Способ получения транс-октагидрооксазоло(4,5 @ )хинолина или его фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1988 года по МПК C07D263/52 

Изобретение относится к способу получения новых соединений,, содержащих систему колец октагидрооксазо- ло(., 5с|)хинолина общей формулы

где R, - С 1 Сз алкил

R - aNfflHorpynnas причем атомы водорода в 4а и 8а положениях имеют транс-конфигурацию,

или ргх фармацевтически приемлемьк солей, обладающих свойствами противодействовать воздействию допамина. Цель изобретения - получение ок- сазоловых аналогов пиразоло(3,, 4я)хи- нолина, имеющих преимущества в указанных фармакологических свойствах

Ниже в примерах под термином импульсная хроматография понимается хроматографический метод Стилла.

П р и м е. р 1, Получение транс- (+)-2-амкно-5-н-пропш1-45 3.,7 8 8а59-октагидрооксазоло(4,5q)xинoлинa

Растворяют ТдЭЗ г транс-(+)-1-н- пропил-6-оксодекагидрохинолина в 25 к ледяной уксусной кислоты, К раствору добавляют 2,3 мл 37 вес.% бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте, после чего вводят по каплям 0,6 мл брома, растворенного в 5 мл ледяной уксусной кислоты Реакционную смесь переменшвают в течение получаса, после того как окончено введение всех реагентов о После этого летучие компоненты смеси удаляют отгонкой в вакууме, получая в виде остатка транс-(: 1-н-пропил-6-оксо 7-бромдекагидрохи- нолингидробромидо 10 мМ указанной сол растворяют в 10 кл метанолаj после чего добавляют к полученному раствору Ij, г мочевины. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение примерно 24 ч в атмосфере азота. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, после чего растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в воде и доводят водный раствор до щелочной реакции добавлением 14 н водного раствора гидрата окиси аммония„ Щелочной слой экстрагируют несколькими порциями равного объема метиленднхлорида8 ор

ганические экстракты объединяют и промывают объединенный экстракт насыщенным водным раствором хлористого ,. натрия, после чего сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя в вакууме получают вязк /ю маслообразную массу коричневого цвета,, содержащую транс-(±)-2-амино 5-н-проQ пил-4, 4а, 5, 6, 7, В,За, 9-октаги,цроокса- зол6(4,5q)xинoлин, образовавшийся в ходе описанной реакции. Остаток растворяют в хлороформе, содержащем 5% метанола и следы гидрата окиси аммо2 ния, после чего хроматографируют на силикагеле (элюент - хлороформ, содержащий 5% метанола и следы гидрата окиси аммония). Фракции, содержащие требуемый оксазолохинолин, объединя0 ют и получают после отгонки растворителя желтое вязкое масло, которое медленно кристаллизуют. Кристаллическое твердое вещество транс-(j)-2-ами-- но-5-н-пропил-4,4а, 5,6, 7,8,8ар -окта 5 гидpooкcaзoлo(4,5q)-xинoлин растворяют в метаноле и насыщают полученный метанольный раствор газообразным НС1„ Растворитель удаляют и перекристалли- зовывают остаток из этанола. В результате получают 0,2 г транс-(+)-2- амино-5-н-пропил-454а}5,6,758,8a,9- oктaгидpooкcaзoлo(4, 5q)xинoлиндшcлop- гидрата, имеющего температуру плавления свьш.1е 225 °С, который дает ион с с мае. числом 235 в масс-спектре. Результаты элементного анализа:

Рассчитано, %: С 50,65; Н 7,52; N 13,63.

Найдено, %: с 50,52, Н7,28iN 13,34, Описанная методика может быть повторена с использованием в качестве исходного продукта 4а R; 8а R-1-заме- щенного-6-оксодекагидрохинолина. (Синтез 1 н-пропил-6-оксодекагидро- хинолина,описан в примере получения 1, приведенном ниже). 3,9 г 4а Rj 8а R-1-н-пропил-б-оксодекагидрохинолина растворяют в 40 мл ледяной уксусной кислоты, к раствору добавляют сначала 4,6 г мл 31%-ной НВг в ледяной уксус-- ной кислоте, а затем по каплям раст- вор 152 мл брома в 10 мл ледяной уксусной кислоты. После перемешивания при комнатной температуре в течение примерно получаса растворитель удаля5 ют в вакууме, получая остаток, оранжевую пену, содержащую (-)-1-н-про- пил-6-оксо-7-бромдекагидрохинолин, образовавшуюся в ходе реакции, Оран0

0

5

0

3U21258

жевую пену растворяют в 30 мл мета- ния свыше 225 С; молекулярньй ион нола и добавляют к полученному раст- соответствует массовому числу 235;

102,0 (, ,0).

вору 1,32 г мочевины, после чего реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение примерно 18 ч, по истечении которых смесь выливают в лед. Кислый водный раствор доводят до щелочной реакции добавлением 14 и.водного раствора гидрата Q окиси аммония, экстрагируют щелочной раствор несколькими порциями равного объема метиленхлорида, 4а R, 8а R-2- амино-5-н пропил-4,Да,5,6,7,8,8а,9- oктaгидpooкcaзoлa(4,5q)xинoлин, обра- д ют в смеси 27,8 мл безводного этано- зовавшийся в ходе описанной реакции, ла и 300 мл тетрагидрофурана. Полунерастворим в водной фазе и переходит в органический слой. Органические экстракты объединяют, объединенный экстракт промывают водой и соляным рассолом, после чего сушат, В результате отгонки растворителя получают темньй вязкий остаток. Остаток хроматографируют методом импульсной хроматографии на силикагеле, исполь- 25 Над реакционной смесью в течение но- зуя метилендихлорид, содержащий 3% чи пропускают поток азота для удале- метанола и следы 14 н,водного раствора гидрата окиси аммония в качестве элюента. Фракции, содержащие требуемый продукт, что проверяется по данным тонкослойной хроматографии (9:1 метилендихлорид метанол + следы )j объединяют и отгоняют растворитель

20

Результаты элементного анализа

Рассчита о, % С 50,65; Н 7,52; N13,63,

Найдено, % С 50,37; Н 7, 70,-N 13,6

П р и м е р 2. Получение транс- (+)-2-метил-5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8, 8а,9-октагидрооксазоло(4,5q)хинолина

Растворяют 9,9 г лития в 2 л безводного жидкого аммиака, 98,7 г4-(3- н-пропиламино)пропиланизола растворяченньй раствор лития при перемешивании медленно добавляют по каплям к раствору аммиака. По окончании прикапывания реакционную смесь перемешивают в течение примерно 45 мин. Затем к реакционной смеси медленно добавляют воду до тех пор, пока не исчезает голубой цвет растворенного лития.

