Способ получения производных 3-оксииминометилцефалоспорина или их солей Советский патент 1976 года по МПК C07D501/04 A61K31/546 C07D501/38 

n - равно О или 1, или их солей, заключающийся в том, п-о 3-формигщефапоспорин общей формулы П BNH-j- I- CH |-Xx,(;HO О V COOEj где Rjli и n имеют приведенные значения, подвергают взаимодействию с гидроксил- амином или О-замещенным- М -незамещенным гидроксиламином общей формулы Н N-O-У, где У имеет указанные значения, или их солями, причем в случае, если аминогруппа в соединении общей формулы 31 во время реакции защ1Щ1ена защитным радикалом, то после ний отщепляют, в случае, когда R в формуле II является защитной группой, последнюю деэтерифицируют и в случае, если получают соединение общей формулы 1 , содержащее свободную аминогруппу, последнюю при желании ацилируют с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в „ „о виде соли известными приемами или в случа когда Т1 в формуле 1 равно О, а в формуле II равно единице, восстанавливают известным методом. Исходные эфиры 3-формилцефалоспорин-сульфида или -сульфоксида можно получить с хорощими выходами взаимодействием окислителя с 3-оксиметил-7-(N-защищенным амино)-З-цефемкарбоксилатом-4 или его сульфоксидом в среде почти безводного oi ганического растворителя, не участвующего в заданной реакции, при температуре от точки застывания смеси до 50 С, пока не образуется 3-формил-7-(N -защищенный ами- но}-3-цефемкарбоксилат-4 или его сульфо- Предпочтительная группа производных эфира 3-оксииминометилцефалоспорина включает соединения, у которых ti- равно О, R означает водород. Т, означает трет.-алкил с 4-6 углеродными атомами, бензгидрил или нитробензил, У означает алкил с 1-6 угле родными атомами, а также соли этих соединений с кислотой, имеющей рКа ниже 4, например алкансульфокислотой, алкил которой содержит 1-12 углеродных атомов, бензол- сульфокислотой, С 12 килбензосульфо- кислотой, соляной, серной кислотой. К другой предпочтительной группе производных З-оксииминометилпефалоспорановой кислоты относятся соединения, у которых п. равен 0,1 и R представляют водород Y выбирается из группы, включающей водород, алкил с 1-6 углеродными атомами. Еще к одной предпочтительной группе ря да З-оксииминометил-7-ациламиндоцефалоспорановой кислоты и ее солей относятся те, у которых п равно О, К выбирается из группы, включающей 2-тиенилапетил, сиднонацетил, радикал формулы Аг-СН(в)-С(О)-, в которой Аг представляет 2- или 3-тиенил или фенил, а В представляет -ОН, -СООН, или R представляет группу I УснгС(о)Эфир 3|-оксииминометилцефалоспоринсульфоксида, полученный предлагаемым способом, можно восстановить, удалить Т-ацильную группу и получить новые производные эфира 3-оксииминометил-7-амино-3-цефем-4-Kaj боновой-4 кислоты, можно дополнительно снять эфирную группу и получить 7-аминокислоту. Гидроксиламин и его производные в больщинстве случаев употребляются в виде кислой соли аминогруппы. Из известных кислых солей для этой цели используются гидрохло,,, рид, п-тозилат (п .толуолсульфонатД сульфат. сульфит, нитрат, фосфат, формиат, ацетат и т. п. Реагенты смещивают в Ш1зкокш1$щ1ем (ниже 100 с) протонном растворителе, например в спирте, таком как метанол, этанол, изопропанол, н -пропанол, или в сочетании с апротонным органическим разбавителем, например с таким как этилац тат, пропилацетат, или алканнитрилом, таким как ацетони- трил, пропионитрил, с ш тpoav ;кaнoлoм, как нитрометан, нитроэтан, или с апротонным растворителем, как бензол, толуол, ксилол, метиленхлорид, .