(Б СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-АМИНО-5-ТРЕТt
Изобретение относится к способам получения З-амино-5-трет-бутилизоксазола, который используется в качестве полупродукта в синтезе производных изоксазола, обладающих гербицидной активностью.
Известен способ получения производных 3-аминоизоксазола формулы
Д
(I)
где R - . ал кил, взаимодействием нитрила формулы
R - С 5 С- CN, (I I) где R имеет указанные значения, с солянокислым гидроксиламином в среде растворителя, например, водного этанола, в присутствии гидроокиси щелочного металла при комнатной температуре.
Выход целевых продуктов составляет Конкретный пример на полу-БУТИЛИЗОКСАЗОЛА
чение 5-трет-бутилпроизводного 3-аминоизоксазола отсутствует flj.
Недостатком известного способа является то, что в качестве исходного
5 продукта в нем используют ацетиленовый нитрил, являющийся тругчосинтезируемым и дорогим продуктом.
Целью изобретения является упрощение и удешевление процесса.
10 Эта цель достигается способом получения 3 амино-5-трет-бутилизоксазола, который заключается в том, что пивалоилацетонитрил подвергают взаимодействию с солянокислым гидроксиламином в
15 водно-этанольной среде в присутствии щелочи при температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником при рН от 6,0 до 7,0,
20 Предпочтительно процесс ведут при рН от 6,2 до 6,5.
В качестве щелочи используют гидроокись лития или едкий натр.
Время реакции при температуре дефлегмирования реакционной смеси изменяется от 1 до 24 ч, в предпочтительном варианте от 7 до 22 ч, причем последняя область изменения вре мени реакции обеспечивает в общем случае оптимальные выходы 3 амино-5 трет-бутилизоксазола. Оптимально растворитель состоит из этанола и воды в пропорции от 95:5 до 42:58 (этанол-вода). При добавлении солянокислого гид роксиламина в реакционную смесь оказывается , что предпочтительно быстрое добавление этого соединения. На илучшие результаты получают при добавлении водного раствора солянокис лого гидроксиламина в щелочной раст вор пивалоилацетонитрила, а затем, в течение первых 15-30 мин; необходимо обеспечить величину рН в облас от 6,0 до 7,0, в предпочтительном варианте от 6,2 до 6,5. Такое тщательное регулирование величины рН реакционной смеси является важным моментом для получения максимальног выхода 3 амИно-5-трет-бутилизоксазо ла, так как реакция весьма чувствительна к значению рН При рН ниже 5,0 в результате в качестве основно го продукта получается соединение изоксазолона. При более высоких зна чениях рН, т.е. при рН выше 8,0 образуются неприемлемо большие количества 5 амино-3-трет-бутилизоксазо по сравнению с выходом искомого 3 -амино-5- {трет-бутил):изоксазола. Начиная с рН отношение искомого 3-аминосоединения к 5 аминосоединению не совсем благоприятное. Такое тщательное регулирование в личины рН осуществляется в течение первых 6 ч с начала реакции между с лянокислым гидроксиламином и пивалоилацетонитрилом. Наиболее эффективным способом вы деления целевого продукта является кристаллизация 3-аминоизомера, кото рый остается после удаления под вакуумом растворителя без Применения тепла. Хотя можно получ1 ть З аминоизомер из реакционной смеси при помощи изменения рН или вызывая кристаллизацию при помощи .более низких температур, или добавлением хлорида натрия; все эти методы приводят к выходу искомого З-змино-5-трет-бутилизоксазола в менее чистом виде. Исходный пивалоилацетонитрил получают взаимодействием низшего алкильного сложного эфира, например. 