1
Изобретение относится к способу получения производных гуанидина структурной формулы
N
яРяг
н
где Ph - незамещенный фенил или фенил, замещенный С -С -алкилом
с -с алкоксилом, галогеном, трифтормети- N R.
лом; N R;,, RJJ вместе - пирролидино- вое, пиперазиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо, не замещенное или же замещенное одним или двумя алкилами, C -Cц-aлкoк- сикарбонилом, фенилом, или их фармакологически совместимых солей.
Новые соединения указанной общей формулы и их фармакологически совместимые, соли обладают ценными фармакологическими свойствами, в особенности гипогликемической активностью.
Снижение уровня сахара в крови не сопровождается гиперлактамией.Аналогичные действия обнаруживаются так- ж в случае морских свинок, хомяков и обезьян.Фармакологические результаты исследований характеризуют новые соединения и их фармацевтически приемлемые соли так антидиабетические средства, которые могут применяться для перорального лечения гипергликемии в случае млекопитающих в особенности Diabetes mellitus.
Цель изобретения - изыскание новых соединений, обладающих улучшенными антидиабетическими свойствами.
Пример 1. Суспензию 8 г N-фе нил-1-пирролидин-карбоксимид-амигид- ройодида в 30 мл ацетонитрила смешивают с 4 г 3,4,5,6,7,8-гексагидро-2- метоксиазоцина. Смесь нагревают на водяной бане при перемешивании в течение 12 ч. Ацетонитрил выпаривают при пониженном давлении и остаток пе рекристагшизовывают из смеси зтилаце тата с ацетоном. Получают N-гексагид ро-2(1Н)-азоцинилидеи-Ы-фенил-1-пир- ролидин-карбоксиимидамида-гидроиодид который плавится при 242 С, выход 66% теорет.
Соответствующее основание и ег соли получают следующим образом: суспензию 4 г Ы-гексаг1Вдро-2(ТН) азоцинш1иден-Н-фенил-4-морфолинкар боксимидамид-гидройодида в 50 мл х ристого метилена при перемешивании смешивают с 10 мл 10%-ного водного раствора гидроокиси натрия. Органи
Исходное вещество указанного синтеза получают следующим образом: сус- 55 ческий слой отделяют и выпаривают пензию 15 г гидройодида Н-фенил-8-при пониженном давлении. Получают
метил-изотиомочевины в 50 мл ацетонитрила смешивают с 7 г пирролидина.
свободное основание, которое после перекристаллизации из смеси хлори
10
- - ,
15
20
221912
Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 ч. Ацетонитрил удаляют при пониженном давлении и остаток перекристаплизовывают из смеси 5 изопропанола с этилацетатом. Получают К-фенил-1-пирролидин-карбоксимида- мид-гидройодид, т.пл. .
П р и м е р 2. Суспензию 6 г N-фе- нил-1-пиперидин-карбоксимидамид-гид- ройодида в 20 мл ацетонитрила смешивают с 3 г 3,4,5,6,7,8-гексагидро-2- метоксиазоцина. Смесь кипятят с обратным холодильником на водяной бане в течение 12 ч и интенсивно перемешивают. Ацетонитрил удаляют при пониженном давлении и остаток перек- ристаллизовьшают из смеси изопропанола с этнлацетатом. Получают N-гек- сагидро-2(1Н)-азоцинилиден-К-фенил- 1-пиперидин-карбоксимидамид-гидройо- дид, т.пл. 205 С, вькод 58 %.
Исходное вещество получают следующим образом: суспензию 15 г гид- ройодида К-фенил-8-метил-изотиомо- чевины в 50 мл ацетонитрила смешивают с 8 г пиперидина. Смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 15 ч. Ацетонитрил удаляют при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из смеси изопропанола с этилацетатом. Получают Ы-фенил-1-пиперидин-карбок- симидамид-гидройодид, т.пл. .
Пример 3. Суспензию 10 г Ы-фенил-4-морфолин-карбоксиимидамид- гидройодида в 15 мл ацетонитрила смешивают с 5,6 г 3,4,5,6,7,8-гексагид- ро-2-метоксиазоцина. Смесь нагревают в течение 12 ч при интенсивном перемешивании на водяной бане. Ацетонитрил выпаривают при пониженном давлении и остаток перекристаплизовывают из смеси ацетона с этилацетатом. Получают Ы-гексагидро-2(Ш)-азоцини25
30
35
40
45
лиден-К-фенил-4-морфолинкарбоксимидамид-гидройодид, т.пл. 260 С, выход 65%.
