Способ получения рацемических или стереоизомерных производных нафталин- или азанафталинкарбоксамидов Советский патент 1986 года по МПК C07D215/50 A61K31/4709 A61K31/517 A61P25/20 C07D215/52 C07D239/74 C07D401/04 C07D401/06 C07D403/06 C07D413/06 

R, и Rj могут, кроме того,, обра- зовьгаать вместе с атомом азота, с которым они соединены, гетероциклический радикал с 5, 6 или 7 звенья- ми, который может содержать другой гетероатом, выбранный среди азота и кислорода, и нести один или два заместителя, выбранных среди C -Cj-an- килгрупп, гидрокси-, ОКСО-, гидрок- сиалкилгрупп, апкильная часть которых содержит 1-3 атома углерода , - Z, X и У имеют указанные значения , :

либо А - азот; В - группа CHJ Z, X и У имеют указанные значения; R( фенильная группа, C,-Cj-циклоалкил, фенилалкилгруппа, алкильная часть которой содержит 1-3 атома углерода} R,j. - фенильная группа, С -Се-дикло- алкил, фенилалкилгруппа, алкильная часть которой содержит 1-3 атома углерода, или

а для получения соединения формул Т, где А, В, X, У, Z, R, имеют ук занные значения,, а RI - группа п

имеет указанные и R

/Р.ТТ X / T.T т т занные значения, а R - группа lLH2) у -Н Где -д

(СНо) J /КНрсуществляют нные чняпрнмст

значенияj

R и R могут, кроме того, образовывать вместе с атомом азота, с которым они соединены, пирролидинил, пиперидин морфолин, 1,2,3,6-тетра- .гидропиридил, 2,3,4,5,6,7-гексагид- роацепинил, А-оксопиперрщин или пи- перидинрадикал, замещенный одной или двумя С,-С -алкртгруппами, или гидр оксигруппой в позиции 3 или 4, гидроксиалкилгруппой, апкильная часть которой содержит 1-3 атома углерода

цию амина общей формулы IV

-ШгЪ -О-сн2-СбН

с соединением формулы V

CO-W

в Яг

Y А

где X, У, Z, А, В, R,

п имеют указанные значения; W - алкоксигруппа с низшим ал лом, хлор или алкоксикарб нилоксигруппа с низшим ал лом,

или R, и R могут быть разными С,-С{,-алкилгруппами, о т л и ч а- ю щ и и с я тем, что для получе-, НИЛ соединения формулы 1, где А, В, R, Rj, X, Z и У имеют .указанные

значения, осуществляют реакцию амина общей формулы II

HN

/

RI

R9

соединением формулы III

CO-W В Y

где X, У, Z, А, В, R и R, имеют

указанные значения; W - алкоксигруппа с низшим алкилом, хлор или алкоксикарбо- нилоксигруппа с низшим ал- килом,

а для получения соединения формулы Т, где А, В, X, У, Z, R, имеют указанные значения,, а RI - группа занные значения, а R - группа

реакамина общей формулы IV

-ШгЪ -О-сн2-СбНб

единением формулы V

CO-W

в Яг

Y А

X, У, Z, А, В, R,

п имеют указанные значения; W - алкоксигруппа с низшим алки- лом, хлор или алкоксикарбо- нилоксигруппа с низшим алки- лом,

двергают полученное таким обрасоединение дебензилированию.

Изобретение относится к способу получения рацемических или стерео- изомерных производных нафталин или азанафталинкарбоксамидов, обладающих биологической активностью.

Цель изобретения синтез новьпс соединений, обладающих денными фармакологическими свойствами.

Пример 1 . Получение N,N-flM- этил-2-фенил-4-хинолинкарбоксамида,

Доводят до кипения 30 г 2-фенил- -4-хинолинкарбоновой кислоты в 100 мл тионилхлорида. После кипяче- ния в течение 1 ч тионилхпорид выпаривают, остаток обрабатывают 100 мл толуола, который снова выларивают, К полученному остатку добав ляют 100 мл толуола, затем при перемешивании добавляют 70 мл диэтил- амина. Кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, затем вьтива- ют реакционную смесь в 500 мл воды. Декантируют органическую фазу. Водную фазу экстрагируют 3 раза 150 мп этилацетата. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. После кристаллизации полученного остатка из диэтилового эфира и перекристаллизации из изопропило- вого спирта получают 18 г К, этил-2 фенил-4-хинолинкарбоксамида, плавящегося при ,

П р и м е р 2. К,К Диэтил-2- 2- -пиридил -4-хинолинкарбоксамид получают согласно примеру 1 исходя из 15 г 2- 2-пиридил -4-хинолин карбо- новой кислоты, 45 мл тионилхлорида и 6 мл диэтиламина.

После перекристаллизации остатка из диизопропилового эфира получают 14,3 г N N-диэтнл-2- 2-пиридил-4. . --хинолинкарбоксамида с т.пл. 100°С.

2- 2-Пирндил -4 -хинолинкарбоно- вая кислота может быть получена по известному способу.

Примерз. Получение -пиридил -4-хинолил -карбонил-пипе- ридина.

Кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч 3 г 2- 2-пиридил - -4-хинолинкарбоновой кислоты и 10 мл тионилхлорида. Тионилхлорид выпаривают остаток обрабатывают 100 мп толуола и снова выпаривают. Затем добавляют к полученному остатку 20 мл толуола, после чего по каплям и при перемешивании добавляют 3,5 мл пиперидина. Перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Реакционную .смесь .затем выливают в 50 мл воды, Органическую фазу декантируют и водную фазу экстрагируют три раза 100 мл этилацетата. Органические фазы объединяют, пронывают три раза . по 30 мл водой, сушат над--сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении.

После перекристаллизации полученного остатка из этилацетата получают 2,9 г 1-{2- 2-пиридил 4-хинолил - -карбонил-пиперидина, плавящегося при 158°С.

5 Ю 5

20

5

ад

5

5

Пример4. 1- 2-Фенил-4-хи- нолил -карбонил-пиперидин получают согласно примеру 3 исходя из 8 г 2-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты, 24 мл тионилхлорида и 8,16 г пиперидина.

После перекристаллизации остатка из диизопропилового эфира выделяют 8,7 г 1- 2-фенил-4-хинолил -карбоннп- -пиперидина, плавящегося при 104°С. -

П р и м е р 5. 4- 2-фенил-4-хи- нолил -карбонил-морфолин получают согласно примеру 3 исходя из 8 г 2- -фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты,.- 24 мл тионилхлорида и 8,3 г морфоли- на.

После перекристаллизации из этанола получают 8 г 4- 2-фенил-4-хи нолил - карбош-ш-морфолина, плавящегося при 124 С.

П р и м е р 6. Я,К-Диэтил-2- |4- -хлорфенил -4-хинолинкарбоксамид получают согласно примеру 3 исходя из 5 г 2- 4-хлорфенил -4-хинолинкарбоновой кислоты, 15 мл тионилхлорида и 18 мл диэтиламина. „

После перекристаллизации полученного остатка из диизопропилового эфира выделяют 4,2 г N,N-диэтил-2- 4- -xлopфeнил-4j-хинолинкарбоксамида, плавящегося при 105°С.

2- 4-Хлорфенил -4-хинолинкарбоно- вая кислота может быть получена по известному способу.

Пример. Ы,Ы-Диэтил-2- 4- -метокси-фенил -4-хинолинкарбоксамид получают согласно примеру 3 исходя из 5 г 2- 4-метокси-феншт -4-хинолинкарбоновой кислоты, 15 мл тионилхлорида и 18,4 мл диэтиламина.

После перекристаллизации остатка из диизопропилового эфира выделяют 3,8 г Н,К-диэтил-2- 4--мeтoкcифeнил1- -4-xинoлинкapбoкcaмидa, плавящегося при 128°С.

