Способ получения цефалоспориновых соединений Советский патент 1982 года по МПК C07D501/04 A61K31/546 C07D501/36 

Изобретение относится к способу получения пефапоспориновых соединений об щей формулы И Hg-f-г ., где Р, - водород или метоксигруппа; R - фсчрмамидогруппа, группа фор Q мулы 1 ц-СН -С-МН. где - водород, фенил, феноксн-, тиенил, тетразол-1-нй 1Шано-р хлорфенилтио-, фенэтилтио- или т ЮГ токсикарбонипаминометипфенил; к RI. - группа обшей формулы О %-ЙН-С-1ГН-олр где Rg - фенил;. RS - , урендо-, фор1и(илокси нли трет-бутоксикарбонилраднкал;или RS Фбнип или оксифенип; или Rg - 4-этил-2,3-диоксопиперазиипкарбониламинораднкал;или RZ - группа общей формулы /-Ч со н-сн-(сн2)з- S -If где R7 водород или метил; или . - группа формулы yn--R где РЬ - водород или сйссигруппа; Rg - трет-бутоксикарбонил или диметилуреидокарбонил;или Rj - трет-бутоксикарбониламиноили 3-хлорпропионамидорадикал; RJ - тетразой-5-ил, незамещенный или замещенный метилом, бензилом, сульфенилокси- или карбоксиметилрадикалом, оксадиазол-5-ил, незамещенный или замешенный метилом, 1,3,4-тиадиазол-2ип, незамешенный и пи 5- замещенный метилом, фенилом, lV-метилацетамидом или метиптиорадикапом, триазоп-5-ил, незамешенный или замешенный бензилом или бензипоксикарбониламиномети лом, 4-фенил-2-тиазолил, 2-пиримидинил, амидино, бензоил, фенил, метил, 2-оксазолил; 2-бензтиазолил или 4,5-дигидро-6-окси-4-метип-5 -оксо-1,2,4-триазинил, при условии, что f -метоксигруппа, когда Рц-фенил или тетразол-Х-ил, обладающих биологически активными свойствами и находящих применение в медицине. Известно получение цефалоспориновйх соединений, содержаший в положении 33 - замещенный тиометильный заместитель, взаимодействием соответствующего 3-алканоилоксиметилцефалоспорина с соответствующим тиолом. Наиболее близким к предлагаемому является способ получения цефалоспориновых соединений, монозамешенных в положении 7 и содержащих в положении 35 -замещенный тиометильный. заместитепь, взаимодействием соответственно 7-монозамешенной 3-низщий алканоилоксиме ти л-3 -цефем-4-карбоновой кис лоты или ее соли с соответствующим тио- лом или, в получения 3-аыидинотиометильных производных цефалоспорина с тиомочевиной, в водной среде или в смеси воды и смешивающегося с водой органического растворителя при комнатной температуре или при нагревании, например IS-TOC, и рН 5,0-8,0, предпочтительно 6-7 i . Недостатком известного способа является технологическая сложность процесса вызванная тем, что цефалоспорановые кислоты обладают низкой растворимостью в водных системах и реакция протекает очень медленно, а для того, чтобы ускорить протекание реакции, исходную кисло ту следует предварительно перевести в соль, а полученный продукт затем следует превращать из соли в целевую кислоту Цепь изобретения - упрощение технологии щзоцесса. Эта цетш достигается согдасно способу получения соеданений обшей формулы I который заклк31чается в том, что соеди нение общей формулы BI . Bgff -я - СНгвсокю соон где К и RI - указанные значения; 1,о - С,- 5-алкил ипи циклобутил, подвергают взаимодействию с соединением формулы БЗ-ЗН. где Rj - указанные значения, кроме аминорадикал, или в случае, если Кь - амидинорадикал, с тиомочевиной при нагревании в среде органического растворителя при содержа нии воды в реакционной смеси менее 5 вес.%. Процесс ведут в широком диапазоне температур. Так можно применять температуры 50-140 С, но лучшие результаты получают при 7О-120с. Реакцию можно вести при повышенном давлении, но при этом не наблюдается каких-либо преимуществ. Следовательно применяют ферное давление. В качестве органического растворителя пригодными являются члены следующих классов растворителей: углеводороды, как алифатические, так и ароматические, спирты, амиды, эфиры, кетоны, карбоновые кислоты, эфиры карбоновых кислот, галоидированные углеводороды, нитросоединения, нитрилы или тиоэфиры. Поскольку некоторые из реагентов являются жидкостями, такого реагента может также служить растворителем. Растворитель должен быть инертным, т.е. он не должен вступать в реакцию с любым из реагентов. Особо предпочтитетшными растворителями являются ацетонитрип, 1,2-дихлорэтан, метиленхлорид, пропионитрил, нитрометан, нитроэтан, уксусная кислота, изопропилацетат, бутилацетат, метилизобутилкетон, фторбензол, тиофен, метилэтилкетон, 1,1,2-трихпорэтан, хлороформ, бензол, четыреххяористый углерод, изопропанол, нитробензол, пропиленкарбонавэтиленкарбонат, 2-нитропропан и бутилформиат. Независимо от вида растворителя необходимо осуществлять предлагаемый способ почти в безводной среде. Реакционная смесь должна содержать менее 5% воды, лучше менее 1% , Еще лучше чтобы количество воды составило менее 0,5%. Если технические реагенть и растворители недостаточно сухие, то удаление воды из них можно вести по известнымметодикам, включая азеотропную отгонку и применение осушителей, например, окиси алюминия, сипикагепя, безводного сульфата кальция и т.п Количество и соотношение реагентов не является решающим. Прнмен5нот изfeiTOK сернистого нуклеофипа формулы например 1-5 мол. экв. сернистого нуклеофила на 1 мол. экв. 3-(едилоксиме- тип)-цефалоспорина формулы |. Некоторые гетероарилтиолы, а также некоторые апкиптиолы и фенилтиолы формулы lit существуют в виде тионов или в виде таутомерных смесей тиола и тиона. Например, соединение 2-м8тил-1,3,4 -тиадиаэол-5-тиол существует в виде таутомера , К-Ж лл Однако предлагаемая реакция идет с указанным классом сернистых нуклеофилов, ..независимо от того, находится ли реагент в тиольной или тионовой форме. Соответственно в сущес.тво изобретения входит ведение реакции с применением тионов КПК тиоп-тионовых таутомеров со ответствующего реагента. ; Отличительными признаками способа . является то, что в качестве исходных продзктов используют соединения формул ii и ill или в случае, если Rj -амидинорадикал, соединение формулы П и тиомочевину, и процесс ведут при содержании воды в реакционной смеси менее 5 вес.% Продукты, их деблокированные процзводные и фармацевтически допустимою соли могут применяться для борьбь с ий фекциями у теплокровных млекопитакиайх при введении парэнтерально нетоксичными дозами (1О-5ОО мг/кг веса тела), Препараты из соединений изготовляются обычными методиками. В каждом из представленных примеров испольдуют метод Карла-Фишера, с помощью которого подтверждают, что исч пользуемые растворитель содержат менее 2 вес.% воды. , П р и м е р 1. Получение 3-(l-Mq тил-1 Н-тетразол-5-ил)-тиомети л -7- 2-(2-тиенил)-ацетамидо -З-цефем-4-карбоновой кислоты в ацетонитриле. 2,2 г (5,5 ммоль) 7- 2-(2-тиенип)- ацетамидо -цефапоспорановой кислоты и 1,О г (8,6 ммоль) 1-метил-1Н-тетразол-5-тиола добавляют к 25 мл ааетони рипа в колбе, снабженной обратным копо дн ль НИКОМ с сушильной трубкой, coAepw жашей безводный сульфат калия (торговое назвакяе Яриерит). Реакционную смесь нагревают с обратной перегонкой npi перемешивании, ход реакции просле йшвают тонкослойной хроматографией. После обратной перегонки в течение 90 мин методом тонкослойной хроматографии в , смеси находится около 2/3 исходной цефалоспорановой кислоты и 1/3 целевого продукта, после 3 ч - 1/3 исходной цефалоспорановой кислоты и 2/3 целевого продукта. Через 6 ч реакция почти полностью завершена, затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и дают ей стоять в течение ночи. Растворитель отгоняют на роторном испарителе, остающийся пенистый остаток растворяют в 10 мл этанола. При добавлении по каплям 1 мл дициклогексилами-. на в 1О мл этанола начинается выпадение продукта в виде дициклогексилами новой соли, которую после 15 мин перемешивания отделяют фильтрованием. Выделенный продукт промывают 15 мл этанола, продукт сушат в вакууме при 40 С в течение 2 ч. Получают 2,50 г (выход 76,1%) продуктас т.пл. 183 t (разл.). ЯМР, ИК и тонкослойная хроматография продукта показали, что анализы идентичны с .таким же образцом продукта, полученного известным способом замещения в водной среде. ЯМР (ДМ5О-ЙБ : §3,52 (,2 -CHj), 3,76 (S, 2, H2CO-NH-),3,92 ( S-, 3, тетразольный -СН), 4,35 (S 2,3, -CHi), 5,0 (d,l, СбН ,3 -5 1Гц, 5,55 ( ( 1, , .3 5 Гц, 3-9 Гц). 6,95 (d 2 тиофен-З и 4-Н, ЗгЗ Гц), 7Т55 ТТГГ тиофеновый 5-Н, Гц), и 8,75 ( i ,1, , 3 9 Гц). Пример 2. Получение 3-(l-ilfeтил-1Н-тетразол-5-ил)-тиометил -7г: 2-(2-тиенил )-ацетамидо} -З- ефем-4-карбоновой кислоты в ацетонитриле. 4,0 г (10 ммоль) 7-12-(2-тиенил)-ацетамидо -«ефалоспорановой кислоты и 5,8 г (50 ммоль) 1- летил-1Н-тетра- зол-5-тиола нагревают обратной перегонкой в 50 мл сухого ацетонитрила, обработанного предварительно на безводной сульфокислотной смоле (торговое название Амберлит 15) в сухой атмосфере в течение 8,75 ч. За ходом реакции следят с помощью тонкослойной хроматографии, она заканчивается в конце периода 8,75ч. Растворитель отгоняют и остаток добавляют к 125i МП этанола. Добавляют 6 мл шшиклогексипамина в 75 мп этанола, при этом npoinyKT выпадает в виде дицик логексиламиновой соли. Его отделяет фильтрованием и сушат. Получают 4,5Ог (выход 71%). ЯМР, ИК-анализы и тонкослойная хроматография идентичны анапизам для аутентичного образца, получен ного йодным замещением. ЯМР-анапиз идентичен ЯМР-анапизу продукта из примера 1. Пример 3. Получение 3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ип)-тиометип -7- 2- -(2-тиенил)-ацетамидо -3-цефем-4- кар- боковой кислоты в 1,2-дихлорэтане. 2,0 г (5 ммопь) 7-(2-тиенил-ацетамидо)-цефалоспорановой кислоты и 1,2 г (10- ммопь) 1-метия-1Н-тетразол-5-тио па в 25 мл 1,2-дихпорэтана кипятят с обратной перегонкой в сухой атмосфере в течение 5,5 ч. Растворитель отгоняют на роторном испарителе и добавляют к фильтрату 2,5 мл этанола, затем по каплям добавляют раствор 2 мя дициклогек- силамина в 25 мл этанола. Продукт кристаллизуется в виде дициклогексиламино вой сопи, ого перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре, затем-фильтруют, промывают 25 мл этанола и сушат при 4О С в вакууме. Получают 2,34 г твердого вещества грязнобелого цвета (выход 73,8%). ИК и ЯМРанализы идентичны анализам для аутеничного образца, полученного водным замещением. ЯМР-сгектр также идентиченспектру продукта из .примера 1, Пример 4. Получение 3-(1-метнл-1Н-тетразол-5-ил)-тиометил -7-амино-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 1,2- дихлорэтане. 3,0 г (10 ммопь) 7-формамидоцефа- лоспорановой кислоты и 2,4 г (20 ммоль) 1-метил-1Н-тетразол-5-тиола. в 50 мл 1,2-дихлорэтана кипятят с обратной перегонкой при перемешивании в течение 7 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и дают ей стоять в течение ночи при комнатной тем пературе. Выпадает красноватое смолистое твердое вещество. Продукт идентифицируют путем удаления 7-формильной rjjvnnbi. Растворитель отгоняют на роторном испарителе и остаток растворяют в 25 мл метанола и 2,8 конц. НСби дают ему стоять в течение ночи при комнатной тем пературе. Затем раствор разбавляют до 50 мл водой и рН повышают с 0,9 до 3,6 добавлением по каплям триэтиламина. Светлокоричневыё кристаплы фильтруют, промывают водой и сушат; получают 2,10 г продукта (65% выхода), ЯМРспектр идентачен с таким же продуктом полученным замещением. ЯМР ( ЬгО, NaHCOi): S3,65 ( ty 2,2-СНг.) Здь-16,5 Гц), 4,08 (S 1, -СН J при тетразоле), 4,16 ( ( 2,3-CHj -ЗАЬ--12.5 Гц), 5,05 ( Ь 1,3 --5 Гц) и 5,45 ( d , 1, Су-Н) Гц). Пример 5. Получение 3-(1-метил-lH-тeтpaзoл-5-ил)-тиoмeтил -7-f2-(2-тиенил)-ацетамидо -3-цефем-4-кар- боновой кислоты в изопропилацетате. 2,0 г (5 ммоль) (2-тиенил)-ацетамидо -цефалоспорановой кислоты и 1,2 г (10 ммоль) 1-метил-1Н-тетразол-5-тиола в 25 мл изопропилацетата нагревают приЭОС с обратной перегонкой в течение 23 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Тонкослойная хроматография показала, что осталось некоторое количество исходной цефалоспорановой кислоты. Светлокремовое твердое вещество фильтруют, промывают изопропилацетатом и сушат. Получают 1,60 г (выход 70,8%) продукта. ЯААР-анализ подтверждает идентичность этого продЗТста и показывает присутствие менее 1% исходной цефалоспорановой кислоты. ЯМР-спектр (ДМ5 0-Ье): 83,72 ( S2,2-CH), 3,80 ( S 2-CHiCON Н-), 3,05 ( S 3-тетразольный-СНз,), 4,30 ( S2,3-CHj.)), 5,10 ( (. 1, Сб-Н,3 5 Гц), 5,70 ( г 1, , 3:5 Гц, 3-5 Гц, 3 8 Гц), 6,92 (d 2, тиофеновый 3- и 4-Н, 3 3 Гц), 7,15 ( t 1, ч тиофеновый 5-Н, 3-3 Гц) и 8,78 ( d 1, -CHACON -Н-, Гп).-. Пример 6. Получение 3- (1-ме- тил-1Н-тетразол-5-ил)-тиометил -7- 2 (2-гиенил)-ацетамицо -З-цефем-4-карбоновой кислоты в пропионитрипе. 2,0 г (5 ммоль) (2-тиенил)ацетиламидо -цефалсспорановой кислоты 1,2 г (1О ммоль) 1-1летил-1Н-тетраол-5-тиола кипятят и. с.обратной переонкой в 25 мл сухого пропионитрила (97°С) до тех пор, пока тонкослойная роматография не показала отсутствие исглной цефалоспорановой киспоты (45 ч). Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температурь и растворитель отгоняют на роторном испарителе: при этом потеряно некоторое количество раствора за счет выбросов. Остаток растворяют в 35 мл теплового этанола и добавляют раствор 2 мл дициклогексиламина в 1О МП этанола. Выпавший в виде дицикпогексипаминовой соли продукт перемешивают при комнатной температуре 10 мин, затем фильтруют, промывают

