Способ получения бициклических диазодикетоциклопентанов Советский патент 1983 года по МПК C07C113/00 C07C49/12 C07C45/00 

ческих оснований (например EtN, последующей обработке реакционной смеси 2-3%-ным водным раствором едкого кали для удаления образующегося в ходе реакции амида и выделения диазодикетона из реакционной смеси одним из известных способов (хроматографией, перекристаллизацией и др.). Таким образом, единственное изменение в молекуле 1,3-ДИкетона на зак лючительной стадии синтеза диазосоединения по известному способу - это -3 - Другим примером использования известного способа является получение эфира 6-диазо-5,7-дикетогексагидропирролизин-3-карбоновой кислоты (VI) 0,.OBui Л COjK (V в обоих случаях введение диазофункции в молекулу 1,3-ДИкетона производят с помощью реакции диазопереноса. Недостатком этого способа является многостадийность синтеза. Известен способ получения трициклического диазодикетоциклопентана общей формулы (X) , в котором на стадии получения 1,3-дикетона (IX) используют дикетоциклопентен (VII), а C 53 замена двух атомов водорода метиленовой группы 1,3-дикетона на диазофункцию. Примером использования известного способа является получение 6-диазо75,7-дикетодибензоциклогептана (III) путем реакции диазопереноса из соот.ветствующего 1 ,-дикетона (М), который предварительно синтезируют из дифенового ангидрида (l)f2J, Процесс протекает по схеме: TOS1 3/g-t., -тоеш из соответствующего 1,3-дикетона (V) синтезированного циклизацией пирролидинового производного (lV)3j. Процесс протекает по схеме: ОРН2 о С02В, диазофункцию вводят с помощью реакции диазопереноса. На первой стадии данного способа с помощью реакции циклоприсоединения фурана (VIII) к 1,3-дикетоциклопентену (VII) создают общую трициклическую структуру молекулы, а затем в эту молекулу с помощью донора диазогруппы - тозилазида вводят диазофункцию и получают три,циклический диазокетоциклопентан (Х) Процесс протекает по схеме:

(VII)

о

(Jtt)

О

TOglfj/etaH -ТОЗМНг

(IX) О

Однако данный способ не может быть использован для получения азотистых бициклических диазодикетоциклопентанов П9 двум основным причинам. Вопервых, применение на первой стадии в качестве диенофила дикетоциклопентена (Vll) не приводит к образованию