2 4-Метокси-фенил -4-хинолинкар- боновая кислота может быть получена по известному способу,

П р и м е р 8, При получении N,N- -диэтил-2- 2-хлорфенил -4-хинолин- карбоксамида согласно примеру 3 исходя из 5 г 2- 2-хлорфенил -4-хинолинкарбоновой кислоты, 15 мл тионилхлорида и 12,7 мл диэтиламина.

После перекристаллизации остатка из диизопропилового эфира выделяют 3,2 г Ы,Ы- диэтил-2- 2-хлорфенил -4-хинолинкарбоксамида, плавящегося при 130°С.

2- з-Хлорфенил -4 хинолинкарбо- новая кислота может быть получена по известному способу.

П р и м е р 9, К,К-Диэтил-2- 3- -трифторметил-фенил -4-хинолинкар- боксамид получают по примеру 3 исходя из 6 г 2- З-трифтор-метилфе- нил -4-хинолинкарбоновой кислоты, 18 МП тионилхлорида и 18,5 мл ди этиламина.

После перекристаллизации остатка из диизопропилового эфира выделяют 5,2 г К,К-диэтил-2- 3-три- фторметил-фенил -4-хинолинкарбокс-. амида, плавящегося при 100°С.

2- З-Трифторметил-фенил -4-хи- нолинкарбоповая кислота может быть получена, по известному способу.

Пример 10. К,К-Диэтш1-2- 4- -фтор-фенил -4-хинолинкарбоксаМид получают согласно примеру 3 исходя из 5 г 2- 4-фтор-фенил -4-хинолинкарбоновой кислоты, 15 мл тионилхлорида и 19,2 мл диэтиламина.

После хроматографирования остатка Tia силикагеле с помощью элюента, образованного смесью гексана с этил- ацетатом (70:30), и перекристаллизации таким образом полученного продукта из диизопропилового эфира выделяют 0,86 г Н,К-диэтил-2- 4-фтор-фе- нил -4-хинолинкарбоксамида, плавящегося при 114 С.

2- 4-Фтор-феншт -4-хинолинкарбо- новая кислота может быть получена по известному способу.

Пример П. 1- 2-Фенил-4-хи- нолин -карбонил-пирролидин получают согласно пр1Ф1еру 3 исходя из 10 г 2-феннл-4-хинолпнкарбоновой кислоты, 30 мл тионилхлорида и 10,3 мл пирролидина. Таким образом выделяют после перекристаллизации остатка из изопропанола 5,6 г 1- 2-фе- нил-4-хинолил карбонил-пирролидина, плавящегося при 128 С.

Пример 12. N,N-Диэтил-6,7- -диметокси-2-фенил-4-:(шнолинкарбокс- амид получают согласно примеру 3 исходя из 2,5 г 6,7-диметокси-2-фегшл- -4-хинолинкарбоновой кислоты, 8 мл тионилхлорида и 8,2 мл диэтиланина.

Таким образом получают 2,9 г N,N- -ДИЭТШ1-6,7-диметокси-2-фенил-4-хи- нолинкарбокеамида в виде масла, ко торое в ацетоне превращается в свой

хлоргидрат путем добавления раствора соляной кислоты в эфире. После пере- кристаллизации и ацетона вещество (хлоргидрат) имеет точку плавления, 5 равную 0°С.

f, 7-Диметокси-2-фенил-4-хинолин- карбоновая кислота может быть получена по известному способу.

П р и м е р 13. Н,Н-Диэтил-6-ме- 0 тил-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид получают согласно примеру 3 исходя из 3,2 г 6-метш1-2-фенил-4-хинолинкар- боновой кислоты, 15 мл тионилхлорида и 12,5 мл диэтиламина. 5 После перекристаллизации остатка из диизопропилового эфира получают 3,1 г Н,Н-диэтил-6-метил-2-фенил-4- -хинолинкарбоксамида, плавящегося при 120 С,

06-Метил-2-фенил-4-хинолинкарбоновая кислота может быть получена по известному способу.

Пример 14. N,N-Диэтил-8-нит- ро-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид по- 5 лучают согласно примеру 3 исходя из 32 г 8-нитро-2-фенил-4-хинолинкарбо- новой кислоты, 9 мл тионилхлорида и 11,5 мл диэтиламина.

После перекристаллизации остатка 0 из смеси циклогексана с этилацетатом (1:1) выделяют 2,45 г N,N-диэтил-8- -нитро-2-фенил-4-хинолинкарбоксамида, плавящегося при 138 С.

8 Нитро--2-фен1 п-4-хинолинкарбоно- 5 вая кислота может быть получена по известному способу.

Пример 15. К-Метил-Ы- l-метил-пропил -2- 2-хлорфенил -4-хино- лин-карбоксамид получают по примеру 0 3 исходя из 5,7 г 2- 2-хлорфеншт -4- -хинолинкарбоновой кислоты, 15 мп тионилхлорида и 15 мл -метил-2-бу- танамина.

Получают после перекристаллизации 5 остатка из диизопропилового эфира 5 г N-MeTmi-N- -мeтилпpoпил -2- 2- -xлopфeнилl-4-xинoлинкapбoкcaмидa,

плавящегося при 118 С. I

Пример 16, N,N-Ди- 1-метил -пропил12- 2-хлорфенил -4-хинолин- -карбоксамид получают согласно примеру 3 исходя из 2,83 г 2- 2-хлор- фенил -4-хинолинкарбоновой кислоты, 10 мл тионилхлорида и 5,16 г N- l-метилпропил -2-бутанамина.

После первого хроматографирования остатка на силикагеле с помощью смеси циклогексана с этилацетатом

7

(1:1) в качестве элюанта, затем после второго хроматографирования под давлением на силикагеле с помощью смеси циклогексана с этилацетатом (7:3) в качестве элюанта получают 1,8 г К,К-ди- 1-метилпропилЗ-2- 2- -хлорфенил -4-хинолинкарбоксамида, плавящегося при 120°С.

Пример 17. Ы-Этил-К- l-ме- тилпропил -2- 2-хлорфенил -А-хино- линкарбоксамид получают согласно примеру 3 исходя из 2,8 г 2- 2-хлор фенил -4-хинолинкарбоновой кислоты, in мл тионилхлорида и 4 г N- -этил-2-бутанамина.

После перекристаллизации остатка из диизопропилового эфира получают 0,9 г N-этил-N- 1-метилпропил -2- - 2-хлорфенил -4-хинолинкарбоксамида, плавящегося при 95 С,

Пример 18. 1- 2- 2-Хлорфе- нил -4-хинолил -карбонил-пиперидин получают согласно примеру 3 исходя из 2,8 г 2- 2-хлорфенил -4-хинолинкарбоновой кислоты, 10 мл тионилхлорида и 3,4 г пиперидина.

После перекристаллизации остатка из этилацетата выделяют 2,1 г - 2-хлорфенил -4-хинолил карбонил- -пиперидина, плавящегося при 129°С.

Пример 19. N,N-Диэтил-2- 2- -тиазолил } -4-хинолинкарбоксамид полчают согласно примеру 3 исходя из 0,8 г 2- 2-тиазолил -4-хинолинкарбоновой кислоты, 20 мл тионилхлорида и 10 мл диэтиламина.

После хроматографирования остатка- на силикагеле, используя в качестве элюанта смесь хлороформа с эти ацетатом (9:1), выделяют 0,3 г N,N- -диэтил-2- 2-тиазолил -4-хинолинкарбоксамида, плавящегося при 97 С.

2- 2-Тиазолил -4-хинолинкарбоно- вую кислоту получают путем воздействия изатина (1,4-1СГ моль) на 2- -ацетил-тиазол (1,3-10 моль) в среде, образованной 30 мл водного 6и. раствора гидроксида калия и 10 мл этанола, при температуре кипения с обратным холодильником. Она имеет т.пл. 250°С.