этанолом и сушат. Получают 1,24 г продукта (выход 39%, не считая продукта, потерянного в роторном испарителе). ЯМР-спектр этого продукта идентичен спектру продукта из примера 1.

Пример 7. Получение 3-(l Meтип-1Н-тетразол-5-тИл)-тйометил -7- 2- -(2-тиенил)-ацетамид( -3-цефем-4.-карбоновой кислоты в ацетонитриле с добав кой кислого фосфата 3,5-дихлорфенила.

2,0 г (5 ммоль) 7-(2-(2-тиенил) ааетамидо -цефалоспорановой кислоты и 0,87 г (7,5 ммрль) 1-метил-1Н-тетраэол-5-тиола и 0,122 г (0,5 ммоль) кислого фосфата 3,5-днхлорфенила нагревают в течение ночи в 25 мл сухого ацетонитрипа при 70°С. Затем растворитель отгоняют на роторном испарителе до 8-10 мл. При этом продукт начинает -кристаллизоваться. После перемешивания в течение 0,5 ч добавляют 25 мл изопропилацетата для дальнейшей кристаппи- зации. После дополнительного перемешивания в течение еще 0,5 ч продукт фильруют, промывают изопропи пацетатом и сушат. Получают 0,98 г продукта (выход 43,4%). ЯМР-спектр полученного продукта идентичен спектру продукта из примера 5.

Пример 8. Получение 3-(1Н-тетразол-5-ил)-тиометип -7- 2-(2-тиени л)-ацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты в уксусной кислоте.

2,0 г (5 ммоль) (2-тиенип)-ацетамидо -цефалоспорановой кислоты и 0,87 г (7,5 ммоль) 1-метил-1Н-тетразол-5-тиола добавляют в 25 мл ледяной уксусной KHcnotbi. Реакционную смес нагревают до 6О С и выдерживают при этой температуре в течение 1 ч. Тонкослойная хроматография показала только следы продукта. Реакционную смесь нагревают до 80С и выдерживают при этой температуре в течение 5 ч. Затем реакционной смеси дают стоягь в течение ночи и продукт фильтруют , промывают уксусной кислотой и сушат. Получают О,71 г продукта (выход 31%). ЯМРспектр продукта идентичен спектру продукта из примера 5.

Пример 9. Получение 3-(4,5-дигидро-б-окси-4-мети Л-5-ОКСО-1,2,4- -триазинил)-тиометил -7- 2-(2-тиенил)-«цетамидо -З-цефем-4-карбоновой кислоты в ацетонитриле.

2,0 г (5 ммоль) (2-тиёнип)- щетамидо -цефалоспорановой кислоты.и 1,2 г (7,5 ммоль) 4,5-дигидpo-6-oк - -4-мoтйл-5-oкco-l,2 ,4-триазин-З-тиолй

добавляют к 25 мл сухого ацетонитрила в реакционной колбе, погруженной в масляную баню при 84-85°С. Колба снабжена обратным холодильником с сушильной трубкой, содержащей безводный сульфат кальция. Реакционную смесь держать в таких условиях в течение 16 ч при медленном перемешивании магнитной мешалкой. Продукт кристаллизуется из горячего раствора. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, промывают аце тони трипом, затем ацетоном и сушат в вакууме. Полу чают 1,81 г продукта (выход 72,6%). Температура плавления кристаллов грязнобелого цвета ( (разл.).

При стоянии из фильтрата выпадает вторая партия кристаллов. Их фильтруют, промывают ацетонитрипом и сушат. Получают 0,26 г (выход 10,5%). продукта. Температура плавления этих кристаллов также 161°С (разл.). Обший выход 83,1 Пример 10. Получение 3-(5-мтил/1,3,4-оксадиазол-2-ил)-тиомети |2-(2-тиенил)-ацетамидоЗ-3-цефем 4-карбоновой кислоты в 1,2-дихлорэтаноле.

2,0 г (5 ммоль) (2-тиенип)ацетамидсэ -цефалоспорановой ююлоты и 0,87 г (7,5 ммоль) 5-метил-1,3,4-ок- садиазол-2-тиола в 25 мл 1,2 дихло{ этана загружают в колбу, снабженную магнитной мешалкой и обратным холодилником с сушильной трубкой, содержащей безводный сульфат кальция. Колбу помешают на масляную баню при 84-85° С и выдерживают ее на бане в течение 8 н/, затем охлаждают в течение двух дней. Часть продукта кристаллизуется, его отфильтруют, промывают 1,2-дихлорэта- ном и сушат. Получают 1,1 г (выход 48,7%) продукта. Продукт растворяют в 15 мл ацетона и фильтруют для очистки от нерастворимых продуктов. Затем по каплям добавляют очистки от нерастворимых продуктов. Затем по каплям добавляют 75 мл деионоизированной воды продукт фильтруют и сушат. Получают 0,61 г продукта с т. п-л. (разл.)

Отгонка растворителя из фильтрата дала О,23 г смеси продукта и обоих исходных веществ.

Пример 11. Получение 3 -{ 1-метил-1Н-тетразол-5нг1п)-тиометил -7- 12-(2-тненил)-ацетамидо -3-ч1ефем-4карбоновой кислоты в нитрометане.

2,0 г (5 ммоль) (2-тиенип)-ацетамидоЗ-дефалоспорановой кислоты

и 0,87 г(7,5 ммопь) 1-метип-1Н-тетраэоп-5-тиопа добавляют к 25 мп сухого ни рометана в копбе, погруженной в масляную баню при 1ОО-110С, и вьщерживают копбу на бане в течение 4,5 ч. 5 затем охлаждают копбу до комнатной температуры. Тонкослойная хроматография показала, что реакция завершилась.

Растворитель отгоняют на роторном испарителе, остаток растворяют в 75 мл Ю теплового этилацетата. Раствор фильтруют для очистки от небольшого количества нерастворимых веществ, затем экстрагируют двумя порциями по 25 мл 5%-ного раствора водного бикарбоната натр1 я. 15 Соединенные экстракты расслаивают с помощью 50 кш этилацетата и подкисляют до рН-1,О 7О%-ной водной метан- , сульфокиснотой. Этилацетатный слой отделяют, водный слой экстрагируют 2 5 МП 20 этиладетата. Этйлацетатные слои соединяют, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают до 25 мл на роторном испарит&ле. После добавления по каплям 5О мл диэтилового эфира продукт 25 выкристалпизовался. Его фильтруют, промывают диэтиловым эфиром и сушат. Подучают 1,27 г продукта ( 56,2%) грязнобелых кристаллов с т. пл. 156159 С (разл.). Идентичность продукта- зо подтвернсдна ЯМР-анализом.

Пример 12. Получение 3- 1(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-тиометил) -7- 2-(2-тиенил)-ацетамидо -З-цефем-4-карбоновой кислоты в метиленхлориде. jj

11,9 г (ЗО ммоль) (2-тиенил)-аиетамидо - 1ефалоспорановой кислоты и 7,О г (6О ммоль) 1-метйл-г1Н-тетразол-5-тиола в 300 мл метиленхлорида (стабилизированного циклогексаном) за- 40 гружают в автоклав из нержавеющей стали на 1 л, снабженный нагревателем.

Реакционную смесь перемешиваю т и нагревают при 83-86° С, при этом создают давление 42 фунта/кв дюйм (,9 атм) в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Тонкослойная хроматография показала полную конверсию в целевой продукт, содержащий лишь следы исходной цефалоспорановой киспоты. Реакционной смеси дйют стоять при комнатной температуре (при этом продукт кристаллизуется), затем ее выпаривают до мп. Кристап лы фильтруют и промывают метиленхло РИДОМ, получают 7,37 г (выход 54,3%) : белых кристаллов с т. пл. 163,5-164 0 (разл.).

Вторую порцию светлокоричневых кристаллов получают при разбавлении раствора 1ОО мл диэ тилового эфира, фильтруют промывают диэтиловым г-фиром и сушат. Получают еше 1,4 г (10,3% выход). Третью порцию кристаллов получают при разбавлении фильтрата изопропилацетатом, в количестве 1,18 г (выход 8,7%). Общий выход составляет 73,3%.

Пример -13. Получение 3 -1(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-тиомети1| -7- 2-(2-тиенил)-ацётамидо -З-цефем-4-карбоновой кислоты в фторбензоле.

2,О г (5,Х)4 ммоль) (2-тиенил)-ацетамид -цефалоспорановой кислоты и 1,2 г (10 ммоль) 1-метил-1Н-тетразол-5-тиола в 75 мл фторбенззла (т.кип. 85,1 С) смешивают в колбе, снабженной обратным холодильником с сушильной трубкой, содержащей безводный сульфат кальция. Смесь нагревают с обратной.перегонкой; за ходом реакции следят тонкослойной хроматографией в смеси этип- ацетат/уксусная кислота 7/1 , Реакция в гетерогенной среде завершалась за 7 2 ч Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют от выпавшего продукта. Продукт промывают фторбензОлом и сушат в вакууме при 40 С в течение 5 Получают 2,13 г (выход 93,4%) грязно-белых кристаллов с т.пл. 161-162 С (разл.). Идентичность продукта подвергают ЯМР-анализом.

П р и м е о 14. Получение 3-|(1-мети л-1 Н-те тразо л-5-и л) -тиоме ти п -7 - 12-(2-тиенил)-ацетамидо -З-цефем-4карбоновой кислоты в тиофене.

2,О г (5 ммоль) 7-12-(2-тиенил)-ацетамидоЗ-цефалоспорановой кислоты и 0,87 г (7,5 ммопь) 1-метил-1Н-тетразол-5-тиола в 125 мл тиофена кипятят с обратной перегонкой в течение 7ч, за это время продукт кристаллизуется. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, перемецшвают 30 мин для завершения кристаллизации и фильтруют. Выделенный продукт промывают, 0,5 мл тиофена и сушат в вакууме в течение 2 ч. Получают г (выход 80,2%) белых кристаллов с температу роЙ 162-162 С (разл.). Тонкослойная хроматография показала, что в фильтрате содержится дополнительное количество продукта.

