (5Н, фенильные протоны); 7,90 (d) (iH, C-4 протон); 8,06 (Ъгз) (1Н, СН-); 8,08(dd) (Ш, С-3 протон); 8,48 (ш) (iH, С-1 протон). Пример 6. Сложный 4-метиловьш эфир 2-амино-бензол-1,4-дикарбоновой кислоты (10 г), полученный согласно примеру 1, химически взаимодействует в 300.12(9,4 мл) в .диш сане (300 мл) при температуре флегмо- образования в течение 3ч. Этот раствор выпаривают в вакууме досуха, остаточный продукт вьтаривания растворяют в диоксане (200 мл), он химически взаимодействует с 2-пирролидиноном (5,2 г) при комнатной температуре в течение 36 ч. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают диоксаном и затем обрабатывают вод7ным раствором TJaHCOj, в результате чего после фильтрации и промывки водой до нейтрального состояния получают 5,9 г сложного метилового эфира 1,2,3,9-тетрагидро-9-оксо-пиррол(2,1-Ъ)хиназолин-6-карбоновой кислоты с т. пл. 134-136 С, который химически взаимодействует с бензальдегидом (3,8 г) в метаноле (250 мл) в присутствии метилата натрия (1 г) с одновременным перемешиванием при температуре фпегмообразования, в течение 48 ч, Прсле охлаждения осадок отфильтровывают, промьгоают метанолом и затем растворяют в воде; раствор подкисляют уксусной кислотой и выпавший осадок фильтруют, промывают водой и кристаллизуют из смеси хлороформ - этанол, в результате чего получают 5 г З-бензилиден-1,2,3,9-тетрагидро 9-оксо-пиррол (2,1-Ъ) хиназолин-6-карбоновой кислоты с т. пл. 382-384 0. Спектр ЯМР (СГзСООБ),5, ч./млн.: 3,71 (bt) (2Н, С-2 протоны); 4,78(О (2Н, С-1 протоны); 7,72 (Ъз) (5Н, фенильные протоны); 8,31 (t) (IH, СН-); 8,57 Cdd) (IH, С-7 протон); 8,68 (d) (IH, С-8 протон); 8,71 (d) (IH, С-5 протон). Пример 7. Сложный 4-метиловый эфир 2-амино-бензол-1,4-дикарбоновой кислоты, полученный согласно примеру 1, химически взаимодей ствует с (9 мл) в диоксане (ЗОО мл) при температуре флегмообразования в течение 4 ч. Раствор выпа ривают досуха, остаточный продукт вьтаривания растворяют в диоксане (200 мл), он химически взаимодействует с 2-пиперидином (7,4 г) при комнатной температуре в течение 20 ч Выпавший осадок фильтруют, промы вают диоксаном, после чего его обрабатывают водным раствором ШаНСО„, в результате после фильтрации и промы ки водой до нейтрального состояния получают 6,6 г сложного метилового эфира 6,7,8,9-тетрагидро-11-оксо-11Н-пиридо(2,1-Ъ)хиназолин-3-карбоновой кислоты с т. пл. 131-134°С, который химически взаимодействует с бензальдегидом (5,8 г) в метаноле (200 мл) в присутствии метилата натрия (4,12 г) при одновременном перемешивании при температуре флегмообра зования в течение 72 ч. После охлаждения выпарший осадок фильтруют и 308 промывают метанолом,,а затем его растворяют в воде: раствор подкисляют уксусной кислотой и выпавший осадок фильтруют, промывают водой и кристаллизуют из смеси хлороформ-метанол, в результате чего получают 2,6 г 6-бензилиден-б,7,8,9-тетрагидро-11оксо-11Н-пиридо(2,1-Ъ)хиназолин-3-карбоновой кислоты с т. пл. 233 235°С. Спектр ЯМР (СРдСООС), , ч./млн.: 2,37 (т) (2Н, С-8 протоны); 3,24 (t) (2Н, С-7 протоны); 4,43 (s) (2Н, С-9 протоны); 7,64 (s) (ЗН, фенильные протоны); 8,12 (bs) (1Н, СН-); 8,458,75 (т) (ЗН, С-1, С-2 и С-4 протоны) . Пример 8. Осуществляя йроцедуру аналогично примерам 2 и 5 и используя в качестве исходных продуктов соответствующие 2-аминобензойные кислоты, получают соединение 3-бензилиден-6-хлор-1,2,3,9-тетрагидро пиррол(2,1-Ъ)хиназолин-9-он с т. пл. 238-240°С. Пример 9. 3-Бензилиден-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксо-пиррол (2,-Ъ)хиназолин-7-карбоновзто кислоту, полученную в примере 1, обрабатывают стехиометрическим количеством метилата натрия в метаноле при 60 С в течение 10 мин. После выпаривания в вакууме до небольшого объема полученньш осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодного метанола и затем гексаном. Получают натриевую соль З-бензилиден-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксо-пиррол (2,1 -Ъ) хиназолин- 7-карбоновой кислоты с т. пл, 300 С. - Предлагаемые соединения являются препаратами, активно действующими на кишечно-желудочную систему, в частности они обладают противоязвенным и противосекреторным действиями, и в связи с этим используются в медицине, например, для предупреждения и для лечения язв, например язвы двенадцатиперстной кишки, желудка и пищевода, и для ингибирования секреции желудочной кислоты. Кроме того, эти соединения используются также для снижения нежелательных желудочно-кишечных побочных эффектов, являющихся результатом системного ввода в организм противовоспалительных ингибиторов простагландин-синтетазы, и для этой цели поэтому они могут применяться вместе с этими препаратами. 