Соответствующее основание и его соли получают следующим образом: суспензию 4 г Ы-гексаг1Вдро-2(ТН)- азоцинш1иден-Н-фенил-4-морфолинкар- боксимидамид-гидройодида в 50 мл хлористого метилена при перемешивании смешивают с 10 мл 10%-ного водного раствора гидроокиси натрия. Органи55 ческий слой отделяют и выпаривают при пониженном давлении. Получают
свободное основание, которое после перекристаллизации из смеси хлорис3
того метилена с гексаном плавится при 130 с.
Тартрат.
;Раствор 3,1 г свободного основания в 30 мл ацетона смешивают с 2 г предварительно высушенной и очищенной d. -винной кислоты в ацетоне. Выпавший в осадок продукт прО1 ывают многократно диэтиловым эфиром и ацетоном. Остаток перекристаллизовыва- ют из ацетона. Получают N-гексагид- ро-2 (1Н)-aзoциншIидeн-U-фeнил-4- мopфoлин-кaI бoкcимидaмид-тapтpaт, т.пл. .
Сульфат.
Раствор 3 г свободного основания в 30 мл смеси хлористого метилена с ацетоном при перемешивании смешивают с 10 г серной кислоты в хлористом метилене. Продукт осаждается в виде кристаллов белого цвета.. После перекристаллизации из смеси изопро- панола с ацетоном получают N-гекса- гидро-2(1Н)-азоцинш1иден-Ы-фенил-4- морфолин-карбоксимндамид-сульфат, т.пл. 210 С.
п;; Толуолсульфонат.
Раствор 3,2 г свободного основания в 30 МП смеси хлористого метилена с ацетоном при перемешивании смешивают с 1,8 г п-толуолсульфокисло- ты. Продукт осаждается в виде бесцветных кристаллов. После перекристаллизации из изопропанола получают Ы-гексагидро-2(1Н)-азоцинилиден- . К-фенил-4-морфолин-карбоксимидамид- п-толуолсульфонат, т.пл. 198 С.
Гидрохлорид.
Раствор 4 г свободного основания в 40 мл изопропанола подкисляют соляной кислотой в изопропаноле. Растворитель выпаривают при пониженном дгшлении и остаток перекристаплизовы вают из смеси изопропанола с ацетоном. Получают Ы-гексагидро-2(1Н)- азоцианш1иден-Н-фенш1-4-морфолин-кар боксимидамид-гидрохлорид, т.пл. ,. . 210°С.
Метансульфонат.
Раствор 1,6 г свободного основания в хлористом метилене смешивают с 0,5 г метансульфокислоты в хлористом метилене. Продукт осазкдается в виде бесцветных кристаллов. После перекристаллизации из смеси метанола с ацетоном получают Ы-гексагндро-2 (lH)-aзoцинилидeн-N-фeнил-4-мopфoлин кapбoкcимидaмид-мeтaнcyльфoнaт ,т.пл. 212 С.
221914
Используемое в этом синтезе исходное вещество получается следующим образом. Суспецзию 29 г гидройодида К-фенил-8-метил-изотиомочевины в 5 90 мл ацетснитрила смешивают с 11 г морфолина. Смесь перемешивают и кипятят в течение.15 ч с обратным холодильником. Ацетонитрил выпаривают при пониженном давлении и остаток перек10 ристаплизовывают из смеси хлористого метидена с этилацетатом.- Получают 1-(4-МОРФОЛИНШ1)-N-фенил-карбоксими- дамид-гидройодид, т.пл. 182 С.
П р и м е р 4. Суспензию 4 г 4,
J5 Н-дифешшпиперидин-карбоксимидамид- гидройодида в 15 мл ацетонитрила при перемешивании смешивают с 2 г 3,4, 5,6,7,8-гексагидро-2-метоксиазоци- на. Смесь нагревают на водяной бане
20 в течение 12 ч и интенсивно перемешивают. Ацетонитрил выпаривают при пониженном давлении и остаток перек- ристаллизовывают из смеси ацетона с зтилацетатом. Получают. N-гекса25 гидро-2(1П)-азоцинилиден-4., N -дифе- нил-пиперидинкар оксимидамид-гидро- йодид, т.пл. 228-230°С, выход 43 %.