Пример 15. Получение 3-(5-метил-1,3,4-тиадиазоп-2-41л)-тиометип| „7- Г2-1Н-гетразоп-1-ип)-ацетамидо -3-цефем-4-карбон6вой киспоты в ацетонитрипе. О,76 г (2 ммоль) (1Н-тетразоп-1-ип)-ацетамидо -Ч1ефапоспароновой кислоты и 0,33 г (2,5 ммопь) 5-метил-1,3,4-ткадиаэоп-2-тиопа в 1О мп ацетонитрипа реактивного сорта кипятят с обратной перегонкой в течение 2ч 4О мин. Продукт кристаппиэуется. Реакционную смесь охлаждают иа ледяной бане и фильтруют для выделения продукта, который затем промывают 3 мл ацетонит рипа и сушат при 4ОС в вакууме. Попу чают 0,61 г (выход 67%) продукта. Идентичность продукта, подтверждают ЯМР-спектром: S 2,68 {S3, -CHj тет разопа). 3,72 ( S2,2-CH2.), 4,4О (OL 2,3-CHi S3 13 Гц), 5,12 ( d 1, Cj-H Гц), 5,38 ( S2-CHJ.ONH-), 5,72 ( , СрН, J:5 Гц) Jr 9 Гц), 8,00 (S 1, тетразопьный 5-Н) и 9,17 ( U 1, -CH.,CONH-).. Пример 16. Получение 3-(1-г -метил-1Н-тетразол-5-ил)-тиометил -7- (2-форми локси -2-фени лацетамидо) -3-цефем 4-карбоновой кислоты в 1,2-дихлорэтане. 2,17 г (5 ммопь) 7-(2-формилокси-2-ч})енипацетамидо)-цефалоспорановой киспоты и 0,87 г (7,5 ммоль) 1-метип -1 Н-тетразол-5-тиола добавляют к 25 м 1,2-дихлорэтана и полученную реакционну смесь кипятят с обратным холоди льн}{ком в течение 6 ч. Через 3 и 6 ч отбирают пробы для анализа тонкослойной хромате графией. Затем реакционную смесь Нагревают еше 1 ч, затем ее охлаждают в течение ночи. Растворитель отгоняют, к остатку добавляют диэтиловый эфир, когторый дает сначала смолистое, а затем и твердое вещество. Продукт отделяют фильтрованием, промывают диэтиловым эфиром и сушат. Получают 1,9 г (выход 77%) продукта. ЯМР-спектр (ДМ$ О-а, ): 8 3.52 ( S2,2-CHi), 3,88 ( S3, -СН тетразопа), 4,10 ( 5 2.3-CH.,-S-)r 4,92 ( d 1, Сб-Н), 5,62 ( tj, 1, С;-Н,3 5 Гц,-3-9 Гц), 6,06 (5 1,-СИСО«Н-), 7,26 (S5, фенильный Н) и 8,28 (S1, -ОСН) Пример 17. Получение 3 -Gl-метип-1 Н-тетразоп-5-ил)-тиометиг -7- |5-карбокси-5-(2,4-дихпорбензамидо)-валероамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты в:а) ацотонитриле и в J. ,2-дихлорэтане. 96141 а) 2,9 г (5 ммоль) 7-15-кс.рбокси.5-( 2,4-дихпорбензамидо)-валероамидо} цефалоспорановой кислоты и 1,2 г (10 ммоль) 1-метип-1Н-тетразол-5-тйоа и 50 МП ацетонитрила кипятят с обатной перегонкой в течение ноч1- (18ч). онкосгюйной хроматографией установили то реакция прошла на около 90%. Заем реакционную смесь выпаривают и остаток суспендировали в этилацетате и ильтруют. Получают 1,51 г (выход 48,3%) продукта. 6 2,9 г (5 ммоль) 7-jB-карбокси-5-(2,4-дихлорбензамидо)-валерамидй| цефалоспорановой кислоты, 1,2 г (10 ммоль) 1-метил-1Н-тетразоп-5-тиола и 5О МП 1,2-дихлорметаиа кипятят с обратным холодильником в течение 5,5 ч. Тонкослойная хроматографии показала конверсию 9О%. Растворитель декантируют в реакционной смеси, оставшийся твердый ппастикообразный остаток растирают Б кипящем с обратной перегонкой эфире. Затем продукт отделяют фильтрованием и получают 2,83 г (выход 89„3%) коричневых кристаллов. ЯМР-спектр показал идентичность продукта а также наличие эфира.р ЯМР (flMSO-dg): 01,78 и 2,26 (каждый по тп адипочльная боковая цепь), 3,36 (ni2,2-CH2,), 3,95 ( S3, - СН тетразопа). 4,ЗО (тп2,3-СН ), 5,О8 (il, СБ-Н, 3-5 Гц, 5,68 (С|,1, С7-Н, . Лг5 Гц), 7,5О и 7,62 (каждый & 2,4дихпорфенип)- и 9,ОО (т2, два-СОНН-). Пример 18. Получение 3-(1-ме ти п-1 Н-тетразо п-5-и л) -тиоме ти п -7- - 2-(тиенип)-аиетамидо) -3-цефем-4-карбоновой киспоты в 1,2-дихлорэтане. - 0,99 г (2-тиенил)-ацетамидо -цефапоспорановой кислоты и 0,58 г (5 ммоль) 1-метил-1Н-тетразол-5-тиопа добавляют к 12,5 мл 1,2-дихлорэтана и реакционную смесь нагревают с обратной перегонкой для удаления побочной уксусной кислоты. Для этого стекающую обратно флегму 1,2-дихлорэтаиа пропускают через окись кальция. После такого нагревания реакционной смеси в течение 5,75.4, ее охлаждают до комнатной температурь и фильтруют. Полуденные пушистые иглы промывают 10 мл 1,2-дихлорэтана и сушат, получают 0,77 г (68,1% выхода) продукта. После выпаривания фильтрата получают еше 0,04 г продукта (выход 3,5%). Идентичность продукта подтверждают тонкослойной хроматографией а в случае осйовной порцич продукта ЯМР-спектром, который идентичен ЯМР-спектру продукта из примера 5, Пример 19. Получение 3- (5-метил-1.3 .4-тиадиазоп-5-ип)-тиометип)-7- Г2-(2-тиенигт)-ацетамидо -3-цефем-4-карбоновой киспоты в ацетонитрияе. 2,0 г (5 ммоль) 7- -(2-тиенип)-ацетамидоЗ-цефапоспорановой киспоты и 2,64 г (20 ммоль) 5-метип-1,3,4-тиадиазоп-2-тиола в 25 мп ацетонитри па нагревают с обратной перегонкой в течение ночи при 79 С. Поспе этого то кослойная .Хроматография показала только спады исходной цефапоспорановой кис лоты. Реакционную смесь фильтруют для очистки от маслянистого остатка; растворитель отгоняютна роторном испарителе. Остаток кристаллизуют из смеси ацетонитрип: изопропилацетат (1:1). отделяют фильтрованием, промывают и сушат в вакууме. Получают 1,59 г (выход 33,9%) продукта с т. пл. . Идентичность продукта подтверждают ИК, УФ ЯМР и масс спектрами, а также эпе- ментным анализом. ЯМР (ДМ20-Йб): $2,68 (S3, -CHj тетразола), 3,68 ( S2, 2-CHj), 3,76 ( S2, -CHj COMH-), 4,38 ( cj, 2, 3-СНг S-, 3 13 Гц), 5,10 (о11,СбН Гц), 5,70 ( с|,1, Су-Н, 3 -5 Щ, ; 9 Гц), 6,92 ((3 2, тиофенъвые 3-й 4-Н), 7,37 ( tl, тиофеновый 5-Н), и 9,10 (d. 1. -CHj CONH-), Гц). Пример 20. Получение 3-(1-мети11-1Н-тетраз6л-5-ил)-тиометил.-7- 2-(2-тиенил)-аиетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты в 1,1,2-трихлорэтане. 2,0 (5 ммопь) (2-гиенип)-ацетамидо}-чхефалоспорановой кислоты и 1,2 г (10 ммоль) 1-метил-1Н-тетразол-5-тиола добавляют к 25 мп 1,1,2трихлорэтана и нагревают при 1ОО 101 С. За ходом реакции следят тонкослойной хроматографией; через 4 ч при этой температуре при перемешивании тон кослойная хроматография не показала на личия исходной цефалоспорановой кислоты. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры при перемеши вании, вносят затравку и продолжают перемешивать в течение ночи. После этого продукт кристаппизуется, растворитель отгоняют и добавляют 25 мл 1,2-дихлор этана. Растворитель снова отделяют филь |рованием, продукт промывают и сушат в i вакууме. Получают 0,98 г (выход 43,4%) 3 1 -мети п-1 Н-тетразо Л-5-И п)-тиометип} -7- 2-(2-тиенил)-aцeтaмидoJ-3-цефем- -4-карбоновой кислоты с т. пл. 158 С (разл.). Пример 21. Получение 3-С(1-метил-1Н-тетразог 5-ип)-тиомети1 -7- 2-(2-тиенил)-ацетамидо -З-цефем-4карбоновой кислоты в: а метилэтилкетоне и в 1,1,2-трихлорэтане. а) 2,0 г (5 ммоль) (2-тиенил)-ацетамидо -цефалоспорановой кислоты и 1,2 г (10 ммоль) 1-метил-1Н-тетразоп-5-тиопа добавляют к 25 мл метилэтипкетона и нагревают с обратной перегонкой в течение 48 ч. Тонкослойная хроматография показала, что остались только следы исходной цефалоспорановой кислоты. Реакционную смесь промывают 2,5 г бикарбоната натрия и 50 мл воды. Водный слой обрабатывают 21 г активи рованного угля и добавляют 5О мл этилацетата. рН раствора снижают до 1,6 добавлением 4 мл метипсупьфокислоты в ЗО мл воды. Этитюцетатный слой сушат сульфатом натрия и выпаривают до масла на роторном испарителе. Продукт, кристаллизуют добавлением по каплям 50 мп эфира. Продукт отделяют фильтрованием, промывают и сушат в вакууме. .Получают 0,94 г (выход 41,6%) продукта. ЯМР-спектр идентичен спектру продукта из примера 5. О ) Реакцию повторяют с теми исходными веществами, что в части а), но в качестве растворителя применяют: 50мл 1,1,2-трихпорэтана. Реакционную смесь нагревают с обратной перегонкой в течение 16 ч. В конце этого периода тонкослойная хроматография показала отсутствие исходной цефалоспорановой кислоты. Продукт выделяют как в части а), получают 0,47 г продукта (выход 20,8%), ЯМР-спектр идентичен продукту из примера 5. Пример 22. Получение 3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-тиометил -7-(2- . -фенилацетамидо)-7-метокси-3-цефем-4карбрновой кислоты в 1,2-дихлорэтане. 210 мг (0,5 ммоль) 7-(2-ч})енилацетамидо)-7-метоксицефалоспорановой кислоты, 87 мл (0,75 ммоль) 1-метил-1Н-тетразрл-5-тиола и 15 мл 1,2-дихлорэтана совместо нагревают с обратной перегонкой в течение 6 ч в атмосфере азота. К этому времени тонкослойная хроматография показала только следы исходной цефалоспорановой кислоты. Добавляют еще 29 мг (0,25 ммоль) 1-метил1791-IH-тетраэоп-5-тиопа и реакционную смесь нагревают с обратной перегонкой еше в течение 3 ч. Тонкослойная хроматография не показала заметных измене- НИИ. Затем реакционную смесь четыре раза промывают насыщенным раствором &i4сарбоната натрия; затем бикарбонатный спой три раза промывают этипапетатом, добавляют небольшое количество свежего этилацетата, охлаждают до и доводят рН до 2,2 с помощью 2О%-ной HCt. Слои разделяют, водный спой промывают этилацетатом. Ацетатные спои соединяют, промывают насыщенным раствором хлористого натрия,-сушат над супь фатом магния, фильтруют и выпаривают. Получают светпозеленый пенистый остаток в количестве 199 мг (выход 83,6%) Идентичность продукта подтверждают тонкоспойной хроматографией и ЯМР-спектром. J1MP (СДСЕь +1 д ацетон-а б): сУ 3,45 (S3-OCHi), 3,55 ( S2.2-CH2). 3,75 (S2, CH5LCO-), 3,9 (S3, CH тетразопа), 4,4 ( 52,3-СН S-) 5,15 ( S1, Сб-Н), 7,35 (55), 8,0 (S1, -CH2.CONH-) и 11,2 ( S1, Гц, -СООН). Пример 23. Получение 3-(2-бензотиазопиптиометип)-7-12-(2-тиени л )-ацетамидо -3 -цефем-4 -карбоновой киспоты в 1,2-дихлорэтане. 1,0 г (2,5 ммоль) (2-тиенип)-ацетамидо -цефапеспорановой кислоты и 0,625 г (3,75 ммопь) 2-меркаптобензотиазола загружают в колбу, воздух на которой вытесняют азотом, добавпяют 25 МП 1,2-дихлорэтана и реакционную смесь нагревают с обратной перегонкой в течение 24 ч при перемещиваНИИ. Реакционную смесь охлаждают и фипьтруют. Попучают 1,1 г (выход 88%) продукта грязно-белого цвета с т. пп. 190,5-191 С (разп.). Его сущат в течение ночи при в вакууме, анализируют. Идентичность продукта подтверждают ЯМР, УФ, м сс-спектроскопией, ИК-спектрами и элементным анализом ЯМР (ДМ Ь 3,74 (S 2. 2-СН2), 3,80 (52, Н-),4,58 сь2. 3-СН Гц), 5,14 (и 1, в-Н, J ч5 Гц), 5,73 ( О, 1, С7-Н,3 Cg-H, J ч5 Гц), 5,73 ( q, 1, С; 5 Гц, 1 : 8 Гц), 6,96, 7,43 и 7,96 (каждый тп фенипьные и тиенильные кольца), 9,1О (d 1, -CHiCONH, Гц). Пример 24. Получение 3-t(5- -метилацетамидо-1,3,4-тиадиазот1-2-ип)-тиометипЗ-7- 2-(2-тиенип) ацетами о)-3-цефем-4- карбоновой киспоты в 1,2-дихлорэтане. 2,О г (5 ммопь) 7 (2-тиенип)ацетамидо -цефапоспорановой киспоты и 1,42 г (7,5 ммопь) (5-Н-метилаиетамиде)- ,3,4-тиадиазоп-2-тиола добавляют к 5О МП дихпорэтана и реакционную смесь нагревают с обратной перегонкой в течение Ю ч. Затем реакшюнкую смесь охлаждают, фильтруют, промывают 1,2-дихлорэтаном и сушат в вакууме. Попучают 2,06 г (78,3%) продукта с т. пп, 1781 9°С. Идентичность продукта подтверждают ИК, УФ и ЯМР анализами, масс-спектроскопией и элементным . анализом. ЯМР CuMSO-dk): О2,42 (&3, -СОСН,,) 3,74 тп 7, 2-СНг. -СН,, тетразопа и -CHj CONH-), 4,35 (t|, 2, З-СН, 3 13 Ги). 5ДО (и 1, , 3-5 Гц), 5,70 (1, С7-Н,3 5 Гц :i: 9 Гц). 6,96 и 7,36 (каждый тпЗ, тиофеновый Н), и 9,1О ((3 1, -CH2.CONH-, 0: 9 Гц). Пример 25. Получение 3-(1- . -метил-1Н-тетразоя-5-ил)-тиометип ( Ц -трет-бутоксикарбонил-2-фенипгпяциламидо)-3-цефем 4-карбоновой киспоты в 1,2-дихпорэтане. 45 МП 1,2-дихлорэтана нагревают с) обратной перегонкой дпя очистки его от ацеторопы вода-растворитепь, затем отгоняют до 30 МП и дают остыть. Добав.пяют 253 мг (0,5 ммопь) 7-(М-трет-. -бу токси карбони л-2-фени пгпици памидо)- иефапоспорановой киспоты и раствор отгоняют до 15 мл и снова охлаждают. До бавпяют 87 мг (0,75 ммопь) 1-метип-1Н-тетразоп-5-тиопа и реакционную смесь нагревают с обратной перегонкой в атмосфере азота, ход реакции проверяют ,тонкослойной хроматографией. Через 16чтонкоспойная хроматография показала напичие только следов исходного вещества Реакционную смесь промывают четыре Р насыщенным раствором бикарбоната натрия в воде, бикарбонатные спои соединяют вместе и дважды промывают этилацетатом. К промытым бикарбонатным слоям добавляют свежий этипацетат, рас-пвор охлаждают до ОС и рН доводят до 2,4 2О%-ной НСг„ Спой разделяют, водный спой промывают этипацетатом. Этип- айдетатные слои соединяют вместе, промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния., фильтруют и выпаривают. Попучают бе.ДУю пену вколичестве 224 мг (выход 8О%). Идентичность продукта подтверждакпг тонкослойной юматографией и ЯМР, которые показали наличие небогаьшого ко личества ( 10%) исходной цефапоспорановой 1й1слоты , Этот продукт суспеидируют в 1О мл диэтипового эфира и растирают в течение 1 ч. Эфир декантируют и добавляют 10 мл свежего диэтилового эфира и растирают еще 1 ч. Эфир декантируют и выпаривают досуха. Получают продукт в виде белого порошка. Идентичность подтверждают тонкос лойной хроматографией и ЙМР-вналиэом. ЯМР ( ); S 1,45 ( S9-COO-. -трет-С Нд), 3,6 (52,2-СНг), 3,95 ( S3. СН J тетраэола). 4,3 (S2, 3CHjS). 4.9 (ril. Гц). Cg-H).5,4 (Я 1. а-8 .Гц, СН-), 5.75 ( и 1. О 4 Гц. CV-H), 6.2 (а 1. 3: 8 Гц. У J 7.4 (S5). 7.65 (dl.3 8 Гц.. W IT -CONH). и 9,3 (Si, -СОрН), Пример 26. Получение 3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-тиометиг -7-( S-трет-бутоксикарбонил-2-т.-оксифе ни лг пици ламидо) -З-цефем-4-карбоновой кислоты в 1,2-дихлорэтане. 45 мл 1,2-дихлорэтана нагревают с пepeгoнкoЙJC ловушкой и удаляют 15 мл растворителя. Остальные 30 мл охлаждают. Добавляют 26О,5 мг (0,5 ммопь) 7-( N-тpeт-бyтo ;oикapбoнил-2-11 -оксифе ни лг пици ламидо )-цефа1Пх:порановой кислоты и раствор еще отгоняют до 15 мл и снова охлаждают. Добавляют 87 мг (0.75 ммоль) 1-мети11-1Н-тетразо1 -5тиола и реакционную смесь нагревают до 65-7ОС и следя за ходом реакции тонкослойной хроматографией. Черва 3 ч тонкослойная хроматография показала 1104 ти полное отсутствие исходного вешества и реакционную смесь обрабатывают по истечении 4 ч. Обработка и очистка такая же, как ё предыдущем примере. Выход составляет 189 мг сырого продукта (65.5%) и 46 мг очищенного, продукта (16%). ЯМР-спектр (СДСРз + 2 ацетон-flg ): S 1,45 ( S9, -COO-тpe v.CцH5ЬЗ,35 ( S2.2-CH2 ) 3.85 ( S3, течрааопьный СНь) 4.3 (S2, 3-CHiS). 4,9 (3,1, Гц. Сб-гШ, 5.3 («i,,l.a 3 Гц.Су-Н) 5.4 (.Sjl НО-СЯ-п), 5,75 (Й,1. Зг бГа, НОСИ ), 6.4,-1-$ц1. СООН), 6,8 (d,2, IIИ. UTIл 7г8 Гц,.9( 1,-Са«ГН Пример 27. Получение 3(1,2,4-оксадиаао -5-ип)-тиометип -7- р-(2-тиенил)-ацетамидо -З-цефем-4-карбоновой кислоты в 1.1,2-трихлорэтане. .396 мг (1 ммоль) (2-тиенил)-ацетамидо -цефалоспорановой кислоты суспендируют в 4О мл 1.1,2-трихлорэтана и добавляют 116 мг (1 ммоль) 3-ме- тил-1,2,4-оксадназоп-5-тиола. Реакционную смесь нагревают при 113 С на масляной бане в течение 3 ч, затем дают охладиться в течение ночи и выпаривают до масла. Добавляют этилацетат и насыщенный раствор бикарбоната натрия в воде. Этилацетатную часть снова промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия в воде и водные части соединяют вместе и.снова экстрагируют этилацетатом. Водную часть разделяют добавлением свежего этилацетата. охлаждают на ледяной бане,-рН доводят до 2,5 2О%-ной HCt. Слой раадепяют и водный слой снова экстрагируют. Этилацетатный слой промывают, соединяют с насыщенным растворе) хлористого натрия в воде, сушат над сульфате магния, фильтруют и выпа- ривают. К остатку добавляют 1,1,2-трихлорэтан, после чего образуется твердый ПРОДУКТ в количестве 22О мг (выход 48%у. Идентичность продукта подтверждена ЯМР, ИК, УФ-аиализами и био тограммой. ЯМР (ДМ50-вб ): 2,35 (,&3,-СНз оксадиазола), 3,7 ((у2, Гц,2-СН2), 3,8 (S2, -CHjCONH-), 4,4 («у.2,3 14 Гц, 3-СН2&-). 5,1 (а,1,3-5Ги, Сб-Н), 5,6 (1,1, 3 4 Гц, q--H). 6,9, 7,3 (г,а тиофеновый Н), и 9,1 (3 1. Л:: 8 Гц, -еНз СОМН-). Пример 28. Получение 3-t(lH-1,3,4-триазо№-5-ил)-тиометип) -7- -(2-тиенип)-адетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты в 1,1,2-трихлорэтане. 396 мг (1 ммопь) (2-тиенил)«цетамидс -1юфагюспорановой кислоты суспендируют в ЗО мл 1,1,2-трихлорэтана и добавляют к суспензии 1ОО мг (1 ммоль) 1Н-1,3,4-триазол-5-тиола. Реакционную смесь нагревают при через ЗО мин выпадает продукт. Нагревание при ЮОС продолжают в течение 6 ч, затем реакционную смесь охлаждат до комнатной температуры. Продукт собирают фильтрованием и промывают 1,1,2-трихпорэтаном. Получают 380 мг (выход 87%) продукта. Идентичность продукта подтверждают ИК- ЯМР, УФ-анализами и бновутограммой. Биоаутограмма показывает также присутствие исходной цефапоспорановой киспоты, количество