30

ния аммиака. Затем к реакционной смеси добавляют дополнительное количество воды для растворения образовавшихся солей. Щелочной водньш раствор экстрагируют тремя порциями равного объема диэтилового эфира. Эфирные экстракты объединяют и сушат. После отгонки эфира получают 93,2 г 1-ме- токси-4-(3-н-пропиламино)пропил-1,4- циклогексадиена, выход 93,5%,

в вакууме. Получаемую в ввде остатка светло-желтую пену, содержащую очищенный 4а R, Ва К-2-амино-5-н-про- пил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидроокса- зoлo(4,5q)xинoлин растворяют в метаноле и полученный раствор насыщают газообразным НС1, Получаемую при этом

ния аммиака. Затем к реакционной смеси добавляют дополнительное количество воды для растворения образовавшихся солей. Щелочной водньш раствор эк. страгируют тремя порциями равного объема диэтилового эфира. Эфирные экстракты объединяют и сушат. После отгонки эфира получают 93,2 г 1-ме- токси-4-(3-н-пропиламино)пропил-1,4- циклогексадиена, выход 93,5%,

121 г 1-метокси-4-(3-н-пропила- мин)пропил-1,4-циклогексадиена растворяют в 1 л 15%-ной серной кислоты.

Кислый раствор нагревают с обратным

сольХхлоргидрат) перекристаллизовывают, -холодильником в течение примерно 6 ч, из смеси метанол/этилацетат{ выход после чего вьтивают в лед, Разбавлен- 0,25 г (на 3,9 г исходного кетона. ный кислый раствор доводят до щелочной реакции добавлением 50%-ного водного раствора гидрата окиси натрия.

Соль обладает следующими физическими характеристиками температура плавления свьше масс-спектр м/е при 45 Водный раствор, который теперь 235; , -103,1 (, ,0). Результаты анализа

Н 7,52;

Рассчитано, % С 50,65; N 13,63,

стал щелочным, экстрагируют метилен дихлоридом. Экстракт в метилендихло- риде сушат и удаляют растворитель, получая в результате 25,6 цис-(±)1стал щелочным, экстрагируют метиле дихлоридом. Экстракт в метилендихл риде сушат и удаляют растворитель, получая в результате 25,6 цис-(±)Найдено,% С 50,93; Н7,25; N 13,39, 50 н-пропил-7-оксодекагидрохинолина.

Описанную вьше процедуру повторяют, исходя из 4а S, 8а S-1-н-пропил- 6-оксодекагидрохинолина, получая в результате.4а S, 8а 8-2-амино-5-н- пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагнцро- oкcaзoлo(4,5q)xинoлин,.который подвергается очистке в виде соли(хлор- гидрата), Выход 0,26 г (из 3,9 г исходного кетона), Температура плавлеПримерно 23,8 г указанного неоч щенного продукта растворяют в 300 метанола и добавляют к полученному раствору 1,3 г метилата натрия, Ре 55 ционную смесь перемешивают в течен ночи при комнатной температуре, по ле чего разбавляют водой. Водную смесь экстрагируют метилендихлорид сушат экстракт в метилендихлориде

ют в смеси 27,8 мл безводного этано- ла и 300 мл тетрагидрофурана. ПолуНад реакционной смесью в течение но- чи пропускают поток азота для удале-

Результаты элементного анализа

Рассчита о, % С 50,65; Н 7,52; N13,63,

Найдено, % С 50,37; Н 7, 70,-N 13,69,

П р и м е р 2. Получение транс- (+)-2-метил-5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8, 8а,9-октагидрооксазоло(4,5q)хинолина,

Растворяют 9,9 г лития в 2 л безводного жидкого аммиака, 98,7 г4-(3- н-пропиламино)пропиланизола растворяют в смеси 27,8 мл безводного этано- ла и 300 мл тетрагидрофурана. ПолуНад реакционной смесью в течение но- чи пропускают поток азота для удале-

ченньй раствор лития при перемешивании медленно добавляют по каплям к раствору аммиака. По окончании прикапывания реакционную смесь перемешивают в течение примерно 45 мин. Затем к реакционной смеси медленно добавляют воду до тех пор, пока не исчезает голубой цвет растворенного лития.

Q д ют в смеси 27,8 мл безводного этано- ла и 300 мл тетрагидрофурана. Полу25 Над реакционной смесью в течение но- чи пропускают поток азота для удале- j

30

ния аммиака. Затем к реакционной смеси добавляют дополнительное количество воды для растворения образовавшихся солей. Щелочной водньш раствор экстрагируют тремя порциями равного объема диэтилового эфира. Эфирные экстракты объединяют и сушат. После отгонки эфира получают 93,2 г 1-ме- токси-4-(3-н-пропиламино)пропил-1,4- циклогексадиена, выход 93,5%,

121 г 1-метокси-4-(3-н-пропила- мин)пропил-1,4-циклогексадиена растворяют в 1 л 15%-ной серной кислоты.

Водный раствор, который теперь

стал щелочным, экстрагируют метилендихлоридом. Экстракт в метилендихло- риде сушат и удаляют растворитель, получая в результате 25,6 цис-(±)1н-пропил-7-оксодекагидрохинолина.