Исходное вещество этого синтеза получают следующим образом. Суспензию 10 г гидройодида К-фенил-З-ме- тил-изотиомочевины в 30 мл ацетонитрила при перемешивании смешивают с 7 г 4-фенил-пиперидина. Смесь кипятят с обратим холодильником в тече ние 15 ч. Ацетонитрил выпаривают при пониженном давлении и остаток перекристаллйзовывают из смеси изо- пропанола с этилацетатом. Получают 4, N-дифенилпиперидин-карбоксимида0 МИД-гидройрдид, т. Ш1. , С.
П р и м е р 5. Суспензию 3,5 г N- фенил-2,6-диметил-4-морфолин-карбок- симидамид-гидройодида в 10 мл ацето5 нитрила при перемешивании смешивают с ,5 г 3,4,5,6,7,8-гексагидро-2- метоксиазоциыа. Смесь нагревают на водяной бане в течение 12 ч при интенсивном перемешивании. Ацетон выпа0 ривают при пониженном давлении и остаток перекристаллйзовывают из смеси ацетона с этилацетатом. Получают Н-гексагидро-2(1Н)-азоциннлиден-М - фенил-2,6-диметил-4-морфолин-карбок5 симидамид-гидройодид, который после перекристаллизации из смеси изопропанола с зтилацетатом плавится при , выход 48 %.
Исходное вещество этого синтеза получают следующим образом. Суспензию 15 г гидройодида К-фенил-Я-ме- тил-изотиомочевины в 50 мл ацетонит- рила смешивают с 9 г 2, 6-диметил- морфолина. Смесь кипятят с обратным холодильником при перемещивании в течение Г5 ч, Ацетонитрил выпаривают при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из смеси хлористого метилена с этилацетатом. Получают К-фенш1-2,6-диметш1-4-мор- фолинокарбоксимидамид-гидройодид, т.пл. 208-210°С.
П р и м е р 6, Суспензию 3,5 г М-(п-фторфенил)-4-морфолин-карбокси- мидамид-гидройодида в 10 мл адетонит рила при перемешивании смешивают с 2,5 г 3,4,5,6,7,8-гексагидро-2-ме- токсиазоцина и смесь нагревают на водяной бане в течение 12 ч и при ин- I тенсивном перемешивании. Ацетонитрил выпаривают при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из смеси изопропанола с ацетоном. Полу- чают Ы-гексагидро-2-(1Н)-азоцинили- ден-N -(п-фторфенил)-4-морфолин-кар- боксимидаыид-гидройодид, т.пл. выход 59 %.
Используемое в зтом синтезе исходное вещество получают следукяцкм образом. Суспензию 7,5 г гидрохлори- да N-(п-фторфенил)-S-метнлизотиомо- чевины в 30 МП ацетонитрила смепшва- ют с 3 г морфолина. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 при перемешивании. Ацетонитрил выпаривают при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из смеси ацетона с зтилацетатом. Получают N-(п-фторфенил)-4-морфолин-карбокси- мидамид-гидройодид, т.пл. 210 С.
Пример 7. Суспензию 2,5 г N-(м-трифторметилфенил)-4-морфолин- карбоксимидамид-гидройодида в 15 мл ацетонитрила при перемешивании смешивают с 1,5 г 3,4,5,6,7,8-гексагидро- 2-метоксиазоцина. Смесь перемешивают на водяной бане и в течение 12ч кипятят с обратным холодильником. Ацетонитрил вьшаривают при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из смеси диэтилового зфира с этилацетатом. Получают N-гексагид- ро-2(1Н)-aзoциншlидeн-N -(м-трифторметилфенил )-4-морфолин-карбоксимида- мид-гидройодид, который превращают в свободное основание и затем в п-то
луолсульфонат. После перекристалли- злции из ацетона продукт плавится при , выход 58 %.
Исходное вещество этого синтеза получают следующим образом. Раствор 11 г N-(м-трифторметилфенил)-тиомо- чевины в 30 мл диоксана смешивают с 8 г йодистого метила в 20 мл диоксана. Реакционную смесь нагревают на водяной бане в течение 3 ч, Диоксан выпаривают при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из смеси изопропанола с зтилацетатом. Получают гидройодид N-(м-трифторметилфенил) -S-метил-изотиомочевины, т.пл. .