которой по данным жидкостной хроматографии под давлением составгшет 6,8%.

ЯМР ( ): f3.7 (S2,2-CH). 3,8 (S2, -CHj COMH-), 4.2 (2,3 5 Гц, ), 5.1 (d 1.0r5 Гц.

Cg-H), 5.7 (q,l,3:4 Гц. Cy-H), 7.0, .7.4 (t,d ,3. тиофеновый H). 8.45 (S 3. триазопьный WH). и9,13 (4,1.3 8 Гп; -CH CONH-).

Пример 29. Получение 3 -(1-метип-1Н-тетраэоп-5-ил)-тиомети;3 -7- (2-фе ни лацетами до)-3-цефем-4-к арбоновой кислоты в хлороформе.

195 мг (0,5 ммолъ) 7-(2-фенилацетамидо)-нефалоспорановой кислоты суспен- дируют в75 мл хлороформа и добавляют 75 мл (0,65 ммоль) 1-метил-1Н-тетразол-5-тиола. Реакционную смесь нагревают на масляной бане при 80-85 С в течение 3 ч и отгоняют 6О мл. Тонкослойная хроматография показала очень малое количество продукта. Добавляют 2О мл 1,2-дихлор9тана и нагревание продолжают в течение ночи. Тонкослойная хроматография на следующее утро показала наличие очень малого количества исходной цефалоспорановой кислоты. Через 26 ч реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Продукт обрабатывают как в примере 32, Получают 80 мг (выход 35%) очищенного вещества. Идентичность продукта подтверждают ЯМР, ИК и УФ-анализами и аутобиограммой..

(ДМ5О- oj ): 3,6 ( 5,2,2-СНг. 3,7 ( 52, -CRj CONH-), 4,0 ( $ЗГ тетразопьный CHj,). 4.3 (S2, З-СНг.), 5,1 ( fll D 5 Гц. Сб-Н): 5,7 (а,1, 3 4 Гц. С7-Н), 7.3 ( S5), и 9,13 (Si 3 8 Гц. -СН СОМН-).

Пример ЗО. Получение 3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-тиометил -7-«цетамидо-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 1,2-дихлорэтйне.

314 мг (1 ммоль) 7-ацетамидоцефа- поспорановой кислоты и 98 мг (0,65 ммоль) 1-метил-1Н-тетразол-5-тиопа смешивают в 70 мл 1,2-дихлорэтана, отгоняют 50 мл и реакционную смесь кипятят с обратной перегонкой в течение 24 ч. Реакционную смесь обрабатываки1 как в примере 32 и получакуг 12О мг продукта (выход 32%). Идентичность продукта подтверждают ЯМР. ИК, уф.нализами и аустобиограммой.

ЯМР (aMSO-ng): д 1.97 (S3. CH CpNH-). 3,7 ( S2. 2-CHj). 4.0

(S3. тетразольный CHj). 4.35 ( S2,3-.

). 5.1 (i, Гц, CgH), 5,7 (, 1.3 4 Гц. Су-Н) и 8,8 (d, 1.3-8 Гц,

износом H).

Пример 31. Получение 3-(3-метнл-1.2.4-тиадиазол-5-ип)-тиомети -7- 2-(2-тиенип)-ацетамидо -3-Цефем-4-карбоновой кислоты в 1,2-дихлорэтане.

20О мг (0,5 ммопь) (2.-тиени л)-ацетамидоЗ -цефалопорановой кислоты и 85 мг (0,65 ммоль) 3-метил-1,2.4-тиадиазол-5-тио.ла смешивают в 50 МП 1,2-дихлорэтана и нагревают при 95С на масляной бане. Температуру бани выдерживают при 9ОС в течение 19ч Затем реакционную смесь снимают с бани и дают охладиться в холодильнике в течение дня. Затем добавляют три объема этилацетата и промывают двумя порциями П9 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Соединенные водные экстракты экстрагируют этилацетатом, расслаивают свежим этилаце- татом и охлаждают на ледяной бане. рН среды доводят до 2.0. Слои разделяют, водный слой снова экстрагируют этилацетатом. Соединенные этилацетатные порции промывают насыщенным водным растEiopoM хлористого натрия, сушат сульфатом магния, фильтруют и выпаривают, и получают 252 мг пены. Ее кристаллизуют из смеси ацетон.-диэтиловый эфир, получают 153 г продукта (выход 65%). Идентичность продукта подтверждают ЯМР. УФ. ИК-анализами и биоаутограммой.

ЯМР (ДМ50-ав): 5 3.7 (52,2-СНг 3.8 ( &2-. -CHiCONH). 4.5 (а.2.3 15 Гц. 3-СНг5-). 5.1 (с1.,1. Гц, CS-H). 5.7 (1. Гц. С7-Н).6.96. 7.38 (tS 3, тиофеновый Н). и 9.13 (d,l. Гц. ).

Пример 32. Получение 3-(2-пиримидинилтиометил)-7- 2-(2-тиенил)-ацетамидо -З-цефем-4-карбоновой кисло, ты в ацетонитриле.