хлороформ, четыреххлористый углерод, диоксан, диметиловый эфир диэти- ленгликоля, гептан, гексан, циклогексан. Кроме того, обычно добавляют основание с целью нейтрализации кислотности, образе. ванной солью гидроксиламина. Третичный хретичаьш ™ например пиридин, триалкиламин (при ™ содержит 1-4 атома углерода) могут служить в качестве катализатора реакции. Для более успещного протекания реакции целесообразно поддерживать рН реак- ционной смеси в интервале 4,5-7,5. Для поддержания рН на заданном уровне целесообразна добавка уксусной кислоты, ацетата натрия н небольщих количеств водных буферных растворов фосфатов и боратов. При получении целевых соединений глдроксиламин или его О-замешенное производное вводят в реакцию с эфирюм З- юрмилцефало- споринсульфида или сульфокснда, предпочтительно растворенным, (по крайней мере, чаотично), в среде безводного органического растворитепя при температуре от точки застыва ния смеси до точки ее кипения (обычно не выше 150 с) до образования эфира 3-оксииминометилцефалоспоринсупьфида или сульфоксида. Смесь выдерживают несколько дней предпочтительно при перемешивании для обеспечения контакта между реагентами и со крашения продолжительности реакшш. По завершении реакции эфир 3-оксииминометилцефалоспоринсульфида или сульфоксида можно выделить из реакционной смеси и подвергнут очистке известными способами. Обычно бывает достаточно молярного эквивалента гидроксиламина в пересчете на мо лярное содержание исходного эфира З-форми цефалоспоринсульфида или сульфоксида, но на практике берут избыток гидроксиламина для завершения реакции более дорогостоящего 3-формилцефалоспорина. Восстановление эфира 3-оксииминометилцефалоспоринсульфоксида можно проводить одним из приведенных реагентов: 1.Водород в присутствии катализатора гидрирования; 2.Катионы олова, железа, меди или мар ганца (низшей валентности); 3.Анионы дитионита, йода или ферроциа- ни да; 4.Соединения трехвалентного фосфора с мол. весом ниже 500; 5. Производные галосилана формулы ь которой X означает хлор, бром или йод, а каждый из символов R , и К, означает водород, .хлор, бром, йод или алкильный радикал, содержащий 1-8 углеродных атомов. Пример 1. Трет-бутиловый эфир 1-оксидь-3-метоксииминометил-7- енокси- ацетамидо-3-цефемкарбоновой-4 кислоты. К раствору 165 мг (около 0,4 ммоля) трет-бутилового эфира 1-окси -3-формил-7-феноксиацетамидо-3-цефемкарбоново№-4кислоты в 3 .мл этанола приливают 5 ка пель пиридина и затем 34 мл гидрохлоридь метоксиамина. Появляется белый осадок, который фильтруют и получают 1ОО мл трет- -бутилового эфира 1-оксид-З-метоксииминометил-7-феноксиацетамидо-З-цефемкарбоновой-4 кислоты, т. пл. 201-204 С. ИК-, УФ- и ЯМР-спектры подтверждают структуру. После перекристаллизации из этанола т. пл. С. Анализ: Вычислено, %: С 54,41; Н 5,43; N 9,06 Найдено, %: С 54,37; Н 5,7 ; N 8,84. Пример 2. Трет-бутиловый эфирЗ- -метоксииминометил-7-феноксиацетамидо-З- -цефемкарбоновой кислоты. В охлажденный раствор 667 мг продукта, полученного по примеру 1, в 25 мл смеси (4:1) ацетонитрила и диметилформамида вносят 1.О5 г порошкообразного хлористого олова (2) и 1,5 мл ацетилхлорида. Реакционную смесь перемешивают 0,5 час на холоду (4 С), затем 3,5 час при комнатной температуре. Смесь затем упаривают досуха. Остаток обрабатывают этилацетатом и смесь 4 раза промывают .холодным 5°/о-ным. водным раствором соляной кислоты, дважды водным раствором бикарбоната натрия, один раз водным раствором .