Примерно 23,8 г указанного неочищенного продукта растворяют в 300 мл метанола и добавляют к полученному раствору 1,3 г метилата натрия, Реак- 55 ционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, после чего разбавляют водой. Водную смесь экстрагируют метилендихлоридом, сушат экстракт в метилендихлориде и

удаляют из него растворитель, получая в результате после хроматографи- рования 11,4 г транс-(±)--1-н-пропил 7 оксодекагидрохинолина„

ИК-спектр (хлороформ); 290 51457, 1081 см ,

Спектр протонного магнитного резонанса (CDClj , 270 МГц,/) 2,94 (ши- рокий сигнал, 1Н, ,0) 2,79 (широкий сигнал, 1Н, ); 2,61-2,50 (тчультипЛет, 1Н); 2,42-1,98 (мульти- плет, 6Н); 1,92-1,22 (мультиплет, 8Н) 1s10-0,,.98 (мультиплетр 1Н); 0,82 (триплет, ЗН, ,2),

Растворяют 19,5 г тpaнc-(J)-1-н пpoпил- 7-oкcoдeкaгидpoxинoлинa в 32j3 мл этилформиата в 100 мл гетра- гидрофз/рана. Этот растор, в свою очередь, добавляют к раствору 22,4 г трет-бутилата калия в 400 мл тетра- гидрофурана при температуре , Реакционную смесь перемешивают 1 ч, после чего данные тонкослойной хроматографии (тетрагидрофуран + следы гидрата окиси аммония) показывают отсутствие исходного продукта. Затем получают раствор бензолдиазонийхлорида в результате растворения 9,3 г анилина в 60 мл смеси 1:1 12 н.соляной кислоты и водЫо Этот раствор быстро охлаждаютд добавляя к нему лед. Затем к нему добавляют раствор 6,8 г нитрата натрия в 30 мл воды, причем температура реакционной смеси поддерживается около О С посредством добавления к ней льда.

Значение рН реакционной смеси, содержащей формилированньй кетон, доводят примерно до 6 посредством добавления к ней 10%-ной соляной кислоты, К реакционной смеси затем добавляют раствор 42,4 г ацетата натрия в 100 мл воды, после чего вводят полученный согласно описанному вьвпе способу раствор бензолдиазонийхлорида Вновь полученную реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре около 4°С..При этом образуется твердое вещество оранжевого цвета, которое отделяют фильтрованием (вес 12,9 г)о Твердое вещество отбрасывают,,

Фильтрат доводят до скльнощелочной реакь-тии введением 15 н,водного раствора гидрата окиси аммония. Образующуюся при этом двухфазную cиcтe ry экстрагируют несколько раз одинаковыми объемами смеси 3:1 хлороформ/изо- пропанол„ Органические экстракты объединяют и отгоняют растворитель в вакууме, получая 10,5 г вязкого остатка красного цвета. Указанный остаток растворяют в метилендихлориде, содержащем 5% метанола и следы гидрата окиси , после чего раствор помещают в колонку для хроматографи- рования методом импульсной хроматографии. Колонку подготавливают и элю- ируют продукты той же смесью растворителей. Фракции, которые по данным тонкослойной хроматографии (смесь 9, метилендихлорид/метанол + следы

гидрата окиси аммония) содержат тре- буемьй продукт, объединяют и растворитель отгоняют5 получая 9,4 г ярко- ораьшевого твердого вещества, содер- жгццего транс-( + ) -н-пpoп L 6-фeнилг1-щразон-7-оксодекагидрохинолина, образовавшегося в ходе описанной реак- ции,

5

В альтернативном варианте описанную реакцию осуществляют с использованием обратной процедуры введения: раствор получают из 5,5 мл этилфор миата, 3,3 г транс-(+)-1-н-пропил-7- оксодекадигидрохинолина и 20 мл тет- рагидрофурана, этот раствор добавля- ют к раствору 3,|8 г трет-бутилата калия в 80 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при температуре около 0°С, по истечении этого времени данные тонкослойной

5 хроматографии показывают, что весь исходный кетон прореагировал, рН среды доводят примерно до 6 в результа-. тате,добавления 10%-ной соляной кислоты, после чего к реакционной смеси

0 добавляют раствор 7,2 г ацетата натрия в 20 мл воды. Затем получают ра- створ фенилдиазонийхлорида согласно описанному -выше способу, исходя из 1,6 г анилина. Раствор транс-(.)-15 Н Пропил-6-формил-7-оксодекагидрохи- нолина быстро вводят через под положительным давлением азота под поверхность раствора фенилдиазонийхлорида, температура которого поддер0 живается около . Реакционную смесь перемешивают при указанной температуре 2 ч, после чего обрабатывают согласно описанному вьш:е способу. По данным хроматографии выход целевого

5 продукта транс-(±)-1-н-пpoпил-6-фe- нилгидpaзoн-7-oкcoдeкaгидpoxинoлинa составляет 43,5% по сравнению с 31, 4% в случае обычного порядка введения реагентов.

7

Указанньй продукт подвергают каталитическому гидрированию с применением в качестве катализатора 5%-но- го палладия на угле в смеси этанола и соляной кислоты. Смесь посла гидрирова ния фильтруют и фильтрат концентрируют цо з еньшенного объема, получая в результате неочищенный транс-(+)-1-н- пропил-6-амино-7-оксодекагидрохино- лин в форме дихлоргидрата Выход 10,34 г (зеленая пена)„

2 г неочищенного транс-(+)-1-н- пропил-6-амино-7-оксодекагидрохино- линдихлоргидрата, полученного согласно описанному способу, суспеадируют в смеси 50 МП тетрагидрофурана и 10 мп уксусного ангидрида. Реакционную смесь охлаждают до , после чего добавляют 10 МП триэтиламина. Твердую фракцию растворяют немедленно, а получен- ньй раствор перемешивают в течение

142

g окиси аммония, и хроматографируют полученный раствор на силикагеле методом и шульсной хроматографии с использованием того же растворителя в качестве элюента. Фракции, которые по данньм тонкослойной хроматографии (тетрагидрофуран + следы гидрата оки си аммония) содержа т требуемьй продукт, объединяют и отгоняют растворитель, получая 0,48 г масла соломенночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выпивают в воду и но-желтого цвета (выход 89,2%). Это водную реакционную смесь доводят до масло растворяют в небольшом количе- сильнощелочной реакхдаи в результате введения 15 н.водного раствора гидрата окиси аммония. Щелочную водную смесь экстрагируют несколькими -порциями равного объема метипендихлорида, органические экстракты объединяют, объединенньй органический слой промывают рассолом и сушат. После отгонки