91 Противоязвенное действие предлагаемых соединений может быть показано, например, на том факте, что они активны при испытаниях на ингибирование ограниченных язв, проводимых на крысах согласно известной методике. В таблице показана, например, приближенная величина противоязвенной активности ЕС (эффективная доза для 50% пациентов) при испытании на крысах некоторых предлагаемых соединений после ввода их через рот. Известные соединения, а именно соединение А:6-хлор-1,2,3,9-тетрагидро-пиррол(2,1-Ъ)хиназолин-9-он (т, пл. 187-190 с) и соединение Bt 7-метил-1,2,3,9-тетрагидро-пиррол (2,1-Ъ)хиназолин-9-он (т. пл. 170171 с), синтезируют и испытуют на крысах аналогично предлагаемым соединениям. Приближенные значения ED соединений А и В также приведены в таблице. Из таблицы 1 видно,что предлагаемые соединения значительно более активны по сравнению с известными. Испытываемое соединение вводят в организм через .рот (р.о.) за 1 ч до обездвиживания животных. Для эксперимента используют шесть крыс - самцов Sprague - Davtey (весом 100 120 г)5 которым не дается пища в течение 24 ч до испытания. Для обездвиживания используется квадратная гибкая проволочная сетка с небольшим размером отверстий, и через 4 ч после обездвиживания крысы умерщвляются вырезается их желудок, поражения желудка определяются посредством препарирующего микроскопа. Предлагаемые соединения обладают также противосекреторной активностью ,как показано, например, на том факте, что они проявляют активность после ввода через двенадцатиперстную кишку, ингибируя желудочную секрецию крыс, что определено при испытании согласно известной методике. Так, например, противосекреторная активность 6-бензилиден-6,7,8,9-тетрагидро-11-ОКСО-11Н-пиридо(2,1-Ъ)хиназолин-3-карбоновой кислоты оценивается величиной EDjo , составляющей примерно 15 мг/кг после ввода данного соединения в организм крыс через двенадцатиперстную кишку при испытании согласно указанной методике. 0 Учитывая то, что многие противоязвенные средства, такие как атропин, обладают значительной, но нежелательной актихолинергической активностью, предлагаемые соединения проверяют на антагонизм против синдрома, вызванного оксотреморином, при испытании на мьшах в соответствии с описанным методом. При проведении данного испытания установлено, что предлагаемые соединения лшпены антихолинергической активности, например следующие соединения : .3-бензилиден-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксо-пиррол(2,1-Ъ)хиназолин-7-карбоновая кислота; 3-бензилиден-1 .,2,3,9-тетрагидро-9 оксо-пиррол(2,1-Ъ)хиназолин-6-карбоновая кислота; б-бензилиден-6,7,8,9-тетрагидро-11-ОКСО-11Н-пиридо(2,1-Ъ)хиназолин-2-карбоновая кислота; 6-бензилиден-6,7,8,9-тетрагидро-11-ОКСО- 1Н-пиридо(2,-Ъ)хиназолин-3-карбоновая кислота, не проявляют активность в указанном испытании при вводе их через рот дозой 100 мг/кг. Ввиду высокого терапевтического индекса предлагаемых соединений, они могут с безопасностью использоваться в медицине. Так например, приближенная величина острой токсичности (LDyg) следующих соединений: 3-бензилиден-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксо-пиррол(2,1-Ъ)хиназолин-7-карбоновой кислоты; 3-бензилиден-1 ,2,3,9-тетрагидрог-9-оксо-пиррол(2,1-Ь)хиназолин-6-карбоновой кислоты; 6-бензш|нден-6,7,8,9-тетрагидро-11-оксо 1Н-пиридо(2,I-Ъ)хиназолин-2-карбоновой кислоты; 6-бензилиден-6,7,8.9-тетрагидро« . f -11-ОКСО-11Н-пиридо(2,1-Ъ)хиназолин-3-карбоновой кислоты, определяемая на мьшах при единичном вводе все возрастающих доз и измеренная на седьмой день после ввода препарата через рот, составляет более 800 мг/кг. Аналогичные данные токсического