3 шзде.аддитивной соли с кислотой, подвергают взаимодействию с соединен ем формулы о где группа N имеет указанные значения, 2 при кипячении в среде низшего спирта,та кого как трет-бутанол,и в случае необхо димости получаемый целевой продукт,гд R3 метоксифенил, переводят в целевой продукт, где Rj - оксифенил, кис лотным гидролизом и/или целевой продукт в виде одной кислотно-аддитивной соли переводят в другую кислотно аддитивную соль. При проведении реакции соединения (йормулы (И) с амином формулы предпочтительно использовать некоторый избыток (по сравнению со стехиометрическим количеством) соответству ющего амина, например проводить реак цию при мольных соотношениях соединений формул (tf) и (III) от 1:1,05 до 1:2,0 соответственно. Если исполь зовать лишь незначительный избыток амина HNR-,R2, то для повышения скорости реакции благоприятный эффект может дать прибавление к реакционной смеси стехиометрического эквивалента третичного алкияамина, такого как триэтиламин. Соединения формулы (1) в виде их солей с кислотами обладают ценными фармакологическими свойствами, в частности могут быть использованы в качестве гипогликемических агентов, т. е. агентов, способных понижать содержание сахара в крови. Помимо гипогликемической активности некоторые соединения обладают антисекреторной активностью и/или сердечно-сосудистой активностью. Соединения формулы (t), взятые в виде свободного основания или в солевой форме, могут быть оформлены в обычные и твердые фармацевтические дозировочные формы и препараты, пред назначенные для перорального или парентерального введения. П р и м е .р 1, Получение М-(3-ме тил-2-тиазолидинилиден)-N-фенилтиомомевины (промежуточный продукт), Раствор 5f9 г (0, моль) 2-амино-3 метилтиазолидина в 70 мл сухого бензола кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2,5 ч. К охлажденной реакционной смеси прибавляют некоторое количество диэтилового эфира и образовавшийся твердый осадок отфильтровывают, получая при этом 9,8 г (90) целевого продукта. Перекристаллизация этого продукта из смеси ацетонитрил-диэтиловый эфир (1:1) приводит к получению 8,0 г (75% от теории) чистой М-(3-метил-2-тиазолидинилиден)-N-фенилтиомочевины, имею1чий т. пл. 168,170,5°С. Пример 2. Получение гидройодида метил М-(3-метил-2-тиазолидинилиден)-N-фенилкарбамидотиоата (промежуточный продукт). Суспензию 17,П г (0,0б7 моль) N-(3-метил-2-тиазолидинилиден)-М-фенилтиомочевины и 11,1 г . (0,078 мопь) йодметана в 350 мл ацетона кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционный раствор оставляют для охлаждения при комнатной температуре на ночь (примерно 16 ч), после чего выпавший твердый, осадок отфильтровывают и получают 25,1 г (95,2%) целевого продукта, имеющего т. пл. 159,5 161,. Перекристаллизация этого продукта из смеси метанола и диэтилоаого эфира (1:1) приводит к получению чистого гидррйодида метил N-(3-метил-2-тиазолидинилиден)-N-фенилкарбамидотиоата с т. пл. 163,5165°С. Пример 3 Получение гидройодида N-(З-метил-2-тиазолидинилиден)-Ы -фенил-1-пирролидинкарбоксимидамида. Смесь 11,9 г (0,030 моль) гидройодида метил М-(3-метил-2-тиазолиди1 нилиден)-N-фенилкарбамидотиоата и А,4 г (о,064 моль) пирролидина в 200 мл трет.