30

стве метанола, к которому добавляют эквивалентное кол1таество п-толуол- сульфокислоты. Раствор нагревают до Ki-шения, вслед за чем добавляют этилацетат. Кипячение раствора продолжают до тех пор, пока не начнется кристаллизация о Твердый продукт, образующийся при этом, отделяют фильтрованием и перекристаллизовывают из

летучих компонентов получают остаток

темно-коричневого цвета. Указанньй 35 смеси растворителей метанол/эфир. 06- остаток растворяют в тетрагидрофура- разовавшийся в ходе реакции транс-(+)- не, содержащем следы гидрата окиси 2-метш1-5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8,8а, i аммония, после чего раствор хромато- 9-oкTaгидpooкcaзoлo(4,5q)xинoлинимe- графируют на силикагеле с использова- ет тe fflepaтypy плавления 198-200°С, нием в качестве элюента тетрагидро- 40 Выход 0,38 г.

фурана, к которому добавлены следы Результаты элементного анализа: гвдрата окиси аммония. Фракции, кото- Рассчитано, %: С 62,04; Н 7,44;

N 6,89.

Найдено, %: С 61,82; Н 7,24; N 6,78, П р и м е р 3. Получение транс- (±) Г-5-Н-ПРОПШ1-4, 4а, 5,6,7,8,8.а, 9-ок- тагидрооксазоло (4, 5q) хинолина,.

рые по данным тонкослойной хроматографии (тетрагидрофзфан + следы гидрата окиси аммония) содержат требуе- 45 мьй продукт, объединяют и отгоняют растворитель, получая в результате 0,65 г воскообразного твердого продукта, содержащего транс-(+)-1-н-проВ соответств1-ш с описанной в примере 2 методикой 3,0 г транс-(+)-1пил-6-ацетипамино-7-оксодекагидрохи- 50 н-пропил-6-амно-7-оксодекагидрохинонолина, образовавшегося в ходе реакции.

Раствор 0,58 г ацетипаминопроиз- I водного в 25 мл оксихлорида фосфора

линдихлоргидрата переводят в суспензию в 25 МП сухого тетрагидрофурана, реакционную смесь охлаждают и добав ляют к ней 6 мл смешанного ангидрида

нагревают при кипении с обратным хс- 55 муравьиной кислоты, после чего вводят лодильником в течение примерно 4 ч. по каплям 5 мп триэтиламина. Смесь Затем реакционную смесь оставляют на для ацилирования перемешивают 1 ч при выходные дни при комнатной температу- комнатной температуре, после чего ре. Растворитель удаляют в вакууме, выпивают в воду. Водную смесь дово

12588

а полученный при этом остаток растворяют в воде. Водный раствор доводят до щелочной реакции посредством введения 15 н.водного раствора гидрата окиси аммония и экстрагируют водный спой несколькими порциями равного объема метилендихлорида. Экстракты в ме- тилендюшориде объединяют и промьтва Q ют объединенные экстракты рассолом, после чего сушат их. После отгонки растворителя получают темный вязкий остаток, который растворяют в тетра- гидрофуране, содержащем следы гвдрата

g окиси аммония, и хроматографируют полученный раствор на силикагеле методом и шульсной хроматографии с использованием того же растворителя в качестве элюента. Фракции, которые по данньм тонкослойной хроматографии (тетрагидрофуран + следы гидрата окиси аммония) содержа т требуемьй продукт, объединяют и отгоняют растворитель, получая 0,48 г масла соломен20

но-желтого цвета (выход 89,2%). Это масло растворяют в небольшом количе- но-желтого цвета (выход 89,2%). Это масло растворяют в небольшом количе-

30

стве метанола, к которому добавляют эквивалентное кол1таество п-толуол- сульфокислоты. Раствор нагревают до Ki-шения, вслед за чем добавляют этилацетат. Кипячение раствора продолжают до тех пор, пока не начнется кристаллизация о Твердый продукт, образующийся при этом, отделяют фильтрованием и перекристаллизовывают из

В соответств1-ш с описанной в примере 2 методикой 3,0 г транс-(+)-1н-пропил-6-амно-7-оксодекагидрохинолиндихлоргидрата переводят в суспензию в 25 МП сухого тетрагидрофурана, реакционную смесь охлаждают и добав ляют к ней 6 мл смешанного ангидрида

9 ,

дят до кислой реакции в результате введения 10%-ной соляной кислоты. По лу шемый при этом водньй подкисленны слой экстрагируют эфиром и отбрасывают полученный ЭФ1-ФНЫЙ экстракт. Подкисленный слой доводят до щелочной :реакции в результате введения 15 н.водного раствора окиси аммония, после чего щелочной слой экстрагируют не- сколькими ПОР1ЩЯМИ равного объема метилендйхлорида. Экстракты в мети- ;лендихлорИде объединяют, промывают iобъединенный экстракт рассолом и за- :тем сушат его. После отгонки раство- :рителя получают 1,9 г вязкого желто- :го масла. Это масло растворяют в тет рагидрофуране и раствор хроматогра- фщэуют на силикагеле. с использование :тетрагидрофурана, содержащего следы гидрата окиси аммония в качестве элю- ента. Фракции, которые по данным тонкослойной хроматографии (с исполь зованием в качестве элюента того же самого растворителя) содержат требуемый продукт - транс-(+)-1-н-пропил- 6-формш1амино-7 оксодекагидрохинолин объединяют и удаляют растворитель

получая IjO г жидкого прозрачного

вязкого остатка (выход 83,9%) . Остаток кристаллизуется при стоянии.