2.0 г (5 ммоль) (2-тиенил)- етамидо -{{ёфапоспорановой кислоты и 0.62 г (5,5 ммоль) 2-меркаптопиримидина смешивают с 25 мл сухого ацетонитрила и смесь нагревают с обратной перегонкой в течение ночя (16 ч) при перемешивании. Тонкослойная хроматография показала полную конверсию в продукт Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и продукт выделяют . фильтрованием. Затем его промывают 5О мл ацетонитрипа и сушат в вакууме при 50С в течение 4 ч. Получают 1.86 (выход 83,О%) кристаплов грязно-белого цвета с т. пп. 217°С (разп.). ЯМРанапиз в f-g не показал присутствия исходного вещества. Идентичность продукта подтверждают ИК, УФ и ЯМРанатгазами. ЯМР {ДМ50- в) 8 3,55 (и, 2, 2СН2,18 Гц), 3.74 (S2. ) 4,-28 { Cf-t 2,3 -СНг S -), J sl3 Гц). 5,ОО ( И, 1, Сб-И.-5 Гц), 5,64 ( (),1. а-Н J 5 Гц, Э 9 Гц, 7,08 тп и 8,52 а (6, тиофеновый и пиримидиновый Н) и 9,ОО (d,l, -CHACON Н- 3 9 Гц). Пример 33. Получение 3-{2-пиримнцнйилтиомегил)7- 2-(2-тиенил) -ацетамидоТ -3-цефем-4 карбрновой кислоты в уксусной -кислоте. 2,0 г (5 ммопь) (2-тиенил)-ацетамидоЗ-цефапбспораиовой кислоты, 0,6 г (5,4 ммоль) 2-меркаптопиримиди на, 0,41 г (5 ммоль) ацетата натрия в 25 МП ледягюй уксусной кислоты нагревают при 85°С в течение 4 ч. В ходе реакции продукт кристаллизуется. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и продукт :И|1де- ляют фильтрованием, промывают уксусной кислотой и сушат. Получают 1,58 г (выход 70,5%) белых, кгистаппов с т.пп 218 С (разл.). К ентичность, продукта подтверждают ИК, УФ и ЯМР-анализами и элементарным анализом. ЯМР-спектр идентичен спектру продукта из приме -ра 37, Пример 34. Получение 3-(1чиетил-1 Н-тетразоп-5-ил)-тиометил -7 - 2-(2-тиенил)-ацетамидо -цефапоспора- новой кислоты в уксусной кислоте. 2,0 г (5 ммоль) (2-тиенил)-ацетамидо -цефалоспорановой кислоть, 0,81 г (7 ммоль) 1--метил-1Н-тетра-, зол-5-тиода и 0,41 г (5 ммоль) ацетата натрия в 25 мл педяной уксусной кислоты нагревают при 75-77 0 и выдерживают при этой температуре в те- чение 8 ч. Каждый час «1нализируют тонкослойной хроматографией, через 8ч она показала завершение реакции. Реакционную смесь охлаждают до 4О-45С и уксусную кислоту отгоняют в вакууме, Затем к остатку добавляют 50 мп этипадетата и 50 мл водь. Водный слой под кисл5иот до рН 1,5 1,0 Н. раствором сер ной кислоты. Этипапетатный спой отделя ют, сушат безводным сушьфатом натрия и отгоняют на роторном испартгтепе. Остаток в И1де легкого маспа сно&а растворяют в 50 МП этанола и добавляют раствор 2 мл дициклогексиламина (10,2 ммоль) в 10 мл этанола. Продукт выпадает почти сразу в виде дициклогексил- аминовой соли, его перемешивают еще 15, мин, затем отделяют фильтрованием, промывают этанолом и сушат. Получают 1,2 г (выход 37.8%) продукта с т. пл. . ИК, УФ и ЯМР-анализы идентичны анализам полученных продуктов. Пример 35. Получение 3-(1-бензил-1Н-тетразол-5-и л)-тиомети л (2-(2-тиенип)-ацетамид 3 -3-цефем-4-карбоновой кислоты в 1,2-дихлорэтане. 2,0 г (5 ммоль) (2-тиенил)-ацетамидо -цефалоспорановой кислоты и 1,44 г (7,5 ммоль) 1-бензил-1Н-тетразол-5-тиола добавл5пот к 25 мл 1,2дихлорэтана и реакционную смесь на гревают до 85С на масляной бане и выдерживают при этой температуре в течение ночи при перемешивании. После этого тонкослойная хроматография не показала наличия исходной цефалоспорановой кислоты. Растворитель отгоняют на роторном испарителе и попучают пену. К этой пене добавляют 25 мл метанола и смесь нагревают на паровой бане до растворения пробы. Растворитель отгоняют на роторном испарителе и продукт кристалтшзуется. Смесь перемешивают в течение 15 мин, затем отделяют фильтрованием, промывают метанолом и сушат в вакууме. Получают 1,6 г (выход 6О,6%) продукта с т.пл. 171-171,. Пример 36, Получение 3-ами:г дииотиометип-7-12« (2-тиени л)-адетамиfloj .-3-иефем-4-кврбоновой кислоты в ацетонитриле. 3,12 г (8 ммсль) 7 - (2-тиенил)-адетамидоЗ-цефалоспорановой кислоты и 912 мг (12 ммоль) тирмочевины в 15 мл ацетонитрила (предваритеЛ1эно высушенного на алюмосиликагном рушителе-торговое наименование молекулярное сито Линде 4-А) нагревают при 87 С при перемешивании в течение 24 ч. Через 1 ч перемешивания продукт начинает выпадать в осадок в реакционной смеси, В конце 24 ч продукт отделяют фильтрованием горячей реакционной смеси, его сушат и получают 2,56 г (вытод 76%) продукта. Элементарный анализ продукта. Вычислено, %: С 43,68; Н 3,91; N13,58. Найдено, %: С 43,5О; Н 4,03; Wl3,29. ЯМР-спектр подтверждает идентичность продукта.

Пример 37. Получение ЗЦ)ениптиометип-7- -(2-тиенип)-ацетамидо -З-цефам-4-карбоновой кислоты в 1,2«. дихлорэтане.

2,0 г (5 ммопь) (2-тиенип)-ацетамидо -цефапоспорановой кис лоты и 0,75 мл (7,5 ммоль) бензолтиопа добавляют к 25 МП 1,2-дихлорэтана. Реакционную смесь нагревают с обратной перегонкой в течение ночи; т онкоспойная хроматография не noKaaaTta присутствий исходной иефапоспорановой кислоты. Растворитель отгоняют на роторном испарителе и к остатку добавляют 25 мл этанола и ведут нагревание для частичного перехода остатка в раствор. Дпя перехода остатка в раствор добавляют еще 25 мл этанола и нагревают. Полученный раствор фильтруют через вату, обрабатывают 2 г активированного угля, перемешивают в течение 5 мин и фильтруют через фильтр. Растворитель отгоняют

на роторном испарителе. ЯМР-анализ остатка показывает наличие некоторого количества исходного тиола,.

Остаток суспендируют в 25 мл изопропилацетата, фильтруют и охлаждают в течение ночи. Затем фильтрат разбавляют 25 МП этилааетата и промывают 25 мл разбавленного водного раствора 6nKap6oHata натрия для очистки от тиопа. Этилацетатный слой добавляют в 25 мл воды, рН доводят с 8,5 до 1,4 серной кислотой. Затем этилацетатный слой сушат над сульфатом магния,фильт/руют и выпаривают до пены на роторном иа1арителе. Получают 0,92 г (выход 19.4%).

ЯМр (ДМ80-дв ): S 3.58 (т2,2СН ), 3,75 ( S2. -CHj CONH-), 4,12

(q.S, 3-cHii -, 3-13 Гц), 5,08 (а,

1.Св-Н, Гц), 5,66 (tyl, Сг,-Н, 0 5 Гц, Гц), 7,15 (-т,8, тиофеновый Н и фенильный Н) и 9,1Q ( 1, -СН СОМН-, 3 9 Гц).

Пример 38. Получение 3-Вб-меткп-1,3,4-тиадиазол-2-и л)-тирметил -7-(2н})енил) ацетамидоЗ-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 1,2-дихлорэтане.

1,95 г (5 ммоль) 7-(2-фенил)-ацетамидо -цефалоспорановой кислоты и 0,99 г (7,5 ммопь) 5-метип-1,3,4-тиадиазол-2-тиола в 25 мл 1,2-дихлорэтана нагревают с обратной перегонкой в течение 16 ч. После этого тонкослойная хроматография показана следы це фалоспорановой кислоты. В ходе реакции продукт кристаллизуется. Реакционную смесь охлаждают до и фильтруют

продукт промывают холодным 1, хлорэтаном и сушат в вакууме. Получают 1,82 г (выход 78,8%) продукта с т.пл. 171-2 С.

ЯМР (ДМ50-Зь ): 8 2,7О (S3,-CF1 тиадиазолит), 3,58 ( S2, -CH CONH-), 3,7О (широкий ,S 2,2-CHi), 4,4О (, 3-СНг S.J ii3 Гц), 5,12 (U. Cg-H, 3 5 Гц). 5,72 ( fj, 1, С7-Н,3 - 5 Гц, 3 9 Гц), 7,28 ( S5, фенильный Н) и 9,08 (d 1, -CHj,CO«H- :)9 Гц).

Пример 39. Получение 3-мети) тиомети л-7- (2-(2-тиенил)-ацетамидо -3-дефем...4-карбоно6ой кислоты 6 метипенхпориде.

24 г (60 ммоль) (2-.тиенип)-ацетамидо -цефалоспорановой кислоты, . 7,0 мл метантиола и 6ОО мп метиленхлорида перемешивают и нагревают в бомбе в течение 18 ч при 84-86 С. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Небольшое количество нерастворимого вещества фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток смывают этилацетатом и фильтруют. Фильт рат разделяют около 15О мл воды и перемешивают, по каплям добавляют 1 н. раствор едкого натрия до рН 5,5. Водную фазу отделяют и выпаривают до объема около 75 мл, затем разбавляют До 700 мл водой, добавляют ледяную уксусную кислоту до рН 3,8. Выпадает аморфный осадок, смесь перемешивают в течение 3 ч на ледяной бане, затем выдерживают в холодильнике в течение ночи. Затем твердое вещество фильтруют фильтрат расслаивают 10О мл этиладета- та и рН доводят до 2,0 концентрированной соляной кислотой. Органическую фазу отделяют и экстрагируют 100 мп этилацетата, затем 15О мп этилацетат. Соединенные органические фазы сушат над сульфатом магния, затем отгоняют ристворитель и получают золотистую пену. Ее растворяют в 5О мп этиладетата, вносят затравку нужного продукта и выдерживают в холодильнике в течение ночи Образовались кристаллы, их отделяют фильтрованием, промывают холодным изопропилацетатом и сушат в вакууме при . Получают 3,2 г (выход 14%).