2-Ацетил-тиазол может быть получен по известному способу.

Пример 20. N,N-Диэтил-3- -фенил-1-нафталинкарбоксамид получают согласно примеру 3, используя 5 г З-фенил-1-нафталинкарбоновой кислоты вместо 3 г 2- 2-пиридилЗ-42550508

-хинолинкарбоновой кислоты, 20 мл тионилхлорида вместо 10 мл тионилхлорида и 4,5 мл диэтиламина в 23 мл пиридина вместо 3,5 мл пиперидина 5 в 20 МП толуола. После перекристаллизации из гексана получают 3,4 г N,N-диэтил-3-фeнил-l-нaфтaлинкapбoкc- амида, который плавится при 65 С.

1-Фенил-1-нафтапинкарбоновую ки- 10 слоту можно получать по известному - способу.

П р и м е р 21. К-Метил-М- 1-ме- тил-пропшт -З-фенил-1-нафталинкарбоксамид, получают согласно примеру 20 15 исходя из 4,3 г З-фенил-1-нафталин- карбоновой кислоты, 20 мл тионилхлорида и 1,5 г N-мeтил-2-бyтaнaминa в 20 мл пиридина. После перекристаллизации из петролейного эфира полу- 20 чают 2,8 г Ы-метил-К- 1-метилпропил - -З-фенил-1-нафталинкарбоксамида,плавящегося при 125°С.

П р и м е р 22. N,N-Диэтил-2- 2- -хлорфенил -4-хинолинкарбоксамид .. 25 получают согласно примеру 3 исходя из 2,16 г 2rf2-xлopJ)eнилj-4 -.хиназо- линкарбоновой кислоты и 10 мл тионилхлорида, затем 10 мл диэтиламина в 20 мл толуола. После перекристалли- 30 зации из диизопропилового эфира получают 2,2 г N,N-диэтил-2- 2- хлорфе- нил -4-хиназолинкарбоксамида, плавяО

щегося при 124 С. Г

2- 2-Хлорфенил -4-хиназолинкарбо- новую кислоту можно получать следующим образом. При 90°С в течение 1 ч 30 мин нагревают смесь 15 г N-фенил- -2-хлор-бензамида и 11 мл тионилхлорида. Удаляют избыток тионипхлорида путем отгонки при пониженном давлении и добавляют 7 г этилцианоформиата и 18,2 г тетрахлорида олова. Доводят до 140 С в течение 10 мин, охлаждают, выливают реакционную смесь в смесь метиленхлорида и воды, промывают органическую фазу водой, высушивают ее над сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давле- Hi-m. Путем хроматографирования остатка на силикагеле с помощью смеси ци- клогексан:этилацетат (9:1) в качестве элюанта выделяют 7 г продукта, которьш обрабатывают при кипении 10 мл 5н. гидроксида натрия и 30 мл этанола. Удаляют этанол путем отгонки при пониженном давлении, обрабатыва- ют остаток водой и эфиром. Путем под- кисления водной фазы получают 2,3 г

35

40

5

0

2-{ 2-хпорфенилТ| -4-хиназолинкарбоио- вой кислоты, плавшцейся при .

Пример 23. 1 - 2-фенил-4- си- нолш1 -кар.бонил-пиперазинГ получают следующим образом.

Кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч 30 г 2-фенил-4- -хинолинкарбоновой кислоты в 90 мл тионилхлорида, Тионилхлорид выпаривают, остаток обрабатывают 100 мл дизтилового эфира и снова выпаривают. Остаток порциями добавляют в перемешиваемый раствор 51,6 г ттипера- зина в 250 мл метиленхлорида. Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Раствор затем обрабатывают 500 мл метиленхлорида и .400 мл воды,-.Органическую фазу от- деляют и водную фазу промывают 3 раза 100 мл метиленхлорида. Органические фазы объед 1няют, промывают 150 мл воды, высутпивают над сухГьфа- том магния и выпаривают при пониженном давлении.

Остаток, обра батывают 200 мл водного 0,li, раствора уксусной кислоты. Нерастворившуюся часть отфильтровывают, промывают 3 раза по 20 мл водного 0,1н, раствора уксусной кислоты. Фильтрат и промывные растворы объединяют и подщелачивают добавлением концентрированного раствора Гидроксида калия, и экстрагируют 3 раза 150 мл метиленхлорида. Органическую фазу промывшот 3 раза 60 мл воды, высушивают над сульфатом маг- ння и выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографнруют на силикагеле, используя в качестве элюента.смесь толуола с диэтилами- ном (9:1).

Таким образом полз шнное сырое основание растворяют в этаноле, затем превращают в его дихлоргидрат путем добавления раствора соляной кислоты в эфире. После перекристаллизации из этанола получают 2,4 г дихлоргидрата I- 2-фенил-4-хинолил - -карбонил-пиперазина, плавящегося вьппе 250°С,

Пример 24, Получение Н, этил-2- | 4 метил-фенил -4-хинолин- кар оксамида,

К 5,5 мл диэтиламина в 50 мл без- водного тетрагидрофурана при комнатной температуре и в атмосфере азота добавляют 7.2,5 мл 1,6 М раствора

5

бутиллития в гексане, После перемешивания в течение 15 мин охлаждают до 0°С, затем медленно вводят 5,25г этш1-2- 4-метил-фенил -4-хинолин5 карбоксилата. Перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Затем медленно при комнатной температуре и при перемешивании добавляют уксусную кислоту вплоть до обесцвечивания и по-.

0 лучения желтого цвета раствора, По еле этого добавляют 100 мл воды, вы- паривают тетрагидрофуран при пониженном давлении и экстрагируют 3 раза 100 мп этилацетата, Органи5 ческую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси циклогексан/этилацетат

0 (80:20) в качестве элюанта. После перекристаллизации таким образом выделенного сырого продукта из диизо- пропилового эфира получают 1,1 г N,N- -ДИЭТШ1-2- 4-метил-фенш13 -4-хинолин5 карбоксамида,плавящегося при 145 С,

Этил-2- 4-метил-фенил -4-хинолин- карбоксилат может быть получен воздействием этанола на. 2- 4-метил-фе- нил -4-хинолинкарбоновую кислоту в

0 присутствии концентрированной серной кислоты. Он имеет т.пл, 52 С,

2- 4-Метил-фенил -4-хинолинкарбо- новая кислота может быть получена по известному способу.

Пример 25,.N,N-Диэтил-2-фe-- нил-4-xинaзoлинкapбoкcaмид получают - согласно примеру 24 исходя из 2,9 г этил 2-фенил-4-хиназолинкарбоксилата, 3 мл диэтиламина, 10 мл 1,6 М раство0 ра бутиллитня в гексане и 10 мл тетрагидрофурана. После перекристаллизации из этанола получают 2,2 г N,N- -диэтил-2-фенил-4-хиназолинкарбокс- амида, плавящегося при 127 С,

Этил-2-фенил-4-хиназолинкарбокси- лат может быть получен по известному способу, избегая гидролиза до кнсло5

ты. Он имеет т,пл, 55-56-С,

П р им е р 26, 1-(2-Фeнил-4-xи- нaзoлинил)-кapбoнил |-пиppoлидин получают по примеру 24 исходя из 3 г зтил-2-фенил-4-хиназолинкарбоксилата, 3 мл пирролиднна, 15 мл 1,6 М раствора бутиллития в гексане и 25 тетрагидрофурана. После перекристаллизации из этанола получают 2,1 г 1-(2- -фенил-4-хиназолинил)-карбонил -пир- ролидина, плавящегося при 153°С.