Получают раствор в результате растворения 0,63 г транс-(+)-1-н-пpo- пил-6-фopмилaминo-7-oкcoдeкaгидpoxи- нолина в 8,8 мл метансульфокиатоты. Реакционную смесь нагревают примерно до 100°С, после чего добавляют 1,26 г пятиокиси фосфора. Вновь полученную реакционную смесь перемепмвают при 100 С в течение 2,5 ч, после чего выливают в лед. Кислый раствор дово- дят до щелочной реакции в результат е добавления 15%-ного водного раствора гидрата окиси натрия и экстрагируют щелочной раствор несколькими порция-ми равного объема метилендйхлорида. Экстракты в метилендихлориде объединяют и сущат. После отгонки растворителя получают вязкое прозрачное коричневое масло, которое растворяют в тетрагидрофуране и хроматографируют на силикагеле. Колонку элюируют тет- рагидрофураном, содержащим следы гидрата окиси аммония. Вторая фракция состоит из 0,26 г вязкого прозрачного коричневатого масла, содержащего транс-(+)-5-н-пропшт-4,4а,5,6,7,8,8а 9 октагидрооксазоло(4,5q)хинолин, образовавшийся в ходе реакции. Соединение переводят в соль мапеиновой кис0

1258

5

0

0

0

И)

лоты в этаноле. Соль перекристаллизо- вывают из смеси эфир/этанол. Выход 0,26 г золотистых кристаллов, имеющих температуру плавления 158-160°С. Масс-спектр: молекулярный ион -220. Результаты элементного анализа: Рассчитано, %: С 60,78; Н 7,19; N 8,33.

Найдено, %: С 60,94 Н 7,26; N 8,20. П р и м е р 4. Получение транс- (+)-2-oKco-5-H-nponjm 4,4а,5,6,7,8, 8а,9-октагидрооксазоло(4,5я)хинолина.

В соответствии с приведенной в примере 2 методикой 5 г транс-(+)-1- н пропил-6-амино-7-оксодекагидрохино- линдихлоргидрата переводят в суспензию в 50 мл тетрагидрофурана. Суспензию охлаждают до температуры около о,

0С и добавляют к ней 10 мл метиихлор - формиата, после чего вводят по каплям 10 мл триметиламина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч и по истечении указанного про15 межутка времени разбавляют избытком

1н,соляной кислоты. Подкисленный слой экстрагируют одной порцией эфира и

отбрасывают эфирньш слой. Затем подкисленный слой охлаждают, выливая

его в лед, и доводят полученную охлажденную смесь до щелочной реакции посредством 15 н.водного раствора гидрата окиси аммония Затем щелочную смесь экстрагируют несколькими порциями равного объема метиленди5 хлорида, объединяют экстракты в метилендихлориде и сушат их. В результате отгонки растворителя получают темно-желтьй вязкий остаток, который растворяют в смеси 1:1 тетрагидрофурана и гексана, содержащей следы гидрата окиси аммония. Раствор хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента того же растворителя. Фракции, которые по

5 данным тонкослойной хроматографии с использованием того же растворителя содержат требуемый продукт - транс- (+)-1-н-пропшт-6-метоксикарбонилами- но-7-оксодекагидрохинолин - объеди0 няют и отгоняют растворитель, получая 1,47 г (выход 67%) вязкого желтого остатка, дающего в масс-спе.ктре молекулярный ион с массовым числом 268. Из 0,4 г полученного согласно оли5 санному способу карбамата готовят ра-, створ в 10 мл олеума. Кислотную смесь перемешивают 18 ч при комнатной температуре, после чего выливают в лед. Кислый водный слой доводят до щелочиU

ной реакции посредством введения 15 н,водного раствора гидрата окиси аммония. Полученньй щелочной слой экстрагируют несколькими порциями равного объема метилендихлорида, экстракты в метилендихлориде. объединяют, промывают объединенный экстракт рассолом и сушат. После отгонки растворителя получают темный вязкий оста- ток. Этот остаток растворяют в смеси тетрагидрофурана и гексана 1:2, содержащей следы гидрата окиси аммония вслед за чем раствор хроматографиру- ют на силикагеле. Фракции, которые по данным тонкослойной хроматографии (1:1 тетрагидрофуран/гексан + следы гидрата окиси аммония) содержат транс (+)-2-метокси-5-н-пропш1-4,4а,5,6,1, 8,8а,9-октагидрооксазоло(4,5д)хино- лиНр объединяют и удаляют растворитель, получая О,1 г вязкого желтог остатка. Этот остаток растворяют в эфире и насыщают эфирный раствор газообразным хлористым водородом. Обра зующуюся соль кристаллизуют из смеси этанола и диэтилового эфира, причем в процессе этой обработки 2-метокси- группа гидролизуется, давая соответствующий 2-оксазолон. В результате вьщеляют 0,07 г транс-(+)-2-оксо-5- н-пропш1-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро- oкcaзoлo(4,5q)xинoлинa в виде соли - хлрр гидрата, имеющей температуру плавления свыше в масс-спектре присутствует молекулярньй ион с массе- вым числом 236.

Результаты элементного анализа: Рассчитано, %: С 57,24; Н 7,76; N 10,27,

Найдено, %: С 37,28; Н 7, 75, N 10,20 Транс-(+)-2-оксо-5-н-пропил-4,4а, 5,6,7,8,8а,9-октагидро-1н-рксазо- ло(4,5я)хинолин, полученньй согласно описанному способу, можно ввести в реакцию с пятихлористым фосфором или оксихлоридом фосфора либо РВг с получением соответствующего хлор- ипи бром-производного транс-(+)-2-хлор- 5-н-пропш1-4-4а,5,6,7,8,За,9-окта- гидрооксазоло(4,5д)хинолина илитранс- (+)-2-бром-5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8, 8а,9-октагидрооксазоло(4,5д)хинолина. Эти соединения, с свою очередь, могут быть введены в реакцию с первич- Hbw или вторичным амином, с аммиаком или циклическим амином, например пиперидином, пирролидиномили морфоли- ном, с получением соответствукщего

g 5 n 5 5

0

0

5

0

5

58I 2

2-амино- или замещенного аминоокта- Г1вдрооксазоло(4,5q)xинoлинa.

П р и м е р 5, Получение транс- (±)-2-диметиламино-5-н-пропил-4,4а, 5,6,7,8,8а,9-октагвдрооксазоло(4,5q)- хинолина.