бутанола кипятят с обратным холодильником в течение 2k ч в слабом токе азота.. Для удаления метилмеркаптана, образующегося в ходе реакции, используют ловушку, снаряженную гипохлоритом натрия и гидроокисью натрия. Затем реакционную смесь охлаждают, добавляют к ней диэтиловый эфир и образовавшийся твердый осадок отфильтровывают, получая г (75%) желаемого продукта. Перекристаллизация полученного продукта из смеси ацетон-этилацетат (1:1) дает г (62% от теоретически возможного выхода) чистого гидройодида N-(3-метил-2-тиа9олидинилиден)-Н -фенил-1-пирролидинкарбрксимида, имеющего т. пл. 157,5ТбО С. Пример k. Получение гидройо дида М-(3-метил-2-тиазолидинилиден)-N-фенил--морфолинкарбоксимидамида. Используют методику примера 3, но вместо лирролидина берут эквивалентное количество морфолина, и в итоге получают целевой продукт - гидройодид N-(3-метил-2-тиазолидинилиден)-N -фенил-4-морфолинкарбоксимидамида, имеющих тТ пл. 190-191,5°С U т.пл. сырого продукта 188 С). Пример 5- Получение фумарата Н-(4-метоксифенил)(З-метил-2-тиазолидинилиден)-1-пиперидинкарб оксимидамида. Методику примера 3 повторяют с тем отличием, что вместо пирролидина используют эквивалентное количест во пиперидина, и в качестве реагента используют эквивалентное количество соответствующей псевдотиуроние- ,вой соли. Подщелачивание образующейс йодистоводородной соли .водным раство ром гидроокиси натрия с последующей обработкой полученного основания эквивалентным количеством фумаровой кислоты приводит к получению целевого продукта - фумарата Н-С -метоксифенил)-М -(З-метил-2-тиазо-. лидинилиден)-1-пиперидинкарбоксимид амида, имеющего т. пл. 159,5160 С. Пример 6. Получение гидройодида М-(-оксифенил)-Н-(Зметил-2-тиазолидинилиден)-1-пиперидинкарб оксимидамида. К 2,5б г (7,7 ммоль) R -метоксифенильного производного из примера 5 (в виде свободного основания) прибавляют ,92 г (19,2 ммоль) 50%-ной йодистоводородной кислоты и ,0 г ледяной уксусной кислоты. Полученную смесь нагревают до кипения (на масляной бане) и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. После этого избыток йодистоводородной кислоты и уксусной кислоты удаляют в вакууме и остаток промывают несколькими порциями диэтилового эфира. Дальнейшее затирание остатка под слоем эфира (поцарапывание стеклянной палочкой о стеики сосуда) приводит к образованию кристаллов, которые суспендируют в трет.бутаноле, затеи отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром, получая на фильт9ре сырой продукт с т. пл. 17 -176C. Перекристаллизация этого продукта из трет.бутанола, содержащего небольшое количество метанола (для облегчения растворения кристаллов), которому затем дают выкипеть, приводит к получению чистого гидройодида N-Ct-oKсифенил)-N-(З-метил-2-тиазолидинилиден -1-пиперидинкарбоксимидамида, который, будучи высушен в вакууме, показывает т. пл. 175-177°С. Формула изобретения Способ получения 2-гуанидинилиденовых производных 3-метилтиазолидина общей формулы (I) Вз /:s, C if-d-N где группа -N пирролидино-, пиперидино- или морфолинорадикал; R - с всеедный или окси- или метоксизамещенный фенил, в виде их аддитивных солей с кислотами, отличающийся тем, что соединение общей формулы tI г1 ССНзгде Кз свободный или метоксизамещенный фенил, в виде аддитивной соли с кислотой подвергают взаимодействию с соединением формулыI И НК xfil где группа - N; имеет указанные значения, °2 при кипячении в среде низшего спирта, такого как трет-бутанол, и в случае необходимости получаемый целевой продукт, где Кз метоксифенил, переводят в целевой продукт.
79787288
где Rj-оксифенил, кислотным гидро- Источники информации, лизом и/или целевой продукт в виде принятые во.внимание при экспертизе одной кислотно-аддитивной соли пере- .
водят в другую кислотно-аддитивную 1. Патент Великобритании № U09768 соль. 5 кл. С 2 С, опублик. 1975