Суспензию 9 г гидройодида N-(M- трифторметилфенил)-S-метилизотиомоче- вины в 30 МП ацетонитрила смешивают с.3 г морфолина.
Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 ч. Ацетонитрил выпаривают при пониженном делении и остаток перекристаллизовывают из смеси ацетона с этилацетатом. Получают (м-трифторметилфенш1)-4-морфолинкар- боксимидамид-гидройодид, т.пл, 220 С.
П р и м е р 8, Суспензию 3,5 г {{-п-толил-4-морфолин-карбоксимидамид- гидройодида в 15 мл ацетонитрила при перемешивании смешивают с 2 г 3,4,5, 6,7,8,-гексагидро-2-метоксиазоцина. Смесь нагревают на водяной бане в течение 12ч при интенсивном перемешивании. Ацетонитрил выпаривают при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из смеси ацетона с этилацетатом. Получают N-гекса- гидро-2 (lH)-aзoцинилидeн-N -п-тoлил- 4-мopфoлин-кapбoкcимидaмид-гидpoйo- дид, т.пл. , выход 54 %.
Исходное вещество указанного синтеза получают следующим образом.Суспензию гидройодида N-п-тoлил-S-мeтил- изотиомочевины в 30 мл ацетонитрила смешивают с 3,5 г морфолина. Смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 15 ч. Ацетонитрил вьтаривают при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из смеси изопропанола с этилацетатом. Получают Н-п-толил-4- морфолин-карбоксимидамид-гидройодид, т.пл. 218-220 С.
Пример 9. Суспензию 3 г N- фенил-1-(4-карбозтоксипиперазин)-кар- боксимидамидгидрохлорида в 200 мл ацетонитрила смешивают с 2,8 г 1-аза2-метокси-1-циклооктена и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток порошкуют с этилацетатом. Получают в виде бесцветного твердого продукта N - гексагидро-2(1Н)-азоцинш1иден-Ы - фенил-1-(4-карбэтоксипиперазин)-кар- боксимидамид-гидрохлорид, который
после перекристаллизации из ацетонит рила плавится при 248-249 с, выход 64 %.
Исходное вещество указанного синтеза получают следующим образом,
Раствор 8,7 г гидройодида Sr-метил фенилизотиомочевины в 30 мл изопро- панола смешивают с 9,6 г N-карбэток- сипиперазина в 15 мл изопропанола и раствор кипятят с обратным холо- дильником в течение 18 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток промзшают петролей- ным эфиром. Получают Ы-фенш1-1-(4- карбэтокси-пиперазин)-карбоксимида- мид-гидройодид, который после перекристаллизации из смеси изопропано- . ла с этилацетатом плавится при 218- .
Указанный продукт обрабатывают
насыщенным водным раствором карбоната калия и смесь экстрагируют хлористым метиленом, Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают хлористым водородом в изопропаноле, Получают N-фeнил-l- ;(4-карбэтоксипиперазин)-карбоксимидамид гидрохлорид, который после
перекристаллизации из смеси метанола
с этилацетатом плавится при 251-252ГС
Пример 10. Смесь 2,2 г N- (п-метоксифенил)-1-(4-карбэтокси-пй- перазин)-карбоксимидамид-гидройоди- да и 1,4 г 3,4,5,6,7,8-гексагидро-2- метоксиазоцина растворяют в 7 мл аце тонитрила и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 10 ч. Прозрачный раствор охлаждают и отфильтровывают полученный осадок. Получают Н-гексагидро-2(1Н)-азоцинш1И ден-N -(п-ме то ксифенил)-1-(4-карб- этокси-пиперазин)-карбоксимидамид- . гидройодид, который после перекристаллизации из смеси ацетонитрила с этнлацетатом плавится при 241-242 С, выход 52 %.
Q
15
20 25
,
0
5
0
5
Исходное вещество для указанного продукта получают следуницим образом.