хлористого натрия, затем органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют, упаривают до получения 690 мл соломенно-желтого масла. При перекристаллизации масла из этилового эфира получают с т. пл. 149-152°С. кристаллы продукта Структура подтверждается ИК-, УФ- и ЯМР-спектрами. Вычислено, %: С 56,37; Н 5,63; N 9,39; Найдено, %: С 56,33; Н 5,66; N 9,57. Пример 3. Трет-бутиловый эфир 7- -амино-3 -метилсииминометил-3-цефемкарбо- новой-4 кислоты. В раствор 224 мг (0,05 ммоля) трет-бутилового эфира З-метоксииминометил-7-феноксиацетамидо-3-цефемкарбоновой-4 кислоты в 25 мл сухого бензола вносят 56мг пиридина и 146 мг пятихлористого фосфора. Смесь нагревают в атмосфере азота 2 ч при 58 С, упаривают досуха, остаток обрабатывают холодным метанолом и раствор оставляют на 2,5 ч при комнатной температуре. Метанольный раствор упаривают досуха и остаток растворяют в 12 мл тетрагидрофурана в смеси с 12 мл водного буферного раствора рН 4,5. После выдержки в течение 10 мин раствор частично упаривают, затем приливают этилацетат, рН смеси доводят бикарбонатом натрия до 7,3. Отделяют органический слой, промывают водным раствором хлористого натра, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают до небольшого объема, из которого выкристаллизовывается амин, трет-бутиловый эфир 7-амино-3-метоксииминометил-3-цефемкарбоновой-4 киспоты,т. пл. 177-179 С. Структура подгверждается данными ЯМР-спектра: ff- 8,32 синглет (iH), 3,91 синглет (ЗН), что указывает на О- -метилальдоксим. Вычислено; %: С 49,83; Н 6,11; N 13,41; Найдено, %: С 49,85; Н 6,02; N13,26. Пример 4. Трет- бутиловый эфир 3-метоксииминометил-7- ( 2-тиенил)-ацетамидо-3-цефемкарбоново 4 кислоты. В охлажденную до 4 С смесь 156 мг трет-бутилового эфира 7-амино-3-метокси- иминометил-3-цефемкарбоновой -4 кислоты (о, 5 ммоля) и 84 мг бикарбоната натрия (l ммопь) и 10 мл сухого тетрагидрофурана припивают 12 капепь (окопе 1,5 ммопя) свежеперегнанного 2-тиенипацетипхпорида. Поспе перемещивания смеси в течение 30 мин на холоду (4 С) и затем 45 мин при комнатной температуре смесь вновь охлаждают, припивают небольшое количество воды и продолжают перемешивать еще 15 мин. Приливают этидацетат и экстрагируют дважды насыщенным водным раствором хлористого натрия, дважды хоподной (4 С) 5%-ной водной соляной кислотой, трижды раствором бикарбоната натрия, раствором хлористого натрия, затем органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют, упаривают до суха, получают 218 мг твердого вещества кремового цвета. После перекристаллизации из четыреххпористого углерода получают 115 мг соединения, т, пл. 170-173 С. Вычислено, %: С 52,15; Н 5,20; N 9,60 Найдено, Уо: С 52,12; Н 5,18; N9,45. Пример 5. Трет-бутиловый эфир 3-метоксииминометип-7-(2иэкси-22ц|1енил ацетамидо) - 3-цефемкарбоновой-4 кислоты. Описанным в примере 4 способом трет- -бутиловый эфир 7-амино-З-метоксиимино- метил-3-цефемкарбоновой-4 кислоты обраба тывают 2-формилокси-2-фенипацетипхпоридо и получают ацилированный циклический эфир цефема. Деэтерификацию осуществляют в 98 100%-ной муравьиной кислоте в течение 1 ч после упаривания остаток оставляют на 2,5 в растворе бикарбоната натрия, соединение попучают после подкисления и экстракции этилацетатом. пример 6. Трет-бутиловый эфир 3-метоксииминометил-7- ( 2-карбокси -2-фе- нилацетамидо)-3-цефемкарбоновой -4 кислоты. Описанным в примере 4 способом трет -бутиловый эфир 7-амино-3-мeтoкcииминo- -3-цефемкарбоновой-4 кислоты обрабатывают 2-трет-бутоксикарбонил-2-фенилацетил хлоридом и получают эфир циклического ацилированного цефема. Обработкой в течение 1ч 98-100%-ной муравьиной кислотой попучают соединение. Пример 7. 