Растворяют 0,99 г транс-(+)-1-н- пропил-6-метоксикарбониламино-7-оксо- декагидрохинолина, полученного согласно примеру 4, в 20 мл олеума и перемешивают полученный раствор при комнатной температуре в течение примерно 20 ч. Кислотную реакционную смесь выливают в лед и полученный таким образом разбавленный кислотный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение получаса. Затем раствор доводят до щелочной реакции в результате введения избытка 14 н.водного раствора гидрата окиси аммония. Водную щелочную смесь экстрагируют несколькими порциями равного объема смеси 3:1 хлороформ/изопропанол. Органические экстракты объединяют, а затем объединенньй экстракт промывают рассолом и сушат. После отгонки растворителя получают янтарно-желтый вязкий остаток, который хроматографи- руют на силикагеле с использованием в качестве растворителя тетрагидро- фурана, содержащего следы гидрата окиси аммония. Фракции, содержащие по .данным тонкослойной хроматографии целевые 2-метоксипроизводные, объединяют и удаляют растворитель, получая в результате 0,42 г маслообразного остатка, содержащего транс-(±)-2-ме- токси-5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8,8 а,9- октагидрооксазоло(4,5q)хинолина. Спектр ЯМР согласуется с предполагаемой структурой соединения. Затем получают реакционную смесь в результате помещения 0,15 г указанного продукта и 10 мл диметиламина в заплавленную трубку и нагревания этой заплавленной трубки до 100°С в течение 1ч. Избыток диметиламина удаляют отгонкой, в результате чего остается вязкий корич- невьй остаток. Остаток хроматографи- руют методом импульсной хроматографии на силикагеле с использованием смеси .1:1 тетрагидрофурана и гексана со сле-г дами гидрата окиси аммония в качестве элюента. Фракции, которые по данным тонкослойной хроматографии (с использованием того же растворителя) одержат, желаемьй материал, объединяют и удаляют растворитель, получая

50 мг светло-желтого прозрачного стеклообразного продуктЭд содер7 ащего транс-( + )2- диметиламино -З-н-пропил- AjAajSjfijyjSjSa, 9 -октагидрооксазоло- (4,5q)xинoлинa, образовавшегося в ходе описанной реакции Спектр ЯМР согласуется с предложенной структурой (узкий синглет с соответствует интегральной интенсивности 6 протонов) о

П р и м е р. 6« .Альтернативный способ пол гчения транс-(-ь)-Т-н -пропил- 7-о1ссодекагидро хинолина „

Растворяют ,959 г лития в 2 л безводного жидкого аммиака 98,7 г 4-(3й-пропиламино)пр опиланиз ола растворяют в снеси 27,8 мл безводного этано - ла и 300 мл тетрагидрофу:рана, Этот раствор медленно добавляют по каплям при перемешивании к растворз лития в жидком аммиаке. После окончания введения реакционную смесь перемешивают 45 мин, после чего к ней медленно добавляют воду до тех пор пока не исчезнет голубой цвет растворенного лития. Над реакционной смесью в течение ночи пропускают доток азота для отгонки аммиака Затем добавляют дополнительное количество воды для растворения образующихся солей и экстр аг:ируют щелочной водньй раствор тремя порциями равного объема диэти- лового эфира Эфирные экстракты объединяют и сушат. После отгонки эфира получают 93.,2 г 1 метокси--4-(3-п-прО )пропил-154-циклогексадиеназ выход 9355%„

0,,1 г указанного соединения пере мешивают при комнатной температуре в течение 1 ч с 15 мл О/ и „соляной кислоты. Реакционную смесь подщелачивают посредством 15 наводного раствора гидрата окиси аммония и экстрагируют полученный щелочной раствор несколькими порциями равного объема метилендихлорида Органические слои объединяют и сушат. Растворитель отгоняют в вакууме досуха„

Данные тонкослойной хроматографии

и ЯМР остатка показывают, что в ос татке содержится 4-(3-Н Гфопиламинопропил)циклогекс 3-енон и небольшое колич.ество цис-(+)1-н--пропш1- 7-ок- содекагидрохинолина полагающегося в результате спонтанной циклизации J - изомера, образующегося в ходе реакции

5 г неочищенного соединения ,полученного согласно описанно1 у вьш1е способу, добавляют к раствору 14,9 ммоль метилата натрия в 10 мп метанола. По- лученньй раствор перемешивают при

комнатной температуре 18 ч, после чего вьтивают в воду. Щелочной слой экстрагируют несколькими порциями равного объема метилендихлорида, органические экстракты объединяют и сурат, после чего растворитель удаляют отгонкой в вакууме, получая 4,5 г темного красно-оранжевого остатка. Этот остаток растворяют в смеси гек- сана и тетрагидрофурана (2:1) со5 держащей следы гидрата окиси аммония, и ползгченньм раствор хроматографируют на силикагеле с использованием того же растворителя в качестве элюента. Первые фракции содержат главным обраQ зом 1щс-(+)-1-н-пропил--7-оксодека- - гидрохинолиНэ а последующие фрактдии содержат транс-(+)-1-н пропил-7-оксо- декагидрохинолинJ выход 2,34 г.

5 Пример получения

10 г (-)-ДИ-П-ТОЛуШ1ВИННОЙ КИС-ПОТЫ

растворяют в 75 МП нагретого метанола. Раствор добавляют к раствору г TpaHc--dl-1-H-nponHn-6-OKCo

Q декагидрохинолина в 15 мп метанола и доводят полученную реактдаонную смесь до кипения, после чего дают ей остыть до комнатной температуры. После тавления реакционной смеси при комнатной температуре в течение ночи вы

зывают кристаллизацию продукта в ре зультате добавления ранее полученных затравочных кристаллов. Кристаллическая соль винной кислоты вьщеляется фильтрованием, осадок на фильтре промывают метанолом. Выход 2,813 гХ18,7%) белого кристаллического вещества, которое содержит (-)-ди-п-толуилтартрат 4а R, За R-1-н-пропшт-б-оксодекагид- рохинолина; ц -107,49° (метанол, )о После перекристаллизации указанной соли из метанола получают 1: ;943 г оптически чистого изомера соли, ,29° (метанол, )с. Полученную описанным способом соль

0 ()-ди-п-толуилвинной кислоты обрабатывают разбавленным водньм раствором гидрата окиси натрия, а полученный щелочной раствор .экстрагируют ме тилендихлоридом. Экстракт в метштенS дихлориде сушат и концентрируют, пос- ле чего из него удаляют в вакууме

растворитель. Получаемый при этом остаток разгоняют, получая бесцветное

масло, содержащее очищенный 4а R, 8а

R-1-н-пропил-б-оксбдекагидрохинолин, U725° -88,51° (метанол, c. 1).