Смесь 10 г п-анизидин-гидрохлори- да и 12,25 г тиоцианата калия в 100мл этанола нагревают в течение 16 ч, Реакционную смесь охлазкдают и фильтруют . Остаток промывают водой и пе- рекристаллизовывают из метанола. Получают твердый, плавящийся при 226 С продукт, который состоит из п-меток- сифенилтиомочевины. 5,8 г указанного последним соединения нагревают -с .10 мл йодистого метила в 20 мп ацетона в течение 8 ч при 50 С. Реакционную смесь охлаждают, осадок отфильтровывают и промьшают ацетоном. Получают гидройодид 8-метил-Ы-(метокси- фенш1)-изотиомочевины, т.пл. 165-16б С.
Смесь 6,4 г гидройодида 5-метил-Ы- (п-метоксифенил)-изотиомочевины и 6,2 г N-карбэтокси-пиперазинав 50 мл ацетона кипятят с обратным холодильником в течение 10 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и к остатку добавляют этилацетат. Получают К-(п-метоксифенил)-1-(4-карб- этокси-пиперазин)-карбоксимидамид- гидройодид, который после перекристал- лизахщи из ацетонитрила плавится при 156-157 С.
П р и м е р П. А. Раствор 2,4 г N-фенил-1-(4-метил-пипер азин)-кар- боксимидамид-гидройодида в 6 мл ацетонитрила при перемешивании смешивают с 2,3 г 3,4,5,6,7,8-гексагидро- 2-метоксиазоцина и кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждают и разбавляют 10 мл этилацетата. Образуется аморфный твердый продукт, который после добавления ацетона становится кристаллическим. Получают N- гексагидро-2(1Н)-азоцинилиден-Ы - фенил-1-(4-метил-пиперазин)-карбок- . симидамид-гидройодид, который после перекристаллизации из ацетонитрила плавится при 222-223 С, выход 57 %.
Б. Используемое для синтеза указанного продукта исходное вещество получают следукмцим образом.
Смесь 10 г гидройодида S-метил- фенилизотиомочевины с 7,6-метилпипе- разина растворяют в 50 мл изопропанола и растврр кипятят с обратным холодильником в течение 10 ч. Раст- .воритель выпаривают при пониженном давлении. Обрабатывают остаток пет- ролейным эфиром. Получают 1-(4-ме91
тилпиперазин)-фенил-карбоксимидамид- гидройодид, который после перекристаллизации из смеси ацетонитрила с этилацетатом плавится при 231-232 С,
В, Как описано в примере ПА, при применении К-фенил-4-морфолинкарбок- симидамид-гидройодида и 1-метил-ге.к сагидро-2-метоксиазоцина получают N -(1-метил-гексагидро-2(1Н)-азоци- нилиден)-К-фенил-4-морфолин-карбок- симидамид-гидройодид с т.пл. .
Пример 12., Суспензию 8 г М-фенил-1-пирролидин-карбоксимидамид- гидройодида в 30 мл ацетонитрила смешивают с 4 г ,5,6,7,8-гекса- гидро-2-метоксиазоцина. Смесь при 20 С интенсивно перемешивают в течение 48 4i Ацетонитрил выпаривают при пониженном давлении и остаток пере- кристаллизовьюают из смеси этилацета- та с ацетоном. Получают N-гексагид- ро-2(1Н)-азоцинш1иден-К -фенил-1- пирролидин-карбоксимиДамид-гидройо- дид, Т.Ш1. 242°С.
П р и- м е р 13. Суспензию 10 г -фенил-4-морфолин-карбоксимидамид- гидройодида в 15 мл ацетонитрила смешивают с 5,6 г 3,4,5,6,7,8-гек- Сагидро-2-метоксиазоцина. Смесь наг- ревают в течение 24 ч при интенсивном перемешивании на водяной бане при 40 С. Ацетонитрил выпаривают при пониженном давлении и остаток пере- ;кристаллизовывают из смеси ацетона ,с этилацетатом. Получают N-гексагид- ро-2(Ш)-азоцинилиден-N -фенил-4морфолинкарбоксимидамид-гидройодид,
т.пл. .
Для доказательства положительного эффекта приведено сравнение некоторых данных соединений с известным соединением Ы-(1-метил-2-пирролиди- нилиден)-N -фенил-1-пирролидин-кар- боксимидамидом - соединением аналогичного действия. Сравнительные опыты доказывают, что данные соединения (1-1У) приводят к более сильному гфоцентному понижению содержания сахара в крови при дозе 200 мг/кг, чем известное соединение (У).