3-М етоксииминометил-7 -феноксиацетамидо-3-цефемкарбонова5г-4кислота. Раствор 10О мг трет-бутилового эфира 3-метоксииминометил-7- IjeHOKCHaneTaMHao- -З-цефемкарбоновой-4 кислоты и 15 мл 98 100%-ной муравьиной кислоты выдерживают 2ч при комнатной температуре. После упар ки раствора досуха остаток обрабатывают этиловым эфиром и декантируют с 2 мг не- растворившегося вещества. Поспе выдержки в холодильнике упаренного до небольшого объема раствора выпадают кристаллы соединения, т. пл. 102-.. Структура подтверждается ИК-, УФ- и ЯМР-спектрами. Вычислено, %: С 52,17; Н 4,38;N10,74. Пайдено, %: С 52,12; П 4,49; N 10,60. Пример 8. Трет-бутнловый эфир 1-оксид-3-оксиимино-7-феноксиацетамидо-3-цефемкарбоновой-4 кислоты. В раствор 2 г (4,62 ммоля) трет-бутилового эфира 1-оксид-3-формил-7-феноксиацетамидо-З-цефемкарбоновой-4 кислоты в 60 мл этанола вносят 549 мг (l,5 экв) пиридина и затем 347 мг (l экв) гндрохлорида гидроксиламина. Смесь перемешивают 4 ч при комнатной температуре, упаривают досуха, растворяют в этилацетате, промывают холодной (4 с) 5%-ной водной соляной кислотой, водным раствором бикарбоната натрия, водным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют, упаривают. Трет-бутиловый эфир 1-оксид-З-оксиимино-7-феноксиапетамидо-3-це-фемкарбоновой-4 кислоты дает одно пятно на тонкослойной хроматограмме в отличие от исходного вещества, но получается в виде геля, слабо растворимого в болъщинстве органических растворителей. В таком виде он используется в других экспериментах. Пример 9. Трет-бутиловый эфир 3 ОКсииминометил-7-феноксиацетамидо-3- -.цефемкарбоново№-4 кислоты. В охлажденный раствор 713 мг трет-бутипового эфира 1-оксид-3-оксииминометип- -7-феноксиацетамидо-3-цефемкарбоновой-4 кислоты в 20 мл ацетонитрила вносят 700 Nfr йодистого калия и 0,7 мл ацетилхлорида. Почти сразу окраска становится красно-бурой. Реакционную смесь перемешивают 50 мин на холоду ( 4 С), затем упаривают досуха. Остаток обрабатывают этилацетатэм и раствор промывают дважды водным раствором хлористого натрия, содержащим некоторое количество тиосульфата натрия, затем один р&з водным раствором бикарбоната натрия, водным раствором хлористого натрия, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают, получают 780 мг неочищенного сульфоксима, дающего одно пятно на тонкослойной хроматограмме. Вещество хроматографируют на силикагеле, содержащем 15% воды, очищенное вещество перекристаллизовывают из четыреххлористого углерода, получают соединение, т. пл. 169172 С. Вычислено, %: С 55,42; Н 5,35; N9,70. Пайдено, %: С 55,24; Н 5,24; N9,68. Часть сульфоксима обрабатывают мзфавьаной кислотой для удаления эфирной группы. Пример 10. 3-Метоксш1минометил-7-( 1 Н-тетразол-1-ил j-aцeтaмиao-.3-цeфe карбонова -4 кислота. Охлажденный (0-5 с) раствор 153 Мг (0,3 ммоля) бензгидрилового эфира 3-ок- симетил-7-( 1 Н-тетразол-1-ил)-ацетамидо- -З-цефемкарбоновой-4 кислоты в 10 мл ацетона окисляют 15 каплями реактива Джонса, образуется 125 мг неочищенного бенагидрилового эфира 3-форми: -7-(1Н-тетразол-1-ил)-ацетамидо-3-цефемкарбоново№-4 кислоты. Неочищенный продукт растворяют в 10мл смеси (l:l по объему) метанола и метиленхлорида и охлаждают до 0-5 С. Затем приливают раствор 22 мг гидрохлорида метокси амина в метаноле, затем 22 мг пиридина в метаноле. После медленного нагревания обра зующейся смеси в течение 45 мин и затем перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь упаривают досуха, остаток обрабатывают