4a S, 8a S-производное может быть получено аналогичным образом в результате цроведения реакции между (+)-ди-п-толуклвинной кислотой и ра цематом.

Как отмечалось ранее, предлагаемо соединения являются агентами, подавляющими действие допамина D-2. Одним из проявлений подобной активности в отношении допамина. D-2 является ингибирование секреции пролак- тина, что иллюстрируется следующими опытами.

Взрослых самцов крыс вида Спрэгыо Доули весом около 200 г помещают в комнату с кондиционированием воздуха и регулируемым освещением и дают им стандартньй лабораторный рацион и воду в количестве, достаточном для поддержания жизнедеятельности. Каждо крысе вводят внутрибрюпшнно 2,0 мг резерпина в виде водной суспензии за 18 ч до введения испытуемого лекарственного средства. Цель, введения резерпина состоит в поддержании содержания пролактина у крыс на постоянно высоком уровне. Испытуемое соединени растворяют в 10%-ном этаноле и вводя внутрибрюшинно в дозах 0,017; 0,03, 0,17; 0,3 мкмоль/кг. Каждая доза вводится группе из 10 крыс, а контрольная группа из 10 необработанных крыс получает эквивалентное количество 10%-ного этанола. Спустя 1 ч после обработки всех крыс декапитируют, и аликвоты по 150 мкл сыворотки крови исследуют на содержание пролактина.

Различие между содержанием пролак- тина у крыс, прошедших обработку, и его содержанием у контрольных крыс, деленное на содержание пролактина у контрольных крыс, дает значение про

цента ингибирования секреции пролак- 45 отношении мест связывания апоморфина тина, соответствующего данной дозе. (что иллюстрируется ингибированием

Предлагаемые соединения влияют связывания Н-апоморфина). В случае также на вращательное поведение крыс, транс-(±)-2-метил-5-н-пропш1-4,4а,5, которым вводили 6-гидроксидопамин согласно тесту, предназначенному для 50 обнарзжения соединений, пригодных

6,7,8,8а,9-октагидрооксазоло(4,5я)хи- нолина соотношение связывания мест апоморфина и мест спиперона составляет 40:1.

для лечения паркинсонизма. Согласно этому тесту используют крыс, зараженных нигронеостриаталом, подготовленных в соответствии с методикой, пред- 55 этил или н-пропил или К представляет,

ложенной Ангерштедтом и Арбетнотом. Соединения, подавлягацие действие допамина,- вызывают у крыс вращение по кругу в направлении, противоположсобой R , в отношении половой активности иллюстррфуется результатами измерения латентного периода эрекции, латентного периода введения, латент0

5

ном зараженной стороне. По истечении периода латентности, который меняется от соединения к соединению, рассчитывают число вращений за 15 мин.

Предлагаемые соединения эффективны при лечении гипертонии. Это проявляется при проведении стандартных тестов, в частности, при введении активного вещества крысам со спонтанно увеличенным давлением согласно следующей методике.

Взрослых самцов крыс со спонтанно увеличенным давлением весом примерно 5 по 300 г анестезируют путем внутри- брюшинного введения пентобарбитала натрия (60 мг/кг). Трахею интубируют канюяей, крысы со спонтанно увеличен0

5

0

0

ным давлением получают возможность вдыхать комнатньй воздух. Пульсирующее артериальное давление измеряют на интубированной сонной артерии с использованием трансдьюсера Статхэма (Р23 ID). Среднее вертикальное давление рассчитывается как сумма диасто- лического давления плюс 1/3 пульсаций давления. Скорость сокращения сердца регистрировали с использованием кар- диотахометра, который приводили в действие пульсациями систолического давления. Растворы лекарственных средств вводили внутривенно через катетер, помещенньй в бедренную вену. Артериальное давление и скорость сердечных сокращений записывали с помо- щью многоканального осциллографа (Бекман, модель R-511A). Процесс протекал 50 мин, по истечении которых прибегали к хирургическому вмешательству для уравновешивания воздействия.

В табл.1 содержатся результаты описанных исследований. Каждую дозу проверяли на группе из 4 крыс.

Те же три соединения (см, табл.1) обладают селективной аффинностью в

связывания Н-апоморфина). В случае транс-(±)-2-метил-5-н-пропш1-4,4а,5,

6,7,8,8а,9-октагидрооксазоло(4,5я)хи- нолина соотношение связывания мест апоморфина и мест спиперона составляет 40:1.

Активность соединений, в которых R представляет собой аллил, метил.

этил или н-пропил или К представляет,

собой R , в отношении половой активности иллюстррфуется результатами измерения латентного периода эрекции, латентного периода введения, латент

ного периода семяиспускания, промежутка времени после семяиспускания, частоты эрекции и частоты введения у самцов крыс, которым требуется по меньшей мере 5 мин для достижения семяиспускания с того момента, как привлекательная в половом отношении женская особь вводится в зону активности самца до введения лекарственного средства. Уменьшение одного или нескольких из перечисленных выше показателей свидетельствует о положительном воздействии на половое поведение самцов млекопитающих, включая повьш1ение потенции, но не ограничиваясь им. Для подобных тестов можно использовать также самцов крыс, не имеющих полового влечения.

Сравнительное исследование, Все крысы, подвергнутые данному исследованию, помещались в комнате с регулируемой температурой, в которой свет выключался в интервале времени от 10,00 до 20,00, Исследованию подвергали крыс-самцов вида Sprague- Dawley и крыс-самок вида Loug Evans бьши приобретены в лаборатории Charlis Rivers Breeding Laboratories (Северный Вилмингтон, Массачусетс) , У каждой из самок удаляли яичники .при анестезии, период выздоровления составлял 4 недели,-Крыс с удаленными яичниками использовали как половьрс партнеров испытываемых крыс-самцов, их делали сексуально восприимчивыми путем введения 400мкг эстерона в пропиленгли- коле за 48 ч до испытания и 2,5 мг Прогестерона, в пропиленгликоле за 4 ч до испытания.