57 метилпивалата, с ацетонитрилом в присутствии основания, например гидрида натрия, в присутствии растворителя в атмосфере азота при температуре дефлегмирования реакционной смеси в течение времени, достаточного для полного завершения реакции, К другим основаниям, которые можно использовать в этой реакции, относятся этилат натрия и метилат натрия. К соответствующим растворителям-отно- i сятся тетрагидрофуран, простой эфир, толуол, этанол и метанол. Реакция полностью завершается в течение примерно 7 ч, хотя можно использовать и более продолжительное врегмя дефлегмирования, например до примерно 2k ч. На последней стадии завершения реакции реакционную смесь концентрируют под вакуумом с целью удаления растворителя , добавляют воду и водную смесь подкисляют, например при помощи водного раствора соляной кислоты. Искомый исходный пивалоилацетонитрил выпадает из кислого раствора в осадок; осадок отфильтровывают и сушат. Пример 1. Получение исходного пивалоилацетонитрила. В колбу емкостью 1 л в атмосфере сухого азота помещают 26,k г 50% дисперсии в масле гидрида натрия вместе с 2kQ мл сухого тетрагидрофурана„ В то время, как.смесь поддерживается при температуре дефлегмирования, в нее по каплям в течение 1 ч.добарляют смесь 40,6 г метилпивалата и 22,6 г ацетонитрила в kQ мл сухого ,тетрагидрофурана„ После того, как добавление завершено, смесь поддерживают при температуре дефлегмирования в течение ночи. Далее реакционную смесь обрабатывают под вакуумом, при этом выпаривается часть тетрагидрофурана, а оставшийся раствор растворяют в примерно 300 мл воды. Полученную водную смесь подкисляют до рН примерно k с использованием концентрированного водного раствора соляной кислоты,,Остаток тетрагидрофурана затем удаляют с использованием роторного испарителя. Затем твердый остаток, который при этом образуется, выделяют фильтрованием и превращают в шламм в 150 мл гексана, с тем, чтобы удалить минеральное масло. Кристаллы выделяют фильтрованием и сушат. Кристаллы имеют точку плавления примерно 57-59 0 и идентифицируют как пивалоилацетонитрил. Ваход 36,3 г (83%).
Пример 2. Получение 3-амино 5 (рет-бутил)-изоксазола.
В З.-горлую колбу с круглым дном 5 емкостью 1 л помещают 30 г пивалоилaцeтoн fтpилa, 13.5 г гидрата окиси лития, ЗЭ мл воды и 281 мл этанола. Смесь нагревают до температуры дефлегмирования, а затем в нее добав- - Ю ляют в течение 1Q мин 9 мл водного раствора 22,2 г солянокислого гидроксиламина рН реакционной смеси после того, как добавление завершено, . составляет примерно 7,3. Затем зна- 15 чение рН доводят до рН 6,7 с использованием концентрированной.соляной кислоты. Спустя 30 мин .рН 6,1. Спустя 1 ч рН составляет 6,3. Далее рН определяют снова спустя 2 иЗ ч послед 20 зааерше.ния добавления, при этом рН в эти моменты составляет 6,6 Повторное -определение рН через , 5 и 6ч показало, что рН равно 6,7. Далее смесь дефлегмируют в течение ночи. 2S На следующее утро рН составляет 6,8. Реакционную смесь охлаждают и этанол удаляют из смеси на роторном испарителе при комнатной температуре. Твер:дый остаток отделяют фильтрованием зо и сушат. Его вес составляет 18,65 г и при парофазной хроматографии установлено, что проект содержит 37% искомого 3-амино-5-трет бутилизоксазола и 1,6% 5 амино-3-трет- -бутилизоксазола. Выход искомого изомера составляет 52%.
Л р и м е р 3. Получение 3-амино-5-трет-бутилизоксазола.
В этом примере в качестве осно- щ вания вместо гидрата окиси лития используют гидрат окиси натрия.