ЯМР-спектр подтверждает идентичность продукта: (9 2,0 (-53, 3;-СН2,$СНз 3,74 (, 2-СН и -CH CON-H .5,14 (,1, Сб-Н,аг5 Гп), 6,64 (,1, С7-Н, Л 5-Гц,;) - 9 Га), 7,15 {-т, 3, тиофеновый Н) и 9,12 (d 1, -CH,CX)fVH3 9 Гц). При м е р О. Получение натриевой соли 7- (2-формилокси-2-фенип)-ацетамидо -3- (1-метип-1Н-тетразоп-5-ил)-тиомети; -3-«ефем-4-карбоновой кислоты в бензопе, 2,17 г (4,65 ммоль) 7- 2-формилокси-2-фенил)ацетамидо -цефапоспораковой кислоты и 0,87 г (7,5 ммоль) 1-метил-1Н-тетраэол-5-тиопа в 25 мл бензола нагревают с обратной перегонкой в течение 12ч (около 8О°С). Во время- реакции на стекле колбы образует ся слой мягкого ппастмассоподобного ве щества. При охлаждении этот осадок затвердевае, до стеклоподобного вещества Тонкослойная хроматограф1я показала, что в растворю содержатся топько спеды продукта, а сам продукт это стекпоподоб ный осадок, содержащий некоторое количество деформилированного продукта, В реакционную смесь дополняют ацетон и выпаривают до пеиы, которую растворяют в 35 мл сухого ацетона и обрабатывают Ю МП раствора 1,25 г 2-этнлгексаната натрия (7,5 ммопь) в ацетоне. Продукт кртстаппизуется в виде натриевой соли. Через 1 ч продукт фильтруют промывают 2О мл ацетона и сушат. Получают 1,38 г (ыход 58%) продукта. Идентичность его подтверждают тонко: клойной хроматографией и ЯМР. ЯМР (): ij 3,48 (%2-. 2-CHi J-18 Гц). 4,ОО (S3, --CHi тетразоЛшла), 4,1О (nr,2,3-CHi S), 5,05 (d,l, С5-Н,3-5 Гц), 5,7О (и 1, Ct-H, Гц). 6,24 {5,1. -CHCONH-), (тл,5, фенильный Н) и 8,33 (Si. -Q Пример 41. Получение 7- (2-формилокси-2-фенил)-ацетамидо -3- (1-метип-1Н-тетразол-1-ип)-тиоме ти л -3 -цефем-4-карбоновой кис поты в четыреххлористом углероде. 2,17 г И,65 ммоль) 7-(2-формипокси-2Ц)енип)-ацетамидо| -цефапоспорановой кислоты и 0,87 г (7,5 ммопь) 1-метил-1Н-тетразол-5-тиопа в 25 мп четыреххпористого углерода нагревают с обратной перегонкой (около ) в течение 12ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и верхний слой декантируют с затвердевшего полутвердого вещества. К твердому остатку добавляют 25 мп 1,2-йихпорэтана при нагревании.. Продукт кристаллизуется, смесь охлаждают до комнатной тем пературы и перемешивают в течение 1ч |3атем продукт отделяют фильтрованием, |промывают 1О МП 1,2.| дюслорэтана и су9628 шат в вакууме в течение ночи при 45 С. :Получают 1,54 г белых кристаллов (выход 65%). Идентичность продукта подтверждают ЯМР-анализом и тонкослойной хроматографией, которая показала наличие следов деформилированного продукта. ЯМР-анапиз идентичен анализу для продукта из примера 16. Пример 42. Получение 3-метил 1,2,4-оксадиазоп-5-тиола. ЗО г (0,4 моль) ацетамидоксима, 100 мл (1,66 моль) сероуглерода и 56 МП (0,4 моль) триэтипамина смешивают и перемешивают в 1 л пиридина. Через раствор сероуглерода пропускают ток азота, который затем направляют через реакционную смесь. Смесь нагревают на масляной бане до 70° С в течение 3-х дней, затем выпаривают до маспа, к которому затем добавляют этилаце- тат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Спои разделяют и органический спой снова промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натркя. Соединенные бикарбонатные промывки экстрагируют этипацетатом и этилацетатные промывки выбрасывают. Водную фаэу расслаивают све.жим этилацетатом я охпа.ждают на ледяной бане. рН доводят до 2.5 с помощью 20% соляной кислоты, затем добавляют хлористый натрий да насыщения раствора. Затем раствор экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором хлорис натрия и,сушат безводным сульфатом магния. Затем раствор фильтруют и выпаривают до половины исходного объема. Добавляют равный объем четыреххлористого углерода и продолжают выпаривание до кристаллизации продукта. Получают 24.8 г (выход 52%), Пример 43. Получение 3- (3-метип-1,2,4-оксадйазол-5-ил)-тиометиш -7- -(2-тиенил)-ацетамидо|-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 1,2 дихлорэтане. ido мг (о,25 ммоль) (2-тиени л)-аде тaмидoJ -(карбамои локсимети л )-З-цефем-4-карбоновой кислоты суспендируют в 25 мл 1.2- дихлорэтана при пе- ремещивании и добавляют 35 мг (0.3 ммоль) 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5тиола. Реакционную смесь нагревают на масляной бане при 11 О С для отгонки 5 МП растворителя, включая и следы воды. Затем температуру масляной бани снижают, до 90-95 С и реакционную смесь выдерживают при этой температу299ре в течение 19 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Нерастворимые вещества фильтруют и промывают 1,2-дихпорэтаном и диэтиловым эфиром. Тонкослойная хроматогра я показала, что это непрореагировавшее исходное вещест во со следами продукта. Фильтрат вьша- ртвают и оставшееся масло распределяют между, водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Водный раствор расслаивают свежим этилацетатом, оХрпаждают на ледяной бане и рН доводят до 2,5 2О%-ной соляной кислотой. Органический слой удаляют, водный спой экстрагируют свежим этилацетатом, соединенные этилацетатные фракции промыва ют насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат сульфатом магния 4мльтруют и выпаривают до масла. Кристаллизация из смеси гексан-диэтиловый эфир (1:1). дает 13 мг продукта (выход 11,5%). Идентичность-продукта подтверждают ЯМР и 1 К-анализами, которые идентичны анализам соединения из примера 32. Пример 44. Получение 3-f(l-мети л-1 Н-тетразо Л-5-И л )-тиомети л -7 - 2-(трет-бутоксикарбонил-2.-фенил). --ацетамидо -З-цефем-4-карбоновой киспоты в нитрометане. 49О мг (1 ммоль) 7-(2-трет утоксикарбонил-2.ни л)-ацетамидо} -цефа- лоспорановой кислоты и 145 мг (1,25 ммоль) 1-мети л-1 Н-тетразо 11-5-тиола в 15 МП сухого нитрометана нагревают при 85-9О С в течение 8 ч в атмосфере азота. Тонкослойная хрюматография показала наличие продукта, избытка тиопьного реагента и декарбоксилированного продукта и отсутствие исходной цефа пойпорановой киспоты. Нитрометан отгоняют, оставшуюся оранжевую пену растворяют в 10 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, затем добавляют 20 мл воды и смесь последовательно промывают этилацетатом до тех пор, пока промывки не станут прозрачными. Этилацетатные промывки соединяют, добавляют 2О мл воды, смесь охлаждают до и рН доводят до 2,2 20%-ной соляной кислотой. Сгюи разделяют, водный слой промывают этипапетатом. Этипаиетатные промывки соединя ют, промывают насыщенным водным раст вором хлористого натрия, сушат сульфатом, магния, фкпьтрукп и выпаривают до коричневой пены. Получают 455 мг (вы ход 83%) продукта. По71учают от пиЧную тонкослойную хроматографию, показывак 6 ую прису1ствие продукта, следы тиола и спады декарбоксилированного продукта. 455 мг продукта (О,833 ммоль) растворяют в 7 мл этилаЦетата и по каплям добавляют 0,833 ммоль ацетата лития при перемешивании. Получают коричневый осадок, т.е. литиевую соль. Ее отделяют фильтрованием, прс лывают этилацетатом и сушат в течение ночи в вакууме при комнатной температуре. Поцучают 368 мг (выход 80%) продукта, идентичность которого подтверждают ЯМР, ИК и УФ-анализами, тонкослойной хроматографией, биоаутограммой и элементным анализом. Тонкослойная хроматография показала наличие следов декарбоксилированного вещества. ЯМР (, ): 5i,4 (Л9, -соо-трет-СцНэ), 3,6 (.S2, 2-CHj), 3,85 (S3, т тразопьный СН), 4,3 (5,2, 3-CH2S-) 4,44 и 4,45 (2 1, СН-), 4,9 (с1Д, 3 6 Гц. Св-Н) 5,8 (с. , 1, . Гц, С7-Н), 7,35 (S,5): 8,2 и 7,8 (2 а ,1 3-9 Гц, -СриН-) и (Ь 1, -СООН). Пример 45. Получение 3-(1-метип-1 Н-тетразол-5-ип)-тиомети л -7- - N -(1,3-диметидуреидо)-карбонил-2-фени ЛГ1ШЦИ ламидоЗ-З-цефем-4-карбоновой кислоты в нитрометане. 13О мг (0,25 ммопь) (1.3-димети пуреидо )-карбони л-2 фени лг тшципамидо -цефалоспорановой кислоты суспендируют в 5 мл нитрометана и добавляют 43,5 мг (0,375 ммоль) 1-метил-1Н-тетразол-5-тиола. Реакционную смесь на гревают в атмосфере азота при 85 С в течение 12 ч. затем Ёыдерживают при комнатной температуре в течение дня. Затем реакционную смесь фильтруют и осадок промывают небольшим.количеством нитрометана и сушат в вакууме при . Получают 83 мг (выход 58%) продукта.Идентичность продукта подтверждают ЯМР ИК и УФ-спектрами, эпементным анализом и тонкослойной хроматографией и биоаутограммой. ЯМР (ДМаО-Зб): 8 2,65 (i 3,3 -i 4 Гц, -СОШСНз), ЗД5 (.S3, СОМСН СО-), 3,6 (.$2, 2-СНг),3.9 ($. 3, тетразопьный СН,), 4,3 (S2,3-CHi 5,0 (3,1, D 5 Гц, Сб-Н), 5,5 (а 1,3 «7 Гц, СИСО) 5,7 (, С7-Н), 5,8 (ф 1, -CONHCHi,), 7,4 (S.5), 9,3 (,3 « -8 Гц. CHCONH-) и 10 (а 1, . Гц. cн-coн / Пример 46. Получение 3 -|l-мети7ь-1Н-тетразо11-5-ил)-тиометил -7- .- (2 тиенип)ацетамидо -3-цефем- 1 -карбоновой кислоты в аиетонитрипе с добавкой тетрюбутиламмоний йодида. 2,0 г (5 ммоль) 7- -(2-тиенип)-ацетамидо -цефапоспорановой кислоты 1,2 г (10 ммоль) 1-метип-1Н-тетра-. 3OI5-5-тиола и 0,2 г тетрабутиламмоний йодида смешивают с 25 мл сухого аце- тонитрила, нагревают с обратной перегонкой в течение 8 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной тем пературы и отгоняют растворитель на роторном испарителе. Остаток обрабаты вают горячей смесью 25 мп изопропилацетата и 5 мп ацетонитрила, фильтруют и дают медленно остыть. Продукт выпадает в виде легких кремовых кристаллов, их фильтруют, промывают изопропип адетатом и сушат. Получают 1,3 г (вь1ход 57,5%) продукта. ЯМР-анализ продукт идентичен продукту из примера 5. Пример 47. Получение 3 1.-метип-1Н-тетразол-5-ил)-тиометил -7 .- 2-(2-тиенил )-ацетамидо -3-цефем-4карбоновой кислоты в 1,2-дихпорэтане с добавкой тетрабутипаммоний йодира. Повторяют реакцию из примера 52, .но в качестве растворителя применяли 1,2-дихлорэтан, Добавляют 2 мл дициклогексипамина и получают продукт в ниде дициклогексиламиновой соли в количестве 1,55 г (выход 48,5%). ЯМР спектр идентичен продукту из примера 1 Пример 48. Получение 3-(фе иптиометип) -7- 2-( 2-тнеиил-ацетами- до}-3-цефем 4-карбоновой кислоты в 1,2-дихпорэтане с добавкой 1-метил-5-(метиптио)-1Н-тетразопа. 2,0 г (5 ммопь) (2-тионип)-адетамидр -цефалоспорановой кислоты, 0,75 мл (7,5 ммопь) бензтиазола и 0,65 г 1-метил-5-(метилтио)-1Н-тетразола смешивают в 25 мп 1,2-дихлорэтана и нагревают с обратной перегбнкой. За ходом реакции следят тонкоепойной хроматографией, заканчивает ся через 14 ч. Растворитель отгоняют на роторном испарителе, остаток повторно экстрагируют диэтиповым эфиром. Пос ле тщательной отгонки растворителя осталось 1,66 г коричневого вещества (выход 74%). ИК и ЯМР-анализы идентичны продуктам из предыдущих примеров. Пример 49. Пошчение 3-1(1-метип-1Н-тетраа)П-5-ип|-тиометил -7- 2-(2-тиенип)-ааетамйдо - -цефем-4 карбоновой киспо1ъг в изопропанопе. 2,0 г (5 ммоль) 7- Г2-(2-тиенил).I. -ацетамидо -цефй лоспораповой киспоты w 0,87 г (7,5 ммопь) 1-метип-1Н-тетразол-5-тиола в 25 мл изопропанола загружают в колбу, снабженную обратным холодильником с сушильной трубкой, содержащей безводный сульфат кальция. Колбу погружают в маслянную баню при 84-85 С. За ходом реакции следят тонкослойной хроматографией. Через 40 ч при 8 2-83° С только половина цефапоспорановой кислоты прореагировала. Пример 5О. Получение 3-(2-оксазолилтиометил)-7-L2-(H-тeтpaзoп-1-ип)-ацетамидоЗ -З-цефем-4-карбоновой киспоты в нитрометане. Суспензию 0,38 г (1 ммоль) 7- 2-(1Н-1етразол-1-ил)-ацетамидо -цефалоспорановой кислоты и 0,11 г (1,1 мКюпь) 2-оксазоптиопа в 5 мп нитрометана в колбе погружают в масляную баню при , 90-91 С, В колбе поддерживают атмосферу сухого азота. Через 20 мин все реагенты растворились, а через 35 мин продукт начинает кристаппизоваться. Через 6 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и продукт фильтруют, промывают 7 млм нитрометана. сушат на воздухе в течение 3 ч при и получаЪт 0,36 г (выход кристаппов грязно-белого цвета 85,7%) продукта с т. пл. 196°С (разп.). ЯМР-анализ подсазал наличие 7О% {фодукта и ЗО% исходной цефапсспорановой киспоты. Продукт кристаллизуют из 5 мл ДМ.§0ds и 1О мл воды, отделяют фильтрованием, промывают 5 мл смеси 2:1 вода-ДМ- 50- fls 1 сушат на воздухе, затем в вакууме при в течение 6 ч и поцучают О,26 г продукта. ЯМР-анализ показал, что в продукте содержится 87% целевого продукта и 13% исходной цефалоспорановой кислоты, Перекристаплиза1ИЮ повторяют 3 МП ДМ$0- 8 Б и 6 мп воды, перемешивают в течение 1 ч и получают 0,21 г продукта. ЯМР-анапиз продукта показал, что содержание исходной цефапоспорановой киспоты снизилось о 5%, и подтвердил идентичность цепевого продукта. ЯМР (ДМ50-ав ): 8 3,75 ( S2,2-CHi. ,34 (2, 3-CHi. S3.14 Гц), 5,16(d, б-Н, 3 5 Гц), 5,76 (CLI, С-,-Н,3-5Гц. Гц). 5,44 (8,2, Н-).7,28 (8,1, оксазопьрлй Сч-Н), 8,14 (8,1, оказопън1.1й Cs-H), 9,37 (5,1, тетразопьый Н) и 9,53 (d,l, -CONH-, 3-. Гц). Пример 51. Получение 3-(2оксазолиптиометип)-7- Г(2-формипокси-2-фенип)-ацетамидо -З-цефем-4-карбоновой кислоты в 1,2-дихпор9тане. Раствор 0,52 г (1 ммопь) 7-К2-формипокси-2-фенил)-ацетамидоД -цефалоспорановой кислоты-(метипеихлоридного сольвата) и 0,12 г (1,1 ммоль) 2оксазолтиопа в 2О мл 1,2-дихлорэтана нагревают с обратной перегонкой в течение-около 16 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Тонкослойная хроматография показала конверсию в про дукт. Реакционную смесь выпаривают на роторном испарителе до объема 10 мл и после стояния смеси выпадает некоторое количество желатиноподобных кристаллов. Их фильтруют, промывают 1,2дихлорэтаном, и сушат. Получают 0,12 г твердого серого вешества. Тщательное удаление растворителя из фильтрата дает еще 0,45 г светло-желтой пэны. Ее растирают с 25 мл диэтилового эфира, фильтруют промывают диэтиловым эфиром и сушат. Получают 0,21 г светложелтого порсшка. Идентичность продукта подтверждакэт ЯМР-анализом: S 3,56 {тп2, 2-CHi.), 4.24 (3.2, 3-СНг. S, Гц), 5,ОО (А 1- Г.-Н. 5 Гц,5,70 (с;., CI-H. - -ВГц), 6,14 (.5,1 СН-. 7.2.5 ( &,1, оксазольный ) , 7,45 (-п1,5, фенильный Н), 8,12 (5,1, оксазопьный CS-H), 8,35 (S,l -СНО) и 9,4О (d,l -CONH-0 9 Гц). Пример 52. Получение 3-(4-фенил-2-тиазолилтиометил)(2-тиенил)-ацетамидо -З-цефем-4-карбоновой кислоты в ацетонитриле. Смесь 2,0 г (5 ммоль) (2-тие ния)-аиетамидо -цефалоспорановой кислю ты и 1,44 (7,5 ммоль) 4-фе1шл-2-тиазолтиола в 35 мл ацетонитрила нагревают с обратной перегонкой в течение 16ч при защите от влаги воздуха сушильной трубкой с безводным сульфатом кальция. Тонкослойная хроматография показала явную конверсию до нового пят на. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры и перемешива ния в течение 2 ч продукт кристаллизуют, его фильтруют, промывают аце- Получают 2,55 г тонитрилом и сушат (выход 85,6%) продукта с т.пл. 180 С (разл.). ДМР показал идентичность продукта. Пример 53. Получение 3 -11 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил -7- Г2-( 1 Н-тетразол-1-ил)-ацетамидо} ч 9 634 -З-цефем-4-карбоновой кислоты в нитрометане. 1,92 г (5 ммоль) (lH-тeтpaзoл-1-ил)-ацетамидо -цефапоспорановой кислоты и 0,79 г (6 ммоль) 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-тиола добавляют к 25 мл очищенного окисью алюминия нитрометана и реакционную смесь нагревают при на масляной бане при перемешивании в течение 4 ч. Тонкослойная хроматография показала полную конверсию и следы (около 2%) исходной цефалоспорановой кислоты. Реакционную смесь охлаждают до комнатной темпера lyfibi, фильтруют, промывают нитромета- ном, сушат в вакууме и получают 2,11 г (выхид 92,5%) продукта с т.пл. 183,5с (разл.). ЯМР подтвердил идентичность продукта. П р л м е р 54. Получение 3 -R5 -мети л-1,3,4-тиадиазол-2-и л)-тиометип -7- -(1Н-тетразол-1-ил)-ацетами- до -З-цефем-4-карбоновой кислоты в пропионитриле. 1,92 г (5 ммоль) (1Н-тетразоп-1-ил)-ацетамидо -чхефалоспорановой кислоты и 0,99 г (7,5 ммоль) 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-тиола добавляют к 25 мл пропионитрйла (обработанного нейтральной окисью алюминия) и нагревают с обратной перегонкой (97С) при перемешивании в течение 9 ч. Тонкослойная хроматография показала наличие только следов исходной цефапоспорановой кислоты. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, ({мльтруют, промывают пропионитрилом и сушат в вакууме. Получают 2,04 г (выход 89,5%) продукта с т.пл. 186,5°С (разл.). ЯМР подтверждает идентичность продукта. Пример 55. Получение 3- (1 -метил-1Н-тетразол-5-ил)-тиометил -7- - |2-формилокси-2-фенил)-ацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты в 1,2-дихлорэтане. 