П р и м е р 27. 1 - С2-Фенил 4-хи йазолинил -Kap6oHHnJ-пиперидин получают по примеру 24 исходя из 3,3 г этил-2-фенил-4-хиназолинкар6оксилат 2,5 мл пиперидина, 1.5 мл 1,6 М траст вора бутиллития в гексане и 20 мл тетрагидрофурана. После перекристаллизации из этанола получают 2,6 г 1-(2-фенил-4-хиназ олинил)-карбонил -пиперидина, плавящегося при 160°С.

П р и м е р 28. 4-(2-Фенил-4-хи- назолинил)-карбонил -морфолин получают по примеру 24 исходя из 3,1 г этил-2-фенил-4-хиназолинкарбоксилата 2 мл морфолина, 15 мл 1,6 М раствора бутиллития в гексане и 20 мл тетрагидрофурана. После перекристаллизации из этанола получают 3 г 4- -(2-фенил-4-хиназолинил)-карбонил - -морфолинал плавящегося при 148 С.

П р и м е р 29. 1-(2-Фенил-4- -хиназолинил)-карбонил -4-пипериди- нол получают по примеру 24 исходя из 2 г этил-2-фенил-4-хиназолинкар- боксилата, 1,4 г 4-пиперидинола, 18 мл 1,6 М раствора бутиллития в . гексане и 30 мл тетрагидрофурана.. После перекристаллизации из смеси метанола с метиленхлоридом получают 2,1 г 1-(2-фенил-4-хиназолинил)- -карбонил -4-пиперидинола, плавящегося при 209 С.

П р и м е р 30. 2,3,4,5,6,7-Гек- сагидро-1- ((2-фенил-4-хиназолинил)- -карбонил азепин получают по приме- ру 24 исходя из 3 г этил-2-фенил- -4-хиназолинкарбоксилата, 2,8 мл 2,3,4,5,6,7-гексагидро-аз епина, 15 мл 1,6 М раствора бутиллития в гексане и 20 мл тетрагидрофурана. После перекристаллизации из этанола получают 2 г 2,3,4,5,6,7-гeкcaгид- po-,lД2-фeнил-4-xинaзoлинил) -карбо- .нил -азепина, плавящегося при 140°С.

П р и м е р 31. 4-Метил-1-(2-фе- нил-4-хиназолинил)-карбонил -пиперидин получают по примеру 24 исходя из 3 г этил-2-фенил-4-хиназолинкар- боксилата, 2,95 мл 4-метил-пипери- дина, 15 мл 1,6 М раствора бутил- лития в гексане в 20 мл тетрагидрофурана. После перекристаллизации из этанола получают 1 г 4-метил-1- -(2-фенил-4-хиназолинил)-карбонил - -пиперидина, плавящегося при 138 С.

,

. П р и м е р 32. Метил-1-(2-фе- нил-4-хиназолинил)-карбонш13-пипери- дир получают по примеру 24 исходя

SOSO12

из 3 : этил-2-фенил-4-хиназолин карбоксилата, 3 мл 3-метил-пипери- дина, 15 мл 1,6 М раствора бутил- лития в гексане и 20 мл тетрагидрофурана. После перекристаллизации из диизопропилового эфира получают 1 г З-метил-1-(2-фенил-4-хиназоли- нил -карбонил -пиперидина, плавящегося при .

П р и м е р 33. 2-Метил-1-(2- -фенил-4-хиназолинил -карбонил -пиперидин получают по примеру 24 исходя из 3 г этил-2-фенил-4-хиназо- линкарбоксилата, 3 мл 2-метил-пиперидина, 15 мл 1,6 М раствора бутил- лития в гексане и 20 мл тетрагидрофурана. После перекристаллизации из этанола получают 1,7 г 2-метил- -1 - (2-фенил-4-хиназолинил)-карбонил -пиперидина, плавящегося при 150°С,

П р и м е р 34. 1- С2-Фенил;-4- -хиназолинил -карбонил -3-пипери- дин- метанол получают по примеру 24 исходя из 3 г этил-2-фенил-4-хиназо линкарбокси,лата, 2,9 г 3-пиперидин -метанола, 31 мл 1,6 М раствора бутиллития в гексане и 20 мл тетрагидрофурана. После перекристаллизации из этилацетата получают 1 г 1-(2- -фенил-4-хиназолинил) -карбонил -3- -пиперидин-метанола, плавяшегося пр 142°С.

П р и м е р 35. Получение N,N-ди этил-6-хлор-2- 4-хлор-фенил -4-хи-нолинкарбоксамида.

К 3 мл диэтиламина в 15 мл безводного тетрагидрофурана добглвляют при комнатной температуре и в атмосфере азота 12,5 мл 1,6 М раствора бутиллития в- гексане. После перемешивания в течение часа охлаждают до -65 С, затем медленно вводят 3,4 г этил-6-хлор-2- 4-хлорфенил -4-хино- линкарбоксилата в 15 мл тетрагидрофурана. Перемешивают в течение 2,5 ч при -65 С, затем вводят 4 мл ледяной уксусной кислоты, оставляют реакци- oHHyio смесь для того, чтобы температура среды повысилась до , добавляют 50 мл воды и оставляют температуру повышаться до комнатной. Вы- паривают тетрагидрофуран, экстрагируют нерастворимую часть 3 раза 50 мл этилацетата. Органическую фа- .зу промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении.

13

Полученный остаток хроматрграфи- руют на силнкагеле смесью циклогек- сан:хлороформ (50:50) в качестве элю- анта. После перекристаллизации из этилацетата таким образом полученного сырого продукта получают 1,1 г N,N-диэтил-6-xлop-2-| 4-xлopфeнил - -4-хинолинкарбоксамида, плавящегося при 173°с.

Этил-6-хлор 2- 4-хлорфен1-ш -4- -хинолинкарбоксилат может быть получен воздействием этанола на 6-хлор -2- 4-хлорфенилД -4 хлнолинкарбоновую .кислоту в присутствии концентрированной серной кислоты. Он имеет т.пл. .

6-Хлор-2- 4-хлорфенил 4 хинолин- . карбоновая кислота может быть синтезирована согласно известному способу.

П р и м е р 36. Ы,К-Диэтил-2- З- -хлорфенил -4-хинолинкарбоксямид получают по примеру 35 исходя из 4,3 мл диэтиламина, 20 мл Цб М раствора бу-, тиллития в гексане и 3,2 г метил 2

слоту в

присутствии концентрированной серной кислоты. Он имеет т.пл. 74 С.

,4-Дихлор-фенил -4-хинолин- 5 карбоновая кислота может быть получена по известному способу.

П р и м е р 38. Н,К-Диэтил-2- 2- -фторфенил -4-хинолинкарбоксамид получают по примеру 35 исходя из 10 27 М.Л диэтиламина, 12,5 мл 1,6 М раствора бутилития в гексане и 2 г этил-2- 2-фторфенил -4-хинолинкарб- оксилата. После перекристаллизации остатк из диизопропилового эфира IS выделяют 2 г N,N-диэтил-2- 2-фтop- фенил -4-хинолинкарбоксамида, плавящегося при 92 С,

ЭТШ1-2- 2-фтор-фенил -4-хинолин- карбоксилат может быть получен воз- 20 действием этанола на 2- 2-фтор- -фенил -4-хинолинкарбоновую кислоту в присутствии концентрированной серной кислоты. Он имеет т.пл. 86 С. 2- 2-Фторфенил -4-хинолинкарбо30

- 3-хлорфенил -4-хинолинкарбоксилата. 25 новая кислота может быть получена Тогда получают 3,4 г Н5К-диэтш1-2- - 3 хлорфенил -4-хинолинкарбоксамида, который превращают в его хлоргидрат добавлением к раствору продукта в ацетоне раствора соляной кислоты в диэтиловом эфире. После перекристаллизации из смеси этанол:диэтило- Вый эфир (.2:1) этот хлоргидрат имеет т.пл. ,

Метил-2- З-хлорфенилЗ-4-хинолин- карбоксилат может быть получен воздействием метанола на 2- з-хлорфе-, шшЗ-хинолинкарбоновую кислоту в присутствии концентрированной серной кислоты. Он имеет т.пл. 101 (.