этилацетатом и промывают холодной 5%-ной соляной кис-, лотой (водный раствор), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным водным раствором поваренной соли, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют, упаривают, получают 116 мг неочищенного бенз гидрилового эфира 3-метоксииминометил-7- - (1 Н-тетразол-1-ил)-ацетамидо-3-цефемкарбоновой 4 кислоты. Его очищают путем тонкослойной хроматографии - элюируют смесью (l:3 по объему) бензола и этилацетата, по1учают 80 мг очищенного бензгидрилового эфира 3-метоксииминометил-7- (1Н-тетразол- -1-ил)ацетамидо-3-цефемкарбоново№-4 кислоты. Структура эфира подтверждена его ЯМР-спектром. Этот эфир можно деэтерифицировать растворением в 8 мл 98-100%-ной муравьиной кислоты и выдерживанием смеси 40 мин при комнатной температуре. После отгонки растворителя и очистки этилацетатом остаток растирают с горячим этиловым эфиром и ТОЛУ чают 25 мг аморфного вещества 3-метоксииминометил-7-(1 Н-тетразол-1- -ил)-ацетамидо-3-цефемкарбоновой кислоты. Пример 11. 3-Л)етоксинминометил-7-сиднонацетамидо-3-цефемкарбонова5 4кислота. Охлажденный (О-5 С) раствор 52 мг (О,1 ммоля) бензгидрилового эфира 3-ок- симетил-7-сиднонацетамидо-3-цефемкарбоновой-4 кислоты в 10 мл ацетона окисл -п. ют 5 каплями реактива Джонса с образова.- 7 о 1 -, нием бензгидрилового эфира З-формил-7о J. -сиднонацетамидо-З-цефемкарбоновой-4 киf...„„ слоты. Образовавшиеся 37 мг неочищенно- го продукта растворяют в 5 мл смеси (l:l по объему) метанола и метиленхлорида. По еле охлаждения до 0-5 С приливают около 7 мг пиридина и 7 мг гидрохлорида метоксиамина. После перемешивания в течение 1 ч при медленном нагревании реакционную смесь упаривают досуха, обрабатывают этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором поваренной соли, холодной 5°/о-ной соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют, упаривают и получают 38мг бензгидрилового эфира 3-метоксиимино- метил-7-сиднонацетамидо-3-цефемкарбоно - вой-4 кислоты в виде масла. Маслянистый продукт очищают тонкослойной хроматографией (элюируют смесью бензола и этилацетата в соотнощении 1:3 по объему) и получают 47 мг бензгидрилового эфира З-метоксииминометил-7-сиднонацетамидо-3-цефемкарбоновой-4 кислоты. Эфир деэтерифицируют растворением в 5 мл 98-100%-ной муравьиной кислоты и выдерживанием смеси в течение 45 мин при комнатной температуре. Муравьиную кислоту отгоняют под вакуумом, остаток очиша- ют один раз этилацетатом, затем растирают с горячим этилацетатом и получают 17 мг аморфной З-метоксииминометил-7-сиднонацетамидо-3-цефемкарбоновой-4 кислоты. Пример 12. 3-Феноксииминометил- -7- 2-( 2-тиенил) -ацетамидо - 3 -цефемкарбоновая-4 кислота. Бензгидриловый эфир 7- 2-(2-тиенил)-ацетамидо-3-цефемкрабоновой-4 кислоты получают окислением охлажденного до 0-5 С раствора 520 мг (l ммоля) бензгидрилового эфира З-оксиметил-7-2-(2-тиенил)-ацетамидо- 3-цефемкарбоновой-4 кислоты в смеси с 14 мл ацетона и 1 мл N,N -диметил- формамида с ЗО каплями реактива Джонса в течение 1,5 мин. При очистке реакционной смеси получают 58О мг продукта. Половину (около 0,5 ммоля) последнего растворяют в смеси 8 мл метанола и 2 мл метиленхлорида и охлаждают до 0-5 С. Приливают раствор 72 мг (0,5 ммоля) гидрохлорида феноксиамина и затем 40 мг (0,5 ммоля) пиридина (оба в метаноле). Смесь оставляHDT медленно нагреваться, выпадает осадок. Спустя 2,75 ч реакционную смесь охлаждают, отсасывают, получают 186 мг светочувствительных кремового цвета кристаллов с т. пл. 161-164 С, идентифицированных