В 3-горлую колбу с круглым дном помещают 30 г пивалоилацетонитрила, 12,8 г гидрата окиси натрия, 39 г воды и 281 мл этанола. Эту смесь нагревают до температуры дефлегмирования, а затем в нее добавляют в течение примерно 10 мин водный раствор 22,2 г хлоргидрата гидроксиламина. „ рН реакционной смеси после того, как добавление завершено, составляет 6,4. Через рН равно 6,5. Через 1 и 1/2 ч рН составляет 6,8, а через 2 ч 7,0. Затем рН доводят до 6,2 до- х бавлением концентрированного раствора соляной кислоты. Спустя еще 3 ч рН составляет 6,6. Реакционную смесь поддерживают при дефлегмировании в течение ночи и по завершении 22 ч реакционного времени рН 7,3. Реакционную смесь охлаждают, а этанол удаляют под вакуумом. Твердый материал отделяют фильтрованием и сушат. Его вес составляет 18,9 г, точка плавления 103105 С, в результате исследования при помощи парофазной хроматографии установлено, что продукт содержит 91,2% З-амино-5-трет-бутилизоксазола и 5,2% 5-амино-3-трет-бутилизоксазоЛа. Выход искомого изомера составляет 5б%
Пример j. Получение 3-амино-5-трет-бутилизоксазола.
В колбу с круглым дном емкостью 100 мл помещают 2 г пивалоилацетонитрила, 0,6 г гидрата окиси натрия, 35 мл воды и 25 мл этанола. Смесь на1гревают до температуры дефлегмирования, при этом рН составляето8,9. Затем медленно добавляют водный раствор 1,0 г хлоргидрата гидроксиламина. После завершения добавления рН 6,3° Затем рН реакционной смеси доводят до 6,5. Спустя 1 ч рН составляет 6,3, затем рН снова доводят до 6,5. Спустя 2 ч определяют рЯ, которое составляет 7,0, его снова доводят до 6,5. Спустя 3 и ч рН составляет 6,5. Далее реакционную смесь дефле - мируют в течение ночи и на следующее утро рН составляет 6,1. Этанол удаляют при помощи роторного испарителя, а желтый твердый материал выпа:дает в осадок. Этот твердый материал I выделяют фильтрованием и сушат. Его вес составляет 1,1 г и при помощи парофазной хроматографии установлено, что он содержит 9,2% 3-амино-5-трет-бутилизоксазола и 3,7% 5 -a B4нo-3-тpeт-бyтилизoкcaзoлa. Продукт имеет точку плавления 103 105с, Выход искомого изомера составляет 73,6%,
Пример 5. Получение 3-амино-5-трет-бутилизоксазола.
В колбу с круглым дном емкостью 100 мл помещают 2 г пивалоилацетонитрила, 0,6 г гидрата окиси натрия, 35 мл воды и 25 мл этанола. Смесь нагревают до температуры дефлегмирования. рН смеси составляет 8,6. Затем по каплям добавляют 1,1 г хлоргидрата гидроксиламина в 15 мл воды. В конце стадии добавления рН реакционной смеси составляет 5,К Затем рН реакционной смеси доводят до 7,0. Спустя 1 ч определяют рН, которое равно примерно 7,6; снова рН доводят до . 7 7,0. Спустя 2 ч определяют рН, которое равно 6,9; снова рН доводят до 7,0. Спустя 3 ч определяют рН, которое равно 7,5; снова рН доводят до 7,0. Спустя ч определяют рН, которое равно 6,8; его доводят до 7,0. Реакционную смесь дефлегмируют в течение ночи и на следующее утро рН со ставляет 6,3; вновь рН доводят до 7,0. Этанольный растворитель выпаривают с использованием роторного испарителя, при этом в осадок выпадает желтый твердый материал. Твердый материал выделяют фильтрованием и сушат. Его вес составляет 1,1 г, а точ ка плавления 101-10 Сс, При помощи парофазовой хроматографии установлено, что продукт содержит 92,6% но-5 трет-бутилизоксазола и k% но-3-трет-бутилизоксазола. Выход искомого