2- З-Хлорфенил -4-хинолинкарбо- новая кислота может быть получена по известному способу :

Пример 37, К,К-Диэтил-2 3,

35

40

по известному способу.

П р и м е р 39. Получение -(2-хлорфенил)-4-хинолилЗ-карбонил |- -2,6-диметилпиперидина.

Кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч 5,7 г 2- 2-хлорфенил - -4- хинолинкарбоновойкислоты и 15 мл тионилхлорида. Выпаривают хлорид, остаток обрабатывают 40 мл толуола и снова выпаривают.

Затем .добавляют к полученному остатку 50 мл толуола после чего по каплям вводят 6,78 г 2,6-диметил- -пиперидина при перемешивании. Перемешивают в течение часа при комнатной температуре, отфильтровывают оса док и фильтрат вьтаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 50 мл воды и 50 мл хлороформа.

4-дихлорфенил -4-хинолинкарбоксамид ,. Органическую фазу декантируют и водполучают по примеру 35 исходя из 5 мл диэтиламина, 23 т 1,6 М раствора бутиллития в гексапе и 4 г этил- -2-13,4-дихлорфенш1 -4-хинолинкарб- оксилата. После трех перекристал- лизаций остатка из изопропанола выделяют 2,5 г N,N-диэтил-2- 3,4-ди- хлор-фенилЗ 4-хинолинкарбокса№ да, плавящегося при 170°С,

3,4-дихлорфенил 4-хино- линкарбоксилат может быть получен воздействием этанола на ,4-ди- хлор-фенил -4-хинолинкарбоновую ки50

55

ную фазу экстрагируют 50 мл хлоро- форма. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении.

- - - После перекристаллизации полученного ос-т-атка из этилацетата получаю 3,8 г 1- 2-(2-хлорфенил)-4-хинолин .-карбонил -2,б-диметил-пиперидина, плавящегося при 163 С.

П р и м е р 40. Получение К,М-ди- изобутил-2- 2-хлорфенил -4-хинолинкарбоксамида.

,

55050

слоту в

14

присутствии концентрированной серной кислоты. Он имеет т.пл. 74 С.

,4-Дихлор-фенил -4-хинолин- 5 карбоновая кислота может быть получена по известному способу.

П р и м е р 38. Н,К-Диэтил-2- 2- -фторфенил -4-хинолинкарбоксамид получают по примеру 35 исходя из 10 27 М.Л диэтиламина, 12,5 мл 1,6 М раствора бутилития в гексане и 2 г этил-2- 2-фторфенил -4-хинолинкарб- оксилата. После перекристаллизации остатк из диизопропилового эфира IS выделяют 2 г N,N-диэтил-2- 2-фтop- фенил -4-хинолинкарбоксамида, плавящегося при 92 С,

ЭТШ1-2- 2-фтор-фенил -4-хинолин- карбоксилат может быть получен воз- 20 действием этанола на 2- 2-фтор- -фенил -4-хинолинкарбоновую кислоту в присутствии концентрированной серной кислоты. Он имеет т.пл. 86 С. 2- 2-Фторфенил -4-хинолинкарбо25 новая кислота может быть получена

новая кислота может быть получена

по известному способу.

П р и м е р 39. Получение -(2-хлорфенил)-4-хинолилЗ-карбонил |- -2,6-диметилпиперидина.

Кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч 5,7 г 2- 2-хлорфенил - -4- хинолинкарбоновойкислоты и 15 мл тионилхлорида. Выпаривают хлорид, остаток обрабатывают 40 мл толуола и снова выпаривают.

Затем .добавляют к полученному остатку 50 мл толуола после чего по каплям вводят 6,78 г 2,6-диметил- -пиперидина при перемешивании. Перемешивают в течение часа при комнатной температуре, отфильтровывают осадок и фильтрат вьтаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 50 мл воды и 50 мл хлороформа.

Органическую фазу декантируют и вод

ную фазу экстрагируют 50 мл хлоро- форма. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении.

- - - После перекристаллизации полученного ос-т-атка из этилацетата получают 3,8 г 1- 2-(2-хлорфенил)-4-хинолин - .-карбонил -2,б-диметил-пиперидина, плавящегося при 163 С.

П р и м е р 40. Получение К,М-ди- изобутил-2- 2-хлорфенил -4-хинолинкарбоксамида.

10

20

Кипятят с обратным холодильником в течение часа 2,8 г 2- 2-хлорфенил - -4-хинолинкарбоновой кислоты в 10 мл тионилхлорида. Выпаривают тионилхло- рид, остаток обрабатывают 40 мл толуола и снова выпаривают. Тогда добавляют к полученному остатку 20 мл толуола и прикапывают при перемешивании раствор 5,16 к диизобутил- амина в 20 мл толуола. Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, выпаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают 50 мл хлороформа и 100 мл воды. Органическую фазу декантируют, высушивают над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении.

Полученный остаток растворяют в 100 мл этилацетата, органическую фазу экстрагируют 100 мл 1н. раствора уксусной кислоты, промывают 4 раза 100 мл воды, сушат над сульфатом магршя и вьшаривают при пониженном давлении. Полученршй-остаток обрабатывают ацетоном и после добавления раствора хлористого водорода в эфире выделяют 1,5 г. хлоргидрата М,К-диизо- бутил-2- 1 2-хлорфейил -4-хинолинкарб- оксамида, плавящегося при .

П р и м е р 41. Получение зо тил-Ы-фенш1-2-фенип-4-хинолинкарбокс- амида,

К раствору 12,8 г N-метиланилина в 75 мл метиленхлорида, охлажденному - до 0°С, при перемешивании порциями в течение 15 мин добавляют 10,7 г хлоргидрата хлорангидрида 2-фенил- -4-хинолинкарбоновой кислоты. Перемешивают 2 ч 30 мин при 10°С. Полученный ра створ промывают 120 мл 20%-ного раствора уксусной кислоты в воде. Уксуснокислый раствор экстрагируют 100 мл метиленхлорида, Органи ческие фазы объединяют, промывают 3 раза 100 мл воды, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении.

После перекристаллизации остатка из ацетонитрила, получают 9,1 N-ме- ;Тил-Н-фенил-2-фениг-4-хинолинкарбокс- амида, плавящегося при 141 С.

35

40

45

50

-4 ме ст ле ме пр ша ва

из -д ам

ти 15 ам из да сл на ре вы пр да

3, -хи ход рид ты.

в д ют рас ле. нол 3,6 -хи щег 130

-2чаюбен хло гид кис

тон -ме

25

пла

П р и м е р 42. Получение К,К-ди- метил-2-фенил-4-хинолинкарбоксамида,

К перемешиваемому раствору 18,9 г М,Н-диметиламина в 100 мл метилен- 55 хлорида, охлажденному до О С, в течение часа порциями добавляют 10,7 г хлоргидрата хлорангидрида 2-феншт10

20

зо

35

40

5

0

-4-хинолинкарбоновой кислоты. Перемешивают в течение часа при О С, Раствор выпаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 100 мл метиленхлорида. Органическую фазу промьгеашт 3 раза 100 мл воды, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении.

После перекристаллизации остатка из ацетонитрила выделяют 7,9 г N,N- -диметил-2-фенил-4-хинолинкарбокс- амида, плавяо1егося при 158°С.

П р и м е р 43. К-Метил-Ы-Г1-ме- тилпропил -2-фенил-4-хинолинкарбокс- 15 амид получают по примеру 42 исходя из 10,7 г хлоргидрата хлорангидрида 2-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты и 10,5 г N-метил-2-бутанами- на в 75 мл метиленхлорида. После перекристаллизации из ацетонитрила выделяют 10,1 г N-мeтил-N- -метил- пропил 2-фенил-4-хинолинкарбоксами- да, плавящегося при 146 С.