как бензгидриловый эфир З еноксииминоА.. -/С1.1ч31 xlMMJ:iAWj:5Dljn CJUJjril/ jmCJJU-Tl.V iajliVliUl (..I о метил-7- 2-(2-тиенилу-ацетамидо- 3-пе, .; фемкарбоновон 4 кислоты. Структура под,„.. ,,, тверждена ИК- и УФ-спектрами. К раствору 122 мг (0,2 ммоля) полученного эфира в 8 мл метиленхлорида при- пивают 4 мл 98-100%-ной муравьиной кислоты. После перемешивания смеси в течение 2,5 ч при комнатной температуре реакционную смедь упаривают досуха, очишают от остатков муравьиной кислоты добавлением этилацетата и его упаркой, остаток растирают с этиловым эфиром и получают 55 мг З-феноксииминометип-7- 2-(2-тие- нил) -ацетамидо-З-цефемкарбоновой-4 кислоты. Структура подтверждена ИК- и УФ-спектрами. П р и v е р 13. Мононатриевая соль 7-ацетамидо-З-карбоксиметоксииминометил3-цефемкарбоновой-4 кислоты. 1 ммоль бензгидрилового эфира 7-ацетамидо-3-формил-3-цефемкарбоновоЙ1и4 кислоты растворяют в 15 мл смеси этанола, метанола и метиленхлорида (1:1:1) и охлаждают до 0-5 С. Затем вносят 1 экв полугидрохлорида аминоксиуксусной кислоты и 1 экв пиридина 6 этаноле. После перемешивания смеси в течение 15 мин при 0-5 С перемешивают еще 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают досуха, обрабатывают этилацетатом и промы- вают насыщеннъ1м воднътм раствором поваренной соли (подкисленнъ1м небольшим Kojraчестном соляной кислоты при 0-5 С затем на холоду (0-5 С) 5%-ной соляной кислотой, затем дважды насыщенным вод- ным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют, получают 430 мг масла, ЯМ Р-спектр которюго указывает на присутствие бенагндрилового эфира 7-ацетамидо-З-карбоксиметоксииминометил-3-цефемкарбоновойн4 кислоты. Экстракция указанного эфира из этилацетата в водный раствор бикарбоната натрия вызывает въшадение 123 мг кристаллов натриевой соли в водном слое. Раствор 100 мг полученной натриевой соли в 10 мл 98-1009{ -ной муравьиной кислоты оставляют на 45 мин при комнатной температуре. Муравьиную кислоту отгоняют под вакуумом, продукт очищают от остатков муравьиной кислоты добавлением этилацетата и его упариванием. Остаток обрабатывают этилацетатом и получают 45 мг натриевой соли 7-ацетамидо-З-карбоксиметоксиимннометил-З-цефемкарбоновой-4 кислоты в виде аморфного вещества. Пример 14. Бензгидриловый эфир 1-оксид-7-ацетамидо-3-метоксии минометил- -3-цефемкарбоновоЁн-4 кислоты. В раствор, содержащий 454 мг бензгидрилового эфира 1-оксид-7-ацетамидо-3-ок- симетил-З-цефемкарбоновой-4 кислоты в смеси с 10 мл сухого диметилформамида и 40 мл сухого ацетона, приливают при 20 С и перемешивании 1,12 мл реактива Джонса. После перемешивания в течение 13 мин при комнатной температуре смесь упаривают под вакуумом до половины первоначального объема, охлаждают изопропанолом и выливают в смесь этилацетата и насыщенного водного раствора поваренной сопи. Слои разделяют и водный слой реэкстрагируют, а объединенные этилацетатные соли промывают вновь насыщеннъгм роднъ1м раствором поваренной соли, насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют, упаривают под вакуумом, получают 465 мг бенэгидрилового эфира 1-оксид-3-формил-7-ацет амидо-3-метоксииминометил-З-цефемкарбоновой-4 кислоты. Это вешество дает одно пятно на тонкослойной хроматограмме. Эфир 3- -формилсульфоксида растворяют в смеси 2 О мп сухого метипенхпорида и 40 мл меганола. После охлаждения смеси до 4 С вносят 79 мл сухого пиридина и 82,5 мг гидрохлорида метоксиамина. После перемещения при 4 С в течение 2 ч в осадок выпадают 92 мг бензгидрилового эфира 