Испытывают гипогликемическое действие следующих соединений на крысах с диабетом , вызванным стрептозотоци- ном::
1. Ы-Гексагидро-2(1Н)-азоцинилиден-N -фенил-1-пиперидин-карбоксими91
10
дамид - гидройодид (согласно примеру 2J .
1I. Ы-Гексагидро-2(1Н)-азоцинилиден-N -фенил-4-морфолин-карбоксимида мид-гидройодид (согласно примеру 3).
111 .N -(l-Meтил-гeкcaгидpo-2OH)- азоцинилиден-К -фенил-4-морфолин-кар брксимидамид-гидройодид (согласно примеру Па).
1У. К-Гексагидро-2(1Н)-азоцинилиден-N -р-толуол-4-морфолин-карбокси- мидамид-гидройодид (согласно примеру 8) .
У.N-(l-мeтил-2-пиppoлидинилидeн) N - фенил - 1 - пирролидин - карбокс мидамид.
Стрептозотоцин впрыскивают крысам- самцам штамма Чарльса Фостера с весом тела; приблизительно 180-200 г в дозе 50 мг/кг. Впрыскивание приводит к метаболизму, сходному с диабетом, который характеризуется: высоким уровнем сахара в крови (350-500 мл% по сравнению с 100-115 нормально); высоким вьщелением глюкозы в моче (приблизительно на 100 мл/сут); отсутствием кетоновых тел в Моче (ке- тостикс); почти ;нормальным содержанием плазмаинсулина; значительно пониженным содержанием инсулина в поджелудочной железе (приблизительно 2 % содержания контрольных животных).
Следовательно, обработанные с стрептозотоцином подопытные животные производят еще достаточный для жизнедеятельности инсулин, но не обладают резервным инсулином в поджелудочной железе, который мог бы освобождаться при нагрузке. В течение 4-6 нед.посл впрыскивания стредтозотоЦина этих крыс используют несколько раз, однако не более одного раза в день и пять раз в неделю для определения гипогликемического воздействия испытуемых веществ. Испытуемые вещества вводят орально в виде раствора или суспензии в 0,2%-ном ага;ровом растворе. Крысам контрольной группы дают орально только 0,2%-ный агаровый раствор. Использованная для опыта группа животных и группа контроль иых животных состоит из 8 крыс. Кровь берут из ретроорбитального венозного сплетения под легким наркозом. Ввиду повторного -использования диабетических животных эти запоры
1
крови ограничивают двумя в день: непосредственно .перед вводом испытуемых веществ (для определения исходного уровня сахара в крови) и через 3 ч после ввода (для определения активности испытуемого вещества).Между двумя запорами крови животных не кормят. Уровень сахара в крови определяют в автоанализаторе по феррици- анидному методу, а перед этим кровь депротеинизируют с 39о6 3%-ной трихлоруксусной кислоты.
I
В таблице приведено понижение содержания сахара в крови по сравнению с контрольными животными, которые не получили испытуемого вещества.
Составитель Н.Гозапова Редактор О.Колесникова ТехредiГ.Гербер
Заказ 1623/61 Тираж 379Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР
по делам изобретеннй и открытки 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб. д.4/5
Филиал.ШШ Патент, г.Ужгород, ул.Проектная, 4
12
to
15
При дозе 200 мг/кг соединения 11У показывают более сильное понижение содержания сахара в крови,чем известное соединение У.
Корректор А.Феш.кц
Способ получения соединений гуа- нидина общей формулы N X Я1 R2 Н где Ph - незамещенный фенил или фенил, замещенный С -С -алки- лом, С -С -алкоксилом, гат логеном, трифторметилом; N, вместе пирролидоновое, пипе- разиновое, 1шперндиновое или морфолиновое кольцо, не замещенное или же замещенное одним или двумя алкилами. С,-Cj,-an- коксикарбонилом, фенилом, или их фармакологически совместимых солей,о т л и ч а ю щ и и с я тем, что гуанидиновую соль общей структурной формулы .-Х где X - остаток кислоты; N, R, имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением структурной формулы -о N где V - С -С -апкоксил, В безводном .органическом растворителе при температуре от 20°С до темпе: ратуры кипения растворителя и полуденную соль в случае необходимости переводят в основание. i О) ю to 