действия определяют и для других предла:гаемых соединений,, Предлагаемые, соединения могут быть введены в организм и виде различных дозированных форм, например через рот в форме таблеток, капсул, таблеток. ч покрытых сахаром или пленкой, жидких растворов или суспензий, через пряму кишку в форме свечей, парэнтерально например путем внутримышечной или вн тривенной инъекции или вливания. Доза препарата зависит от возраста, веса и условий заболевания пацие та, а также от способа ввода этого препарата. Так, например, доза ввода препарата через рот в организм взрос лого человека находится в пределах 50-200 мг (единичная доза) и может вводиться 1 - 5 раз ежедневно. Изобретение охватывает фармацевтические композиции, включающие пред лагаемые соединения, в сочетании с фармацевтически пригодными лекарственными средами (которые могут быть носителем или разбавителем). Фармацевтические композиции, содержащие предлагаемые соединения, обычно приготавливаются общепринятыми способами и вводятся в организм в виде фармацевтически пригодной формы. Так, например, твердые формы препарата, предназначенные для ввода через рот, могут содержать наряду с активным со единением также и разбавители, например лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный крахмал, картофельный крахмал; смазыв.ающие агенты, например кремнезем, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция, и/или полизтиленгликоли; связующие агенты, например крахмалы, аравийскую камедь, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидон; дезагрегиру ющие агенты, например крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты или глико лят натрия, полученный из крахмала; смеси, бурно выделяющие газ; окрашивающие подслащивающие средства; смачивающие вещества, такие как лецитин полисорбаты, лаурилсульфонаты; и обычно нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, предназначен ные для фармацевтических рецептур. Указанные фармацевтические препараты могут быть приготовлены известным способом, например смещиванием, гранулированием, талетированием, покрытием сахаром или покрытием пленкой. Жидкие дисперсии, предназначенные для ввода через рот, могут представлять собой, например, сироп, эмульсии и суспензии. Сиропы могут содержать 9 качестве носителя (на30пример, сахарозу или сахарозу с глицерином и) или маннит (и), или сорбит, в частности сироп, который вводится в организм больных диабетом, может содержать в качестве носителей лишь продукты, не превращающиеся в процессе обмена веществ в глюкозу, или превращающиеся в глюкозу лишь в очень незначительных количествах. например сорбит, Суспензии и эмульсии могут содержать в качестве носителя, например, природную смолу, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт. Суспензии или растворы, предназначенные для внутримыщечного ввода в организм, могут содержать наряду с активным соединением фармацевтически пригодный носитель, например стерильный изотонический водный раствор поваренной соли, оливковое масло, зтилолёат, гликоли, например .пропиленгликоль, и при желании соответствующее количество хлоргидрата лидокаина. Растворы, предназначенные для внутривенной инъекции, или для вливания, могут содержать в качестве носителя, например, стерильную воду или предпочтительно они могут быть в форме водных изотонических растворов поваренной соли. Свечи могут содержать наряду с активным соединением фармацевтически пригодный носитель, например масло какао, полиэтиленгликоль, сложный эфир жирной кислоты и полиоксиэтиленсорбита в качестве поверхностно-активного вещества или лецитин. Формула изобретения Способ получения замещенных пиррол- или пиридо(2,1-Ъ)хиназолинов общей формулы де п - 1 или 2; R, - галоген или карбоксильная группа; R -водород; R,, -водород; В, Rj и R каждый - независимо друг от друга водород, галоген, С |-Сц-алкоксигруппа или С,-С -алкильная группа, шда их солей, отличающийс я тем, что соединение общей формулы1 14 0 RJ и РЗ имеют указанные где п, значения, или его соль,| подвергают взаимодействию с альдегидом формулы где R, Rj и R имеют указанные значения , и вьщеляют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