13,62 г (0,05 моль) 7-АСА (7-аминоцефалоспорановой кислоты) суспендируют в 100 мл 1,2-дихлорэтанб и добавпяк т 26,25 г (0,2 ммоль) триметипсилипацетамида. Реакционную смесь нагревают при 4О С, твердые вещества при этом растворились с образованием мутного раствора, который охлаждают до 20°С. По каплям добавляют в течение 20 хин при температурном подъеме до 10,92 г (0,55 моль) раствора 2н|юрмилокси-2.нилаиети71хлорида в 25 мл 1,2-дихлорэтана. Затем реакционную смесь перемешивают 2 ч, добавп5иот 1ОО мл 1,2-дихпорэтана и реакционную смесь три раза промывают водой порциями по 100 мл. Водные промывки соеди няют и экстрагируют порциями по 50 мл 1,2-дихпорэтана, которые снова пpo JЫвaют 4О мп воды. Слои 1,2-дихпорэтана соединяют, перемешивают в течение 2О мин с 2,0 г активированного угля (торговая марка Дарко-С-бО) и фильтруют через диатомную аемшо (тор говая-марка Хифло). Общий объем раствора составляет 375 мл, в нем содержится целевая 7 (2-формидокси-2-фенил)-ацетамидо -цефапоспорановая кислота. Этот раствор выпаривают при 30° С до 336 г - 25О мл 1,2-йихлорэтана и 22 г 7-(2 ормилокси-2-фенил)-ацетамиде -цефалоспорановой кислоты. Добав ляют 6-,39 г (55 ммоль) 1-метил-1Н-гетразол-5-тиопа в 25О мл 1,2-дихлор этана и реакционную смесь нагревают с обратной перегонкой в течение 12 ч. Во да остывшаяся от прежних промывок) со бирапась анизотропно в холодильнике и начапа возвращаться в колбу, для захвата воды применяли ловушку. Тонкослойная хроматография через 12 ч показала почти нормальную реакцию. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, вносят в нее затравку для осаждения продукта, а именно, 3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-тиометиг1| -7- (2 «t-I. -формилокси-2-фенил )-ацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты. Через 2 ч продукт фильтруют, промывают 6,3 мл 1,2-дихлорэтана и получают 13,90 г (выход 56,7%) по 7-АСА). Тонкослойная хроматография продукта получилась прозрачной. ЯМР подтвердил идентичность продукта идентичен с ЯМР продукта из примера 16. Пример 56. Получение 3 -{(1-метил-1Н-тетразоп-5-ил)-тиометил -7- - (2-ч)ормилокси-2-фенил)-ацетамидо| - -З-цефем-4-карбоновой кислоты в 1,2дихлорэтане. 2,33 г (5 ммоль) 7- (2-формилокси-2-фе ни п)-ацетамидо -цефа лоспорано- вой кислоты и 0,64 г (5,5 ммоль) 1-метип-.1Н-тетразол-5-тиопа добавляют к 25 мл 1,2-дихлорэтана и смесь нагревают с обратной перегонкой в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем снова нагревают до температуры обратной перегонки и отгоняют 10 мл растворителя. Затем при температуре обратной перегон9636 ш добавляют () по калпям 1О мп четыреххпористого углерода. Попученной смеси дают охладиться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Продукт отделяют фильтрованием, промывавают 14 мл 40%-ного раствора четыреххлористого углерода в 1,2-дихпорэтане и сушат в вакууме при 5О С. .Получают 2,12 г (выход 86,5%) светло-окрашейного твердого вещества. ЯМР-анализ его идентичен с ЯМР-анализом продукта из примера 16./ Пример 57. Получение 3-(3- нзилоксикарбониламинометип-1,2,4-триазол-5-ил)-тиометил1-7- -(2-тиенип)-ацетамид6}-3-цефем--4-карбоновой кислоты в нитрометане. 2 г (5 ммоль) (2-тиенил)-ацетамидо -цефалоспорановой кислЬты и г (7,6 ммоль) -(бензилоксикарбониламинометил)-1,2,4-триазол-5-тиола в 35мл нитрометана нагревают при 8О-90С в течение 6 ч при перемешивании. Реакцис«ную смесь охлаждают и фильтруют для выделения проекта. Его дважды перекристаллизовуют из водного ацетона и получают 1,2 г кремовых кристаллов, с т.пл. 174-178 С (разл.), (выход 40%). Вычислено, %: С 49,99; Н 4,03; N13,99; 81б,01. C2.sH2 Nfe §г Найдено, %: С 50,2; Н 4,03; N13,76; S15,68. При м-е р 58. Получение 3-(1(-. . -ll SiriC I A .-карбоксиметил-1Н-тетразол-5-ил)-тиометил -7- -(2-тиенил)-ацетамидс)1 -3нцефем-4-карбоновой кислоты в ацетонитриле. I - - - t -1,0 г(2,5 ммоль) (2-тиенип)- цетамидо} -цефалоспорановой кислоты и 0,61 г (3,8 ммоль) 1-карбоксиметил-1 Н-тетразол-5-тиола в 75 мп ацетонитрила нагревают до кипения и отгоняют 35 МП растворителя. Затем реакционную смесь нагревают с обратной перегонкой э течение 13 ч, охлаждают, 4мльт руют и выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют В этилацетате, промывают 1 и. соляной кислотой и рассолом и сушат сульфатом натрия. Добавляют гексан и кьтадает осадок, который отделяют и растворяют с эфиром, получают 0,475 г коричневого вещества (выход 38%). Идентичность продукта устанавливают сравнением с аутентичным образцом, полученным другим способом. Пример .59. Получение 3-(5-мети л-1,3,4-тиадиазо л-2 -и л )-тиометип) -l-l (3-хпор-прописнамидо -3-«ефем -4--карбоновой ijrtcnoTbi в нитрометане. Перемешиваемую суспензию 1,0 г .(2,5 ммопь) 7-(3-хлор)-пропионамидо -«ефапоспорановой киспоты и 0,4 г (3 ммоль) 5-мети}ь-1,3,4-тиадиаэоп-;-2тиопа в 20 мл нитрометана нагревают на масшшой бане при 95-96 С. По дан ным тонкослойной хроматографии реакция заканчивается через 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и выпаривают в вакууме получают светло-красное масло, которое кристаллизуется при стоянии при комнат ной температуре в течение 2 ч. Затем его растирают с 15 мл этипацетата, фильтруют, промывают этилацетатом и сушат. Получают 0,64 г (выход 55,2%) продукта. Идентичность продукта подтвер ждак5т ИК, УФ-ЯМР-анализами, титрованием и микроанализом. Элементарный анализ. Вычислено, %: С 41,51; Н 4,14; N12,10; & 20,78: се 7,6в. Sj Найдено, %: С 11,7О; Н 4,23; N11,84; S20,51; С 7,88. Пример 6О. Получение 3-(1-бензип-1Н-1,2,3-триазол-5-ип)-тиометип -7- 2-(2-тиёнил)-ацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты в 1,2-дихпор этане. 20О мг (0,5 ммоль) (2-тие-ни л )-ацетамидоЗ -цефа поспора новой кис по ты и 140 мг (0,7 ммоль) 1-бензил-1Н -1,2,3-триазол-5-тиола смешивают в 15 мл 1,2-дихлорэтана и нагревают в , течение 21ч- при 65-7 О С. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, добавляют 25 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия в воде и смесь экстрагируют двумя порциями эти ацетата. К оставшемуся водному раствору добавляют свежий этилацетат, раствор охлаждают на ледяной бане и рН доводят до 2,5 с помощью 2О%-ного . раствора НС . Кислый продукт .экстрагируют двумя порциями этилацетата и соединенные вместе этилацетатные промывки промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат безводным сульфатом магния. Сульфат магния фильтруют и этипацетат отгоняют в вакууме. Получают 76 мг продукта, который по данным тонкослойной . хроматографии представлял собой смесь исходного вещества и продукта по сравнеййю с. аутентичным образцом - продукта и исходного вещества, Пример 61. Получение 3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-тиометил -7- 2-(4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинилкьрбониламино-2-фенил)-ацетамидЬ5 -3-цефем-4-карбоновой кислоты в нитро- метане. 0,3 г (0,5 ммоль) гидрата (4-«тил-2,3-диоксопиперазинилкарбониламино-2-фенил)-ацетамидо | -цефалоспорановой кислоты и 0,0725 г (0,625 ммоль) . 1-метил-1Н-тетразол-5-тиопа добавляют к 6 мл нит хэметана, предварительно высушенного окисью алюминия, и смесь нагревают при 85С в атмосфере азота в течение 12ч. Затем нитрометан отгону : ют и оставшуюся коричневую пену растворяют в растворе бикарбоната натрия, в воде и дважды промывают этилацетатом Добавляют свежий этилацетат, смесь охглаждают до О С и доводят до 2,3. Слои разделяют, водный спой промывают этилацетатом. Этилацетатные промывки соединяют вместе, промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат безводным сульфатом магния, фильт.руют и выпаривают. Получают 13О мг светло-желтого порошка (40% от теории). Идентичность продукта подтверждают ЯМР: S 1,2 (t,3,-H-CHj CHj ,:5г7 Гц), 3,65 (m,6,N , и пиперазинильный Н), 4,0 (S,3, -тетразольный CHj), 4,4 (S, 2, ), 5,1 (3,1, Сб-Н, 3 6 Гц). 5,8 (ад, С7-Н,3-8 Гц),6,0 (d,l,,3 6 Гц), 7,41,5. .. К- фенильный Н). 8,4 (3-, l..r-СНСО N Н-, :i--8 Гц) и 10,0 (а, 1,-снсо1«н-.7 .-.1..Н 6 . Пример 62. Получение 3-(1-карбоксимети л-1 Н-тетразо№-5-41 л )-тиЪметип -7- -(4-этил-2,3-диoкco-l-пипe- paзинилкapбoнилaминo-2-фeнил)-aцeтaмидoj-Знцефем-4-карбоновой кислоты в 1,2 -дихлорэтане. О,3 г (0,5 ммоль) гидрата 7 -2-(4 тил-2,3-диоксипиперазинилкарбониламино-2-феш1л )-ацетамидо} -цефалоспорановой кислоты растворяют в 45 мл 1,2-дихпо1 этана. предварительно высушенного окисью алюминия, и раствор Нагревают до 95 С для анизотропной отгонки воды. После того, как собрали 40 мл растворттеля,добавляют 10 мл нитрометана и 0,16 г (1 ммопь) 1-карбоксиметил-1Н-тетразол-5-тиола и реакционную смесь выдерживакгг пои; в течение 12 ч в атмосфере азота. Затем -реакционную фильтруют и выпаривают, получают смопу, к которой добавляют этип- ацетат и насыщенный водный раствор би карбоната натрия. Смесь дважды промы вают этилацетатом, добавляют свежий этипацетат, смесь охлаждают до и добавляют рН до 2,3 с помошью 20%--н НС. Слои разделяют, вод1: ый слой промывают этилацетатом, этилацетатные слои соединяют и промывают насыщенным раствором НС2, сушат безводным сульфатом магния, фильтруют, выпаривают и сушат при комнатной температуру. Получают 123 мг продукта, идентич ность которого подтверждают ЯМР: 1,2 ( t3, CH2.CHJ, D -7 Гц), 3,0 (тП|4, N , и пиперазинильный 5-Н),4,1 (тп,2, пиперазинильный 4-Н) 4,4 (&2, З-СНг. -), 5,1 {(3,1, CS-H, 3-5 Гц), 5,3 (S 2, тетразольный 1 - СН2.СООН): 5,75 (6,1, , 3 6 Гц ), 7,4 (тп,5, фенипь.5,9 (с,3 Гц). ньЕй) И 9,9 { 1, 63. Получение 3-(1,5 Пример -дигидро-4-метил-6-окси-5-оксо ,2,4-триазин-3-ил)-тиометил -7- 15-(4-эгил -2,3-диоксо-1-пипе разини пкарёони памино 2-фенил)-ацетамидо -3-цефем-4-кар- боковой кислоты в нитрометане. 0,3 г (0,5 ммоль) (4-этил-2,3 -диоксо- 1-пиперазинй лкарбони па ино-2-фенил)-ацетамидо -цефапоспорано вой кислоты и 0,111 г (0,625 ммоль) 4,5-дигидро-4-мети л-6-окси-5-оксо-1,2,4-триазин-З-тиола растворяют в 10 мл нитрометана в атмосфере азота при комнатной температуре и реакционную смесь нагревают при 85 С в тече ние 12 ч. Образуется коричневый смолистый осадок, который выбрасывают. Растворитель медленно отгоняют при этом образуется желтый осадок. Остаток охлаждают, фит труют и промывают диэтиловым эфиром. Получают две партии твердого вещества грязно-белого цвета, с идентичной тонкослойной хроматографией. Общий выход составляет 80 м (ныход 24%). Идентичность продукта подтверждают ЯМР: б 1,1 ( t3, DHjC J6 Гц), 3,3 (Дтриазиновый СН), 3,65 (тп4, -N-CH CH и пиперазинильный 5-Н), 4,0 (т2, пиперазинипьный .6-Н). 4,6 (5,2, 3-СН2.-3). 5,1 (d,l. & 640 Cg-H, Гц), 5,85 (тп,2 / и ), 7,45 (т,5, фенильный Н),9,5 (dl,i, -с-нсоон, 3 8 Гц) и 10,о (а-, 1, VcH- 3- ) IfH Пример 64. Получение 3-|j(5-метилтио-1 ,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиоме- тил (1Н-тетразоп-1-ил)-ацетамидоТ-З-цефем.-4-карбоновой кислоты в нитрометане. 15,Ог (39,2 ммоль) 7-/2-(1Н-тетракислоты и 6,43 г (39,2 ммоль) 5-ме- тиятио-1,3,4-тиадиазоп-2-тиола суспендируют в 50О мл нитрометана, оредвармтепьно пропущенного через колонку с нейтральной окисью алюминия. Смесь нагревают при 95С и выдерживают при этой температуре в течение 6 ч затем в течение ночи охлаждают, фильтруют, промывают 25О мл нитрометана и сушат 4 ч при . Получают 18,08 г (вы- ход 94,9%) продукта. К продукту добавляют 150 мл воды и 4 мл уксусной кислоты, рН доводят до 6,3 1 н. раствором едкого натрия (расход 107 мл) и смесь перемешивают 1 ч. Затем добавляют раствор 257 мл 6О%-ного пактата и 60 МП этанола и полученной смеси дают стоять 45 мин. Затем ее перемешивают в течение 45 мин, фильтруют, три раза промывают этанолом, сушат и получают 18,1 мг продукта, который снова суспендируют в течение 3 ч, затем фипьт-. руют, промывают этанолом и сушат. Подучают 14,85 г продукта, идентичность которого подтверждают жидкостной хроматографией под давлением. Примеры 65-72. Получение 3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ип)-тиометил -7- 2-( 1Н-тетразол-1-и л)-ацетамидо -3-цефем-4- карбоновой кислоты в различных растворителях. Ведут реакцию (--Н-тетразол-1-ил)-ацетамидо -цефалоспорановой кислоты с 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-тиопом в различных растворителях. Подробные сведения о реакции приводятся в таблице (все остальные аспекты реакции типичны для предыдущих примеров), Пример 73. Получение 3-1(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-тиометил -7-(2-окси-2-фенил)-ацетамидо -.3-цефе,м4-карбоксидатй лития в ледяной уксусной кислоте. 0,48 г (1 ммопь) 7-и2-окси-2-фенил)-ацетамндо -цефапоспорановой кисло ты и 0,5 г (4,3 ммоль) 1-метип-1Н-тетразол-5-тиопа в 15 мл ледяной укс ной кислоты реагируют в течение 8 ч пр 84-86° С. Затем реакционную смесь ох лаждают до комнатной температуры и до бавляют 0,4 г (1,6 ммопь) йода для превращения непрореагировавшего тиола в дисульфид. Смесь перемешивают прикомнатной температуре 20 мин, затем выливают в 100 мл этипацетата и 5О мл воды, избыток йода удаляют добавлением сульфита натрия. Слои разделяют, этипацетатный сПой промывают двумя порциями по 100 мл воды и одной порцией в 50 мл 20%-ного раст вора хлористого натрия в воде, сушат безводным сульфатом натрия, Этилаие- тат отгоняют на роторном испаритепе, остаток растворяют в 1О мл метанопа. Добавляют дигидрат ацетата лития (0,21 2 ммопь) и смесь перемешивают 20 мин при комнатной температуре. Продукт кристапггазуется, его отделяют фильтрованием, промывают 5 мл метанола и су шат. Получают 0,34 г белых кристап нов (выход 69,4%). Идентичность продукта, подтвердила ЯМР: 5 3,50 (АВо. Гц), 3,92 ( S-CHj тетразопа). 4,20 S3-CHj S-) 5,04 ( dCg-H, а 5 Гц), 5,24 (3, СНСО Н), 5,64 (d,C7-H, 0 5 Гц) и 7,44 ( S-H). ЯМР-спектр идентичен спектру аутентичного образца продукта, полученного водным замешенным. Пример 74. Получение -ме21л-1Н-тетразоп-5-ил)-тиометип -7- 12-(1Н-тетразол-1-ил)-ацетамид6Т -З-цефем-4-карбоксилата лития в ацето нитриле. 1,91 г (5 ммоль) (1Н-тетра. зол-1-ил)-ацетамидо -цефалоспорановой кислоты и О,7 г (6 ммоль) 1-метил-1Н-тетразол-5-тиопа в 5О мп ацетонитрила кипятят с обратной перегонкой в течение 24 ч и охлаждают до комнатной температуры. Растворитель отгоняют на роторном испарителе до окопе .10 мл. Добавляют 40 мл этанола и раствор 0,3 г гидроокиси лити в Юмл метанола. Начинает кристаллизоваться продукт 3- |(1-метил-1Н-тетразоП-5-ил)-тиометил -7- |2-1Н-тетразол-1-ил)аяетамидо -3-иефем-4-карбоксилат пития. После перемешивания смеЬи в течение 45 мин при комнатной температуре про-, дукт отделяют, фильтрованием, промывают этанолом и сушат в вакууме при . Получают 1,60 г (выход 72%) продукта, идентичность которого подтверждают ЯМГ- -спектром. Пример 75. Получение 3- 5-метил-1,3,4-тиaдиaзoл-2-ил)-тиoмeтиn -7- (2-формилокси-2-4)енил)-ацет- . амндо -З-цефем-4-карбоновой кислоты в 1,2-дихлорэтане. 4,6 г (8,8 ммоль) 7-(2-фopмилoкcи-2-фeни г1)-ацетамидо -цефалоспорановой кислоты и 1,52 г (11,5 ммоль) 5-ме тил-1,3,4-тиадиазол-2-тиола в 5О мл 1,2-дихлорэтана кипятят с обратной перегонкой в течение 12 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Продукт выпадает в виде густой пасты. Смесь разбавляют еще 50 мл 1,2-дихлорэтана и перемешивают 4 ч при комнатной температуре. Затем продукт отделяют фильтрованием , промывают 1,2-дихлорэтаном до прозрачности фильтрата и сушат в вакууме при 4О-45 С. Получают 2,8 г (выход 63%) продукта, идентичность которого подтвердили ЯМР-спектром. Пример 76. Получение 3(4,5-дигидро-6-окси-4-метил- оксо-1,2,4-триазин-3.-ил)-тиометил -7- -(1Н-тетразол-1-ил)-ацетамид4 -З-цефем-4-карбоновой кислоты в ацетонитриле. 8,9 г (23,2 ммоль) (1Н-тетразол-1-ил)-ацетамидс5 -цефалоспорановой кислоты и 4,1 г (25,8 ммоль) 4,5-дигидро-6-окси-4-метип-5-оксо-1,2 4-триазин-3-тиола в 2ОО мл ацетонитрила кипятят с обратной перегонкой в течение 23 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Выкристаллизовавшийся в ходе реакции продукт отделяют фильтрованием, промывают 5О мп ацетонитрипа и сушат в вакууме при 4О-50°С. Получают 9,70 г (выход 86,6%) продукта, идентичность которого подтверждают ЯМР.спектром. 0,86 Ацетонитрип Обратная (высушен си- перегонтами) . ка 0,363 Нитробензол 85 и 10 0,5 1:1 смесь 85 дихлорэтана и нитроме- тана 0,5 Нитроэтан90 1,98 Пропипенкар- 95 бонат 0,9 9 Этипкарбонат 95 1,91 2,02 1,00 Уксусная85 кислота