Пример 44. 2-Фенил-4-( ,2, 3,6-тетрагидро-1-пиридил)-карбонил - -хинолин поручают по примеру 41 исходя из 10 г 1,2,3,6-тетрагидропи- ридина в 75 мл метиленхлорида и 2 фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты.

Полученное основание растворяют в диэтиловом эфире, затем превращают в его хлоргидрат добавлением раствора соляной кислоты в этаноле. После перекристаллизации из этанола выделяют 7 г 2-фенил-4-(1,2, 3,6-тетрагидро-1-пиридил) -карбонил - -хинолина в виде хлоргидрата,имеющего нечеткую точку плавления между 130 и 140°С.

П р и м е р 45. N -Ьензил-М-метил- -2фенил-4-хинолинкарбоксамид получают по примеру 41 исходя из 14,5 г бензилметиламина в 100 ш метилен- хлорвда и 9,1 г-хлоргидрата хлорангидрида 2-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты.,

После перекристаллизации из ацетонитрила выделяют 7 г К-бенз11л-Ы- -метил-2 фенил-4-хинолинкарбоксамида.

25

5

плавящегося при 106-110 С.

Пример 46. N-Циклoгeкcил-N- -метш1-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид получают по примеру 41 исходя из 9,1 г хлоргидрата хлорангидрида 2-феиил-4-хинолинкарбоновой кислоты и 13,5 гW-метил-циклогексиламина в 100 мл метиленхлорида.

После перекристаллизаи|Ии из аце онитрила получают 9,3 г К циклогек- ш1 К-метил 2-фенил-4-хинолинкарб- , плавяп1егос.я при .

Г р и м е р 47, Получение N-этйл- 5 N- (4 пиперидил)-метил -2-феиил 4 -хинолинкарбоксамида.

К перемешиваемому раствору 9,1- г хлорангидрида 2-фенил-4-хинолннкар- боновой кислоты и 8,4 мл триэтилами- 10 на в 100- мл толуола медленно при комнатной температуре добавляют раствор 7 г N-этил- l-бeнзил-4-пипepи- дилJ-метанамина в 50 мл толуола. Перемешивают в течение 1 ч при комнат- 15 ной температуре Реакционьгую смесь выливают в 100 мл воды, толуол выпа- ривают при пониженном давлении, За- тем добавлягот 200 мл эфира, Оргапи- ческ ло фазу декантируют, водную фазу 20 экстрагируют 100 мл эфира, Органи чеекие фазы объединяют, пpo швaют 2 раза 50 мл вод., затем зкстраги- рутот 3 раза по 20 мл водным 2п, раствором соляной кислоты. Водную кислую 25 фазу промывают эфиром, доводят pH до значения 10 добаплел ием кондент- рнро занного раствора гкдроксида натрия и экстрагируют 3 раза 150 мл эфи ра Эфирную фазу прозывают 3 раза ЗО 50 мЛ воды и конгхеитрируют при по- ния;енном давлении. Получают тогда 12. г №--этил Н--(l-бeнзил™4-пинepи-- дил)- leтил l -2 фенил 4-хинолинкарбокс- амид а.3,j

Дибензилирование осуществляют следующем образом

Пагревают до растворения 9,6 г (} -бензшт 4-г1инеридш1) -ме- тил 2--фенил-4-хинолннкарбоксамида в 200 нп этанола. После охлаждения в этот раствор добавляют 9,2 мл 4,5 н. этанольтюго раствора соляной кислоты, 2,9 г содержащего 10% пал- ладня угля в качестве катализатора .и 1,7 г ацетата натрия. 1 идр1-1р у от при перемешивании при под давле- нием водорода, равным нормальному дав™, леншо (i бар) в течение 5 ч, По.ис- течении 5 ч (тогда количество абсор :, бированного водорода составит 470 мл), удаляют катализатор отфильтровыва- ннеМ;, вынаривалот этанол отгонкой при потшенном давлении, остаток обрабатывают 200 МП воды, доводят рН 55 до 10 добавлением концентрированного раствора гидроксвда натрия и экстрагируют 3 раза 100 im эфира. Органическую фазу промывают 3 раза 50 мл воды, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 5 г N-этил- -N- (4-пиперидил)-метил -2-фенил-4- -хинолинкарбоксамида, который растворяют в ацетоне и превращают в мо- нохлоргидрат добавлением раствора соляной КИСЛОТЫ в эфире. Этот моно- хлор гидрат имеет т,шт, 219 С,

К-Этил- 1-бензил-4 пиперидил -ме- танамин может быть получен восстановлением N-этил-1-бензоил-4-пипе- ридинкарбоксамида (310 моль) с помощью алюминийгидрида лития (6 X 1.0 моль) в 100 мл тетрагидрофу- рана,

Н Этил-1 бензоил-4-пиперидинкарб- оксамид может быть получен воздействием тионилхлорида (6, моль) на 1-бензоил-4-пиперидинкарбоновую кислоту (4,5 ) в 100 мл хлороформа и путем реакции таким образом полученного хлорангндрида кислоты с 0,22 моль этиламина в 30 мл толуола,

1 Бензо.ил-4-пиперидинкарбоновая кислота может быть получена воздействием бснзоилхлорида (0,85 моль) на 4-пиперидинкарбоновую кислоту (О(,85 моль) в присутствии 10%-но- го раствора карбоната калия (3300 мл Этот продукт 1-1меет т,п.п, ,

П р и м е р 48, Получение N-зтил- N 4-пиперидил -2-фенш1-4-хинолин карбоксам.ида,

К перемешиваемой суспензии 17,5 г хлорангидрида 2 фенил-4-хннолин- карбоновой кислоты в 250 мл толуола добав.пяют медленно 16 мл триэтнлами- на затем в течение 30 мин раствор 125.6 г N-этил-1-бензшт 4 пиперидин- амина в .50 мл толуола. Перемешивают 4 ч при комнатной температуре.

Реакционную среду выливают в 250 мл воды, толуол выпаривают путем отгонки под вакуумом и добавляю 200 Nm диэтт-тового эфира. Органическую фазу декантируют, водную фазу экстрагируют 2 раза 200 мл дизти- .нового эфира. Органические фазы объединяют, пр.о1 1ыва.ют 2 раза 50 мл во- дЫр сушат.над сульфатом магния и концентрируют путем отгонки при пониженном давлении. Остаток хромато графируют на силикагеле, используя; в качестве элюанта. смесь толуол:ди- этиламин (9:1) , Таким образом полу19

чают 25 г N-3TH.n-N-fl-беизил-А-пипе рндил 2-фенип-Д хинолинкарбоксамида;

Дебензилирование осуществляют следующим образом.

К перемещиваемому раствору 17 г N-STun-N- 1-бензил-4-пиперидил1-2- -фенил-4-хинолинкарбоксамида в 340 мл толуола добавляют 8 г 2,2,2- -трихлор-этил-хлорформиата. Кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч, добавляют еще 1,6 г 2,2,2-три- хлорэтилхлорформиата и кипятят 2 ч с обраттгм холодильником. Реакционную сйесь выливают в 300 мл воды, подщелачивают с помощью водного 2 и, раствора гидроксида натрия и экстрагируют 3 раза 150 мл этилацетата. Органическую фазу промывают 2 раза 50 мл воды, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении.

К полученному маслу добавляют 450 мл этанола, затем 200 мл водного 6 н, раствора гидроксида калия. Перемащивают в течение нескольких минут, затем нагревают при температуре кипения с обратным холодильником при перемешивании в течение 6 ч После выпаривания этанола при пониженном давлении реакционную смесь обрабатывают 300 мл воды, затем 180 мл водного бн. раствора соляной кислоты и экстрагируют 3 раза 200 мл хлороформа. Органическую фазу промывают 2 раза 50 мл воды, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве злюанта смесь толуол:метанол:диэтиламин (9:1:1)., Таким образом выделяют 3,3 г N-этил- -N- 4-пиперидил -2-фенил-4-хинолин- карбоксамида.