изомера составляет 72,9%. Пример 6. Получение 3 амино -5 трет-бутилизоксазйла. В колбу с круглым дном емкостью 100 мл помещают 2,0 г пивалоилацетонитрила, 0,6 г гидрата окиси натрия 17,5 мл воды и 12,5 мл этанола. ЭХУ смесь нагревают до температуры де- флегмирования и в нее по каплям добавляют водный раствор 1,1 г хлоргид рата гидроксиламина. После завершения добавления рН равно 7,2. Затем величину рН доводят до 6,3 при помощи 10%-ного водного раствора соляной кислоты. Спустя 1ч рН 7,0, его снов доводят до 6,5 при помощи 101-ного раствора соляной кислоты. Спустя 2 ч рН составляет 6,8. Спустя 3 ч рН составляет 6,9, Спустя 3 и 1/2 ч рН 6,5, Реакционную смесь далее дефле|- мируют в течение ночи и на следующее утро рН составляет 6,8, Реакционную смесь концентрируют при помощи ротор ного испарителя, а твердый материал выпадает в осадок, осадок выделяют и сушат. Его вес составляет 1,3 г, точка плавления , При помощ парофазовой хроматографии установлено, что продукт содержит 90,68% 3 -амино-5 трет-бутилизоксазола и 6,68 5-амино-3 трет-бутилизоксазола, Выход искомого изомера составляет Пример 7, Получение 3 амино -5-трет-бугилизоксазола, В 3-хгорлую колбу с круглым дном емкостью 100 мл помещают 2 г пивалоилацетонитрила, 25 мл этанола и 10 мл воды. Смесь нагревают до темпе ратуры дефлегмирования, при этом в 7578 нее добавляют раствор 0,89 г гидрата окиси лития и 1,5 г хлоргидрата гидроксиламина в 25 мл воды. После-стадии добавления рН реакционной смеси составляет 7,2, его доводят до примерно 6,8 при помощи (рнцентрированного водного раствора соляной кислоты. Спустя 30 мин рН равно 6,0; рН доводят до 6,5 с использованием водного раствора гидрата окиси лития. Спустя 1 ч рН равно 6,2, его снова доводят до 6,8 при помощи водного раствора гидрата окиси лити.я. Спустя 1,5 ч рН равно. 6,6с, Спустя 2 ч рН равно 6,7. Спустя 2 и 1/2 ч рН равно 6,8, Спустя 3 ч рН равно 7,0; снова рН доводят до 6,5 при помощи концентрированного водного раствора соляной кислоты. Спустя 20 ч рН составляет 7,0, Реакционную смесь охлаждают и этанол выпаривают, при помощи роторного испарителя. Твердое вещество выпадает в осадок, его выделяют фильтрованием и сушат. Его вес составляет 1,4 г, точка плавления 105 10бс, При помощи парофазовой . хроматографии установлено, что продукт содержит 98,5% 3 амино-5-трет-бутилизоксазола и 1% 5 амино-3-трет-бутилизоксазола. Выход искомого изомера составляет 62,5%, П р и м.е р 8. Получение ЗЗмино-5 трет-бутилизоксазола. В 3 хгорлую колбу с круглым дном емкостью в 100 мл помещают 2 г пивалоилацетонитрила,0,6 г гидрата окиси натрия., 35 1л воды и 12,5 мл этанола. Смесь нагревают до температуры дефлегмирования и в нее добавляют водный раствор 1,1 г хлоргидрата гидроксиламина, В конце стадии добавления рН составляет 6,0, Спустя 1 ч рН равно 6,3, спустя 2 ч - 6,7, а спустя 3 ч - 6,5, На следующее утро, после дефлегмирования реакционной смеси в течение ночи рН составляет примерно 7,2, Этанол удаляют под вакуумом при помощи роторного испарителя с Твердый остаток отделяют фильтрованием и сушат о Его точка плавления составляет 105-1 , 1,1 Го При помощи парофазовой хроматографии установлено, что продукт содержит Э2,Э% 3 амино-5-трет-бутилизоксазола и ,б7% 5-амино-З-трет-бутилизоксазола. Выход искомого изомера равен 60,7%о Пример 9 Получение 3 амино-5-трет-бутилизоксазола,