1-оксид-7-ацетамидо-З-метоксииминометил-З-цефемкарбоновой-4кислоты, т. пл. 216-217 С. После перемешивания фильтрата в течение 17 ч получают дополнительно 190 мг вещества, т. пл. 214-216 С. Элементарный анализ и данные ИК-, УФ- и ЯМР-спектров подтверждают предполагаемую структуру. Фильтрат упаривают под вакуумом, остаток обрабатывают этилацетатом, смесь промывают холодной соляной кислотой, насышеннъхм раствором бикарбоната натрия, насьпденным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют, упаривают под вакуумом, получают 34 мг некристаллического продукта. Вычислено, %: С 59,86; Н 4,81; hl8,73. Найдено, %: С 59,66; Н 4,87; М8,86. Пример 15. Бензгидриловъ1й эфир 7-ацетамидо-3-метоксии минометил-3-цефе м- карбоновой-4 кислоты. Раствор 219 мг (0,5 ммоля) бензгидри- лового эфира 7-ацетамидо-3-оксиметил-3-цефемкарбоновой-4 кислоты в 8 мл ацетона охлаждают до 0-5 С и окисл5пот 15 реактива Джонса, образуется бензгидриловый эфир 7-ацетамидо-З-формил-З-це- фемкарбоновой-4 кислоты. Через 1 мин реакцию тушат изопропанолом, реакционную смесь выливают в этилацетат и промывают насыщенным раствором поваренной,соли, насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют, упаривают. Полученный неочищенный продукт растворяют в 15 мл этанола и 5 мл метанопа и охлаждают до 0-5 С. Добавляют 4Омг пиридина, затем 0,5 ммопя гидрохпорида метоксиамина и при перемешивании оставп5пот медленно нагреваться. Спустя 0,5 ч выпадает осадок. Спустя в общей сложности 2 ч отсасывают выпавший осадок и собирают 86 мг вещества, т. пл. 215-218 С. Вычислено, %: С 61,92; Н 4,98; N9,03. Найдено, %: С 61,69; Н 5,13; N8,75. Формула изобретения Способ получения производных 3-оксииминометилцефалоспорина общей формулы (0)я -СН-Р--СН, .Vx( где Т - водород; алканоил с 1-8 атомами углерода; хлор- или бромалканоил с 2-8 углеродными атомами; группа Лг-С-С(О)где Q -водород или метил, Дг 2-тиенил, фенил, незамещенный или замещенный окси- или алкилокси с 1-3 углеродными атомами, причем минимум один из заместителей находится в мета- или пар -положении фенильного кольца; АГ-Х-СН-- -С (о)-, где X - кислород или сера, Аг име ет приведенные значения; А1-СН(в)-С(о)-, где Af имеет приведенные значения. В - аминогруппа или аминогруппа, защищенная бензилокснкарбонилом, алкоксикарбонилом, в котором алкил содержит 1-4 углеродных ат ма, циклопентилоксикарбонилом, циклогексило кснкарбонилом, бензгидрилоксикарбонилом, 2,2,2- рихлорэтоксикарбонилэм, -СООН, СООН, защищенной этерификацией алкаоломс 1-6 углеродны.1и атомами; сиднон-3алканоил с 1 -3 углеродныг.ш атомами или группа I VfCH,)C(o)де in -целое число от О до 2; Т , - трет -алкил с 4-6 углеродными томами, бензил, метоксибензил, нитробенил, 2,2,2-трихлорметил или водород; - водород, алкил с 1-6 углеродными томами; п - равно О или 1, или их солей, отличающийся ем, что 3-формилцефалоспорин общей форулы II МН-г-СН- СНг I I I где R , R и п имеют приведенные значения, подвергают взаимодействию с гидроксиламином или О-замещенным- N-незамещенным гндроксиламином общей формулы Н N - О- Y где Y имеет указанные значения, или их солями, причем в случае, если аминогруппа в соединении общей формулы II во время реакции защищена защитным радикалом, то последний отщепляют, в случае, когда Т в формуле II является защитной группой, последнюю деэтерифицируют,и в случае, если получают соединение общей формулы I , содержащее свободную аминогруппу, последнюю ацилиру- ют с последующим, в случае необходимости, восстановлением S О-группы и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.