Это соединение растворяют в этаноле, затем превращают его в моно- хлоргидрат добавлением раствора соляной кислоты в эфире, Монохлоргид- рат имеет т.пл, выше 250 С.

N-Этил-1-бензил-4-пиперидинамин может быть получен восстановлением Н-ацетил-1-бензил-4-пиперидинамина (6,4-10 моль) литийалюминийгидридом (0,128 моль) в 200 мл тетрагидрофу- рана. N-Анетил-1-бензил-4-пиперидин амин может быть получен воздействием ацетилхлорида (1,1510 моль) на 1-бензил-4-пиперидинамин (1,05ч

ЗЗПтО;)

к 10 миль) в 100 мл х.;1ормформл н сутг/гвии триэтилами а (1,03-10 моль).

I р и м е р 49. М--Этил-Н- 2-(4- -пиперидил)-этил -2-фенил-4-хинолин- 5 карбоксамида.

К перемешиваемой суспензии 8,3 г хлорангидрида 2-фенил-4-хинолинкарбо- новой кислоты в 50 мл толуола добавляют 6,7 мл триэтиламина, затем 0 в течение 30 мин раствор 6 г N-этил- - 1-бензил-4-пиперидил -этанамина в 50 мл толуола. Перемешивают 20 ч при комнатной температуре. Выливают реакционную смесь в 100 мл воды, вы- 15 париёают толуол путем отгонки при пониженном давлении, обрабатывают 200 мл диэтилового эфира, добавляют 0,8 мл триэтиламина. Органическую фазу декантируют, водную фазу 20 экстрагируют 2 раза 100 мл диэтилового эфира. Органические фазы объединяют, промывают 2 раза 30 мл воды, сушат над сульфатом магния и.выпаривают при пониженном давлении. 0с- 25 таток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюанта, смесь циклогексан:диэтиламин (9:1). Таким образом получают 9,7 г N-этил- -N- 2- 1-бензил 4-пиперидил -этил - 0 -2-фенил-4-хинолинкарбоксамида.

Дебензилирование осуществляют следующим образом.

К перемешиваемому раствору 5,8 г N-этил-N- 2-l-бeнзил-4-пипepидил - 5 -этил-2-фенил-4-хинолинкарбоксамида в 100 мл толуола добавляют 2,6 г 2,2,2-трихлор-этил-хлорформиата. Кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь выли- 0 вают в 100 мл воды, подщелачивают с помощью водного 2н. раствора гидроксида натрия и экстрагируют 3 раза 100 мл этилацетата. Органическую фазу промывают 2 раза 30 мл воды, 5 сушат над сульфатом магния и вьта- ривают при пониженном давлении.

К полученному маслу добавляют 150 мл этанола, затем при перемешивании 64 мл водного 6н. раствора гид роксида калия. Нагревают 2 ч при температуре кипения с обратным холодильником, затем перемешивают 15 ч при комнатной температуре. Добавляют в реакционную среду 100 мл воды,

5 этанол вьшаривают отгонкой при пониженном давлении, добавляют еще 100 мл воды, затем экстрагируют 3 раза 150 мл диэтилового эфира и 150 мл

21

меткленхлорида. Органические фазы объединяют, экстрагируют 4 раза по 25 мл водгшм н, раствором уксусной кислоты. Уксуснокислую фазу доводят до рН 10 добавлением водного 2н. раствора гидроксида натрия и экстрагируют снова 3 раза 50 мл метилен- хлорида. Органическую фазу промывают 30 мл воды, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюанта смесь толуолгдиэтиламин (9:1). Таким образом выделяют 2,2 г К-этил-К- 2-(4-пиперидил)-этил -2- -фенил-4-хинолинкарбоксамида. Это соединение превращают в этаноле в ег

. монохлоргидрат. Последний имеет о

Т.Ш1. равную 210 С.

Н Этил-1-бензил 4-пиперидил-этан- амин может быть получен путем восстановления N-этил- 1-бензоил-4-пи- перидил -ацетамида (2,9 моль) лнтийалюминийгидридом (5,8-10 моль) в 100 мл тетрагидрофурана.

К-Этил fl -бензоил-4-пиперидил - -ацетамид может быть получен воздействием тионилклорида (б 10 моль) на :( 1 -бензоил-4-пиперидил) -уксусную кислоту (4 10 моль) в 100 мл хлороформа и воздействием таким образом полученного хлорангидрида кислоты на 0,2 моль этиламина в 130 мл толуола,

(1 -Бензоил-4-пи1Г1еридил) -уксусная кислота может быть получена воздействием бензоилхлорнда (1,2-10 моль) на калиевую соль (4-пиперидил)-ук сусной кислоты (10 моль) при 0°С в воде (100 мл). Онг имеет т.пл.

Пример 50. N-Этил-N-l;3-(4- -пиперидил)-пропил -2-фенил-4-хино- линкарбоксамид получают согласно примеру 48 исходя, из 32 г хлорангидрида 2-фенил-4-хинопинкарбоновой ки- .слоты в 250 мл толуола, 12,3 мл три- этиламина и 11,4 г М-этш1-(-бензш1- -4-пт7еридил)-лропанамина в 50 мл толуола. Таким образом получают 21 г Ш-зтил-Н- З-(1-бензил-4-пиперидил)- -пройилЗ -2 фенил-хинолинкарбоксамида

Дебензилирование осуществляют как и в примере 48 исходя из 21 г N- -этил-N- З-1-бензил-(4-пиперидил)- -проп т -2-фенил-4-хинолинкарбоксами

д в 400 мл толуолаj 9 г 2,2,2- -трихлор-этилхлорформиата, затем 245 мл водного 6 н. раствора гидрок12

55050 22

сида калия в.550 мл этанола. После хроматографии остатка на сиЛикаге- ле, используя в качестве элюанта смесь толуол:диэтиламин (9:1), вы5,Деляют 10 г N-зтил-N-fЗ-(4-пипepи- дил)-пропил -2-фенил-4-хинолинкарб- оксамида, который превращают в этаноле в его метансульфонат добавлением этанольного раствора метансуль10 фокислоты. Метансульфонат имеет . т.пл. . N-Этил- 1-бензил-4-пи- перидил -пропанамин может быть получен восстановлением N-этил- l-бeнзo- ил-4-пиперидил -пропионамида (3,4

15 /10 моль) с помощью литийалюминий- гидрида (6,9 ) в 200 мл тетрагидрофурана .

N-Этил- 1-бензоил-4-пиперидил - -пропионамид может быть получен воз20 действием тионилхлорида (8,610 моль) на (1-бензоил-4-пиперидил)-пропионо- вую кислоту в 150 мл хлороформа, и действием таким образом полученного хлорида кислоты на 2,85 моль

25 этиламина в 150 мл толуола.

N-Бeнзoил-4-пипepидин-пpoпиoнoвaя кислота может быть получена по известному способу. ,

П р и м е р 5. Получение N-ме30 тил-N- П-метилпропил -З-фенил-1-изо

хинолинкарбоксамида.