1

Испытания на спаривание осуществляли в период от 12,00 до 17,00 в темной фазе осветительного цикла. Для определения поведенческой реакции в данных испытаниях использовали пластмассовые ящики размерами 24 ;24 дюйма ( см) высотой от основания 12 дюймов (30 см), которые освещались красным светом. Каждое испытание начиналось с впуска восприимчивых крыс-самок в ящик для испытания и завершалось либо через 30 мин, либо сразу же после первого выброса семенной жидкости, содержащей сперматозоиды. Индекс половой активности, оцеКаждый самец перед испытанием 4 ниваемьй для крыс, способных к выбро- дели находился в помещении. Сексуаль- еу семенной жидкости, был определен

ное -поведение каждой крысы оценивали с двухнедельньти интервалами, начинай с 6-месячного возраста и кончая 12-месячным возрастом. До испытания с лекарственным раствором проводили минимум 4 последовательных контрольных испытания с вводом носителя лекарства. При этом отбирали крыс-самцов с различной степенью ловой.ак тивности. Среди них были крысы-самцы, которые не проявляли никакой способности к спариванию (сексуально неактивные крысы) , крысы-самцы, которые были способны к спариванию, но неспособны к выбросу семенной жидкости, содержащей сперматозоиды, в период испытания (не выбрасывающие семенную жидкость крысы)J крысы-сам

как скрытьй период извержения семени (интервал времени с момента интромис- сии до извержения семенной жидкости),

5 Сравнительные данные влияния соединений хинопирола и соединения по при- меру 1 на скрытьй период извержения семени у крыс-самцов, приведены в табл,2,

50 Скрытьй период извержения семени - это время, необходимое дяя извержения семенной жидкости, содержащей сперматозоиды, после первой интромис- сии. Все представленные в таблице

55 значения являются средними, N - число животных, исследуемых в каждом эксперименте.

Предлагаемые соединения имеют низкую токсичность.

15

20|Q 21258цы,

25

30

35

которые быпи способны выбрасывать семенную жидкость, содержащую сперматозоиды в период испытания. До обработки лекарственным раствором каждый самец должен быть подвергнут по меньшей мере двум последовательным испытаниям с носителем лекарства при аналогичной половой активности. После каждого испытания с лекарством осуществляли дополнительные испытания с носителем лекарства. Чтобы исключить поведенческую реакцию при лечении веществом, которая может быть обусловлена самопроизвольными изменениями половой активности, использовали критерий обратимости поведенческой реакции с последующим вводом носителя лекарства. Так принятая за норму поведенческая реакция на лечение устанавливалась произвольно как реакция, которая не.отличалась ни от преды- дущей контрольной реакции, ни от последующей реакции в контрольном испытании с носителем вещества.

Испытания на спаривание осуществляли в период от 12,00 до 17,00 в темной фазе осветительного цикла. Для определения поведенческой реакции в данных испытаниях использовали пластмассовые ящики размерами 24 ;24 дюйма ( см) высотой от основания 12 дюймов (30 см), которые освещались красным светом. Каждое испытание начиналось с впуска восприимчивых крыс-самок в ящик для испытания и завершалось либо через 30 мин, либо сразу же после первого выброса семенной жидкости, содержащей сперматозоиды. Индекс половой активности, оце О ниваемьй для крыс, способных к выбро- еу семенной жидкости, был определен

как скрытьй период извержения семени (интервал времени с момента интромис- сии до извержения семенной жидкости),

Сравнительные данные влияния соединений хинопирола и соединения по при- меру 1 на скрытьй период извержения семени у крыс-самцов, приведены в табл,2,

Скрытьй период извержения семени - это время, необходимое дяя извержения семенной жидкости, содержащей сперматозоиды, после первой интромис- сии. Все представленные в таблице

значения являются средними, N - число животных, исследуемых в каждом эксперименте.

Предлагаемые соединения имеют низкую токсичность.

Формула изобретения

Способ получения транс-октагидро- oкcaзoлo(A,5q)xинoлинa общей фо1)мулы

:xf

где R - С -С -алкил{

Rj - аминогруппа, причем атомы водорода в 4а и 8а положениях имеют транс-конфигурацию относительно друг друга, или его фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что мочевину подвергают взаимодействию с 7-бром-6-кетосоединением общей формулы

XX)

в

где R, имеет указанные значения,

Таблица 1

СоединениеДоза, Изменение Изменение скорости

мкг/кг давления -Ьердечных сокращекрови, % НИИ, %

транс-()-2-амино 5-н-пропил- 0,1 -18,3+5,7 -8,5+2,2

4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидроокcaзoлo(4,5q)xинoлинxлopгидpaт 1 -8,6+1,6 -4,4+0,9

10 -15,1+1,1 -5,6+0,7 100 -39,0+1,9 -17,5+2,3 1000 -51,2+1,2 -19,1+3,4

Базовая линия: среднее артериальное давление крови 187+10 мм рт.ст., средняя частота сокращений сердца 336±13 ударов/мин.

транс-(±)-2-метил-5-н-пропил- 1 -3,2+0,5 -2,4+0,8 4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидроокса- зoлo(4,5q)xинanин-П -тoзилaт 10 -7,0+1,0 -2,8+0,4

100 -19,6+1,4 -16,117,6 1000 -26,2+4,3 -23,6±4,4

Базовая линия: среднее артериальное давление крови 212±4 мм рт.ст., средняя часто та сокращения сердца уд аров/мин.

транс-(+)-5-н-проп1ш-4,4а,5,6, 7,8,8а,9-октагидрооксазо- ло(4,5q)хинолинмале ат

1-5,0+1,2-3,6+0,5

10-10,2±1,0-4,6+0,6

100-27,4±2,,5+2,6

1000-37,7+4,,8+3,7

Базовая линия: среднее артериальное давление крови 194±5 мм рт.ст., средняя частота сокращений сердца 371 ударов/мин.

Продолжительность 15 мин или более

21

1247±240

755t67

U21258.22

Та6лица2

658±100

533+78