Изобретение касается конденсированных гетероциклических соединений, в частности веществ l общей формулы 9 сн+ш-с-с-и-Шг НгЪ Н-СН-С--Ы С-С СН-СбН5ВбВ5ТЕ «1. где п 1 или 2; В, - галоген или карбоксил; Н каждый независимо друг от друга Н, галогеи, С,-С -алкил или С -С4-алкоксил, или их солей, которые как обладающие активностью на кишечно-желудочную систему могут быть использованы в-медицине. Для выявления фармакологической активности бьти получены новые вещества 1. Процесс ведут из 1,2,3,9-тетрагидро-9-оксо-пиррол (или пиридо)-

2-Бензилиден-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксо-пиррол(2,1-Ъ)хиназолин-7-карбоновая кислота

3-Бензилиден-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксо-пиррол(2,1-Ъ)хиназолин-6-карбоновая кислота

6-Бензилиден-6,7,8,9-тетрагииро-11-оксо-11Н-пиридо(2,-Ъ)хиназолин-2-карбоновая кислота

6-Бензилиден-6,7,8,9-тетрагидро-11-оксо-11Н-пиридо(2,1-Ъ)хинизолин-3-карбоновая кислота

Соединение А Соединение В

3-(2,5-Диметил-бензш1Иден)-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксо-пирроло(2,1-Ъ)киназолин-7-карбоновая кислота

3-(2,6-Дихлор-бензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксо-пирроло(2,1-Ъ)хиназолин-7-карбоновая кислота

3-(2-Метил-бензилиден)-1 2 j 3,9-тетрагидро-9-оксо-пирроло(2,1-Ъ)хиназолйн-7-карбоновая кислота

3-(4-Метил-бензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксо-пирроло(2,1-Ъ)хиназолин-7-карбоновая кислота

6-(4-Фтор-бен8илиден)-6,7,8,9-тетрагндро-11-ОКСО-11Н-пиридо(2,1-Ъ)хинозолин-2-карбоновая кислота

10

8

73 54

20 25 25 30 15

1512795306

3-(2,5-Диметил-бензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксо-пирроло(2,1-Ъ)хкназолин-7 -карбоновая кислота

3-(2,6-Дихлор-бензилиден)1,2,3,9-тетрагидро-9-оксо-пирроло(2,)хиназолин-7-карбоновая кислота

3-(2-Метш1-бензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксо-пирроло(2,1-Ъ)хинаэолин-7-карбоновая кислота

3-(4-Метш1-бензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксо-пирроло(2,1-Ъ)хиназолин-7-карбоновая кислота

6-(4-Фтор-бензилиден5-6,7,8,9-тетрагидро-11-ОКСО-1 Н-пиридо(2,l-Ъ)xинaзoлин-2-кapбoнoвaя кислота

7-Хлор-З-(2-метил-бензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксо-пирроло(2,1-Ъ)хиназолин-9-он . . ,

7-Хлор-3-(3,4,5-триметокси-бензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксо-пирроло(2,1-Ъ) .хиназолин-9-он

Продолжение таблицы