К 2,4 г З-фенил-1-изохинолинкар- боновой кислоты в 100 мл хлороформа добавляют 1,1 г триэтнламина. Охлаждают до 10 С и добавляют 1,21 г этил- хлорформиата. После перемешивания в течение 40 мин добавляют 1,1 г Н-метш1-2-бутанамина и перемешивают 4 ч при комнатной температуре. Промывают органическую фазу водным насьш5енным раствором карбоната натрия, высушивают ее над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси циклогексан:этилацетат (7:3) в качестве элюанта и рекупёрирован- ньй продукт перекристаллизуют из диизопропилового эфира. Таким образом получают 1,36 г К-метил-К- 1- -метилпропил -3-фенил-1-из охинолин- карбоксамида, плавящегося при 125 С после перекристаллизации из диизо- пропилового эфира,

З-Фенил-1-изохинолинкарбоновая кислота может быть получена из 1- -метил-3-фенил-изохинолина, С помо- щью N-бромсукцинимида сначала полу23

чают 1-дибромметил-3-фенил-изохино- лин, который затем окисляют с помощью нитрата серебра сначала в нейтральной среде, затем в основной среде. Эта кислота имеет т.пл. 134°

П р и м е р 52, Получение -(2- -феншт-4-хиназолинил)-карбонил 4- -пиперидин-этанола.

Нагревают при 150°С в течение 4 ч 1,7 г этил-фенил-4-хиназолин- карбоксилата и 8 г 4-пиперидин-эта- нола. После охг:аждения добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Сушат органическую фазу над сульфатом магния и выпаривают ее досуха при пониженном давлении. Хроматогра фируют остаток на силикагеле с помощью этилацетата в качестве элюанта и перекристаллизуют рекуперированный продукт из диизопропилового эфира. Получают продукт 0,5 г -(.- -фенил-4-хкназолинил)-карбоннп -4- -пиперидинэтанола, плавящегося при 14б°С.

П р и м е р 53. Получение 1-(2- -фенил-4-хиназолинил)-карбонил -4- -пиперидинона.

I, м

В атмосфере азо та и при О С 37 мл 1 ,6 М раствора бутиллитйя в гекса- не добавляют к 7,5 мл 1,5-диокса-8-аза-спиро(4,5)-декана в 30 мл безводного тетрагидрофурана. Спустя 30 мин добавляют этил В г 2-фенил- -4-хиназолинкарбоксилата в виде раствора в 30 мл безводного тетрагидрофурана. После 2 ч при комнатной температуре добавляют воду и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу промывают водой, высушивают ее над сульфатом магния и выпаривают ее досуха при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 100м ацетона и 20 мл концентрированной соляной кислоты и перемешивают 5 ч при комнатной температуре.

Разбавляют водой, экстрагируют водную фазу метиленхлоридом, промывают органическую фазу 1 н. растворо гидроксида натрия, затем водой, вы- Iсушивают ее над сульфатом магния и выпаривают ее досуха-при пониженном давлении. Получают 1 г продукта, который хроматографируют на силикаге- ,ле с помощью смеси толуолгдиэтил- ;амин (95:5) в качестве элюанта. Рекуперируют 4,5 г продукта, который перекристаллиззпот из смеси цикло- гексангэтилацетат (1:1). Таким об5505024

разом получают 2,3 г 1-С2-фенил-4- -хиназолинил -карбонил -4-пипери- динона, плавящегося при 161 С,

П р и м е р 54. М,К-Диэтил-2-фе- 5 нил-8-трифторметил-4-хинолинкарбокс- амид получают согласно примеру 4 исходя из 10 г 2-фенил-8-трифторме- тил-4-хинолинкарбоновой кислоты, 30 мл тионилхлорида и 16,2 мл диэтил- 0 амина.

После хроматографирования на силикагеле смесью циклогексан:этилаце- тат (70:30) в качестве элюанта и пере кристаллизации из смеси диизо- 15 пропилового эфира с петролейным эфиром (8:3) вьщеляют 9,2 г N,N-диэтил- -2-фенш1-8-трифторметш1-4-хинолин- карбоксамида, плавящегося при 114 С, 2-Фенил-8-трифторметил-4-хинолин- 20 карбоновая кислота может быть получена по известному способу.

Данные элементного анализа приведены в таблице.

Фармакологические свойства. Сред- 25 ство к рецепторным участкам бензо-- диазепинов измеряется способностью продуктов заменять содержащий тритий диазелам ( Н-диазепам) на его участке (месте связывания и выражается 0 величиной Kj в микромолях (йМ), которая рассчитывается по формуле LC,

т

-5Т)

0

5

.1+C/Kj,

5 где С - используемая концентрация

н-диазепама;

Kj - константа сродства, характерная для диазепама LCjg- концентрация продукта, не- обходимгш для получения 50%-ного ингибирования связывания Н-диазепама. Сродство соединений формулы I к рецепторным перейральным участкам бензодиазепинов определяется на мембранах головного мозга крысы по методу MOHLER и др.

Сродство соединений формулы Т к рецепторным участкам периферического типа определяется на мембранах почки крысы.

Получены следующие результаты: Сродство к рецепторным участкам перебрального типа Продукты по К; (|цМ) примеру

10,05

30,16

0

25

40,ОА

50,09

110,13

240,33

250,39

260,09

270,07 380,31 490,40 . 530,27

Хлордиазепоксиды.0,08

Сродство к рецепторным згчасткам ериферического типа

Продукты по примеру

8

10

15

16

17

18

20

21

22

37

39

43

К;(ц,М)

Ro-5-4864

0,117 0,160 0,031 0,072 0,009 0,360 0,002 0,058 0,270 0,117 0,054 0,100 0,045 0,043 0,004

Токсикологические свойства . Остые токсичности соединений формулы I определяли у самца мыши перораль- но. LDjQ рассчитьшали после трех дней наблюдения по кумулятивному методу J.J.REED Mohleretal.

Соединения формулы I ведут себя как относительно мало- токсичные вещества по отношению к мыши, поскольку LDj0 соединений составляет 200- 1000 мг/кг.

Терапевтическое использование. Предлагаемые лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или смесь стереоизомерных соединений, отвечанждах формуле I, или соль та1255050

26

кого соединения, или смесь стерео- изомерных соединений с фармацевтически совместимой кислотой, ассоциированные с фармацевтически приемле- мым эксципиентом, могут быть использованы в терапии человека для лечения тревожных состояний и легочных, почечных, сердечно-сосудистых или циркуляторных расстройств. Они могут быть вьтолнены в виде таблеток, капсул, желатиновых капсул, суппозиторий, растворов для инъекции или для перорального применения и т.д.

Дозировка зависит от искомых эф- фектов и используемого пути введения. Например, перорально она может составлять 10-500 мг активного вещества в день с унитарными дозами, доходящими до 2-100 мг активного вещества. Сродство к рецепторным центрам церебрального типа

Соединения по К;(щМ) примеру

20,39

70,49

131

230,17

281

290,64 320,43

341,05

360,57

500,52

Сродство к рецепторным центрам периферического типа

Соединения по К (luM)

примеру

190,90

290,90

300,54

311,44

320,38

330,33 360,29

440,90

450,21

461,62 522

27

99,7 99,8

99,6

100,3

100,4

100,2

99,7

99,9

99,5

99,6

100,2

99,0

99,6

99,3

99,4

99,4

20

2

22

23 24

100,0 100,3

125505П28

Продолжение таблицы

Рассчитано: С 65,59i Н 5,47; N 13,50- О 5,141 S 10,29 Найдено: С 65,4; Н 5,5;N 13,4; О 5,2, S 10,3

Рассчитано: С 83,17; Н 6,93; N 4,62, О 5,28

Найдено: С 83,2; Н 6,9; N 4,5; О 5,5

Рассчитано: С 83,28J Н 7,26 N 4,42; О 5,05

Найдено: С 83,2; И 7,3, N 4,4 О 5,2

Рассчитано: С 67,16; Н 5,30, N 12,37; Ct 10,46 Найдено: С 66,9i И 5,3 N 12,4; С 10,6

1

т г;;;;;;;;; ;

99,7

Рассчитано: С 67,74, Н 5,П{

N 7,53-; F 15,32

Найдено: С 67,5; Н 5,1 N 7,4, F 15,2