1,92О,79 Смесь 52,5% 95

нитрометана и 47,5% 2 нитропропана В виде натриевой соли. Ф 6р мула изобретения 1. Способ подучения цефалоспориноий соединений обшей формулы 1 «2-Frh 0 y CHggJ 3 где I - водород или метоксигруппа; RI - формамидогитпа, группа форRi-CHg-C-llH- . . / где - водород, фенип, феноксй-, тие НИЛ-, тетразога-1-ил, циано-, хлорфенилтио-, фенэтиптио- ил трет-бутоксикарбониламиномё« типфенил; или RJ - ipfima обшей формулы Bg-CH-C-lTHТ €

89

5О мин 181 (раэп.) 182-183 (разл.) 177 (paari.) где - фенил; R 8 - ОКСЙ-, уреидо-, фбрми локсиипи трет-бутоксикарбонилрадикал; или фенил или оксифенил; Rj - 4-этил-2,ЗгДиоксрпиперазинилкарбониламинорадикал;или R 2 -группа обшей Формулы Сокн-сн-(;н2)з-с-кнгде R - водород или метил; или Rj - rpvnna обшей формулы О Кя-/ -СН-С ИН -/ I тш-вз : где R J- водород или оксигруппа: R 5 - трет - утоксикарбонил или диметилуреидокарбоиил;или - трет-бутоксикарбониламиноили 3-хлорпропионамидорадикал; 459 R . - тетразоп-5-ип, незамещенный или замещенный метилом, бензилом, супь фонилоксй- или карбоксиметилрадикалом, оксадиазол-5--ип, незамещенный или за мещанный метилом. 1,3,4-тиадиазоп-2« ил, незамещенный или 5- замещенный метилом, фенилом, К -метилацётамйдом или метилтиорадикалом, триазол-5-ил, незамещенный или замещенный бензилом или бензилоксикарбониламинометилс, 4-фенил-2-тиазолил, 2-гшримидинип, ами дино, бензоил, фенил, метил, 2-оксвзолил, 2-бензтиазолип или 4,5-дигидро-6-окси-4-метил-5-оксо-1,2,4-триазинип, при условии, что R - метоксигруппа, когда ц - фенил или тетразоп-1-ил, вза имодействием соответствующего 3-ниэший апканоилоксиметипцефапоспорина с соответствующим тиолом или с тиомоче- виной при нагревании в среде органнческого растворителя, отпичающий с я тем, что с цепью упрощения технологии процесса, соединение общей фор-, мулы 1 . 2-Нп U)r,3H20COR О т где f и Rj, - указанные значения; R,(j- С -Ст -алкил или циклобутип, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Ij. Itj-SH. где Ri, - указанные значенизя, кроме ами динорадикал, игш в случае, если R 6амидинорадикал, с тиомочевиной и процесс ведут при содержании воды реШс- дионюй смеси менее 5 вес.%. 2.Способ по п. 1, отличающий с я тем, что нагревание ведут до 50-140 С. 3.Способ по п. 2, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что нагревание ведут до 70-120 С. 4,Способ по пп. 1-3, отличающийся тем, что используют органический растворитель, выбранный из группы, включающей углеводород, спирт, амид, эфир, кетон, карбоновую кислоту, эфир карбоновой кислоты, гапоидугле водород, нитроуглеводород, нитрип и тиоэфир. 5.Способ по п. 4, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что используют органический растворитель, выбранный из группы, включающей ацетонитрил, 1,2-дихлорэтан, метиленхлорид,. пропионитрип, нитрометан, нитроэтан, уксусную кислоту, изопропилацетат, бутиладетат, метилизобутилкетон, фторбензол, тиофен, метилэтилкетон, 1,1,2-трихлорэтан, хлороформ, бензол, четыреххлористый углерод, изопропанол, нитробензол, пропиленкарбонат, этиленкарбонат, 2-нитропропан и бутилк формиат. Источники информапии, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент США № 3278531, ел. 260-243, опублик. 1966 (протртип).