азотистых 1,3-дикетонов типа (XI|). Это объясняется тем, что такие 1,3диполи как диазоалканы легко разлага ются при действии дикетона (VII) существующего преимущественно в кислой анольной форме (н), давая простые эфиры, а не продукты циклоприсое5Шдинекия до двойной связи, тем самым блокируется также метиленовая группа необходимая для последующего введения диазофункции. растворяют в смеси 30 мл хлористого метилена и 10 ммоль триметиламина до бавляют 10 ммбль тозилазида, реакционную смесь промывают 2%-ным раствором едкого кали, водой, растворитель отгоняют в вакууме 10 мм выделенное вещество растворяют в 50 мл ацетонит рила, нагревают при 80°С в течение 1 ч, раствбритель и регенерированный сильван удаляют в вакууме 10 мм, полученный 2-диазо-1-3,-ДИкето14ИКЛОпен тен (уIII) возгоняют в вакууме 1 мм при 25°С. К раствору 0,5 ммоль диазодикетона (ХМ1) в 10 мл абсолютного диэтилового эфира при прибавляют 1,0 ммоль диазоуксусного эфира (ДУЭ) в 3 мл эфира и оставляют при комнатной температуре на несколько часов. Растворитель и избыток диазоуксусного эфира оставляют при комнатной тем пературе на несколько часов. Растворитель и избыток диазоуксусного эфира отгоняют в вакууме 10 мм, затем в вакууме 2 мм при 15°С. После перекристаллизации из метанола ( при охлаж дении до -15°С) и хроматографического разделения остатка на силикагеле (Woelm, II акт, элюэнт - эфир, эфир: метанол г20:1) получают 92,5 диазодикетона (XV) в виде светло-желтого вещества с т.пл. из метанола с разложением . П р и м е р 3. Получение 2-диазо-1,3-диоксо-5,6-Диаза- -карбоэтокси-г -6-рн -бииикло- (3,3,0®) -OKT-if-eHa (XVI) a f{2Hj , С С{С02С2Н). К раствору 1 ммоль ДУЭ-q tсодержа щего 93-96 дейтерия по данным спект ров ПМР) в 5 мл абсолютного эфира прибавляют при 25°С 0,5 ммоль 2-диазо-1,3-дикетоциклопентена (ХГ1 1), полученного аналогично примеру 1, через 2 ч растворитель и избыток ДУЭ-dx, отгоняют в вакууме. После перекристаллизации полученного вещества из ацетона (k мл, с добавлением 2 капель , охлаждение до 0°С и хроматографического разделения остатка на силикагеле (Woelm, II акт дезактивирован , элюэнт - эфир: СН20Д 15:1) получают 92% диазодикетона (XV|) в виде светлогсэ желтого вещества; т.пл. l6ff-l65°C (с разложением) . Пример. Получение 2-диазо-1,3-дикeтo-A,5,6-тpиaзa-it-фeнилбициклo-(3,3,o8)-5-eнa (XVII). , ,C NC6H4. К раствору 1,0 ммоль фенилаэида в 10 мл абсолютного эфира прибавляют при 0,7 ммоль 2-диазо-1,3-дикетоциклопентена (ХИ1), полученного аналогично примеру 2, через 10 дней выпавшие кристаллы Отделяют, растворитель отгоняют в вакууме 10-22 мм, к остатку добавляют 1,0 ммоль фенилазида и оставляют еще на сем1 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют 4 мл абсолютного эфира, выпавшие кристаллы отделяют, .промывают эфиром.Обе порции полученного вещества объединяют,перекристаллизовывают из ацетона (при охлаждении)до,.(-10) - (-15 с) .Выход аналитически чистого диазодикетона (XVII) составляет 77%, т.пл. 11 3-11 С. П р и м е р 5. Получение 2-диазо-1,3-диоксо-5,6 -диаза-(1,)-бицикло(3,3,)-ркт-5-ёна (XVI И), , , С срН2. К раствору 0,7 ммоль 2-диазо-1,3дикетоциклопентена (Х1М), полученному аналогично примеру 2, в 10 мл абсолютного эфира прибавляют раствор 1 ммоль дейтерированного диазометана ( ) в эфире, через 15 мин добавляют еще 1 ммоль раствора диазометана, избыток диазометана и растворитель отгоняют в вакууме 10-15 мм остаток фильтруют через колонку с г силикагеля И I акт. по Брокману, дезактивирован {.2H2jQi элюэнт-- диЗтиловый эфир. Выделенный бициклический диазодикетоциклопентан (XVIH) перекристаллизовывают из дейтерметанола . Выход 79%, т.пл. 87-93,5°С 1из CHjOpH. Найдено,%: С 3,53; ,19; Н 2,33; N 3,38; 33,99. ВычисленоГ%: С 3,38; Н 3,6k; 33,72. ИК-спектр (с 0,0 м в СНСЦ, обл. 1300-2300 см-1), 1315 (90), 1700(93), 2150(72). Спектр ПМР ( с О, М, JCI У1м.д: 3,27 Д (1Н, J 8 Гц), 5,70 д (1Н, J 8 Гц). П р и м е р 6. Получение 2-диазо-1,3-дикето-5,6-Диаза-4-ацетил-бицикло-(3,3,йЩ-окт-4-ена (ХIХ), , (СОСН2,) К раствору 0,5 ммоль 2-диазо-1,3дикетоциклопентена (XIII), полученного аналогично примеру 2, в 10 мл абсолютного эфира прибавляют 0,5 ммоль 9 ; 10 диазоацетона в 1 мл абсолютного эфира, оставляют реакционную смесь на два дня при 20-22 С, прибавляют еще одну порцию диазоацетона (0,5 ммоль) в эфире, через два дня эфир и из6ь1 ток диазоацетона отгоняют в вакууме 10-15 мм, остаток перекристаллизовывают из метанола или выделяют на силикагеле аналогично примеру 2, Выход бициклического диазодикетона {XIX) составляет 83%, т.пл. 151-152 С (из метанола). Найдено,%: С k6,63; k6,6k; Н 3,05 3,07; N 27.37; 27,38. 9 сенси оз Вычислено,: С ,б1, Н 2,93, N 27,18. ИК-спектр (обл. 1300-2300 , с 0,04 М в ТГФ):1320(80) 1700(93), 2150(71). Спектр ПМР (с 0,1 М в flMCO-d,) «У,м.д.:2,33 с (ЗН,СК)А,63Д (1Н, J 11,Гц): Результаты элементного анализа, константы и спектральные характеристики синтезированных азотистых бициклических диазодикетонов (XIV-XVIО приведены в таблице. . Как видно из результатов, представленных в таблице, предлагаемый способ позволяет с хорошими выходами(77-92%) синтезировать бициклические диазоциклопентадионы, в том числе содержащие или-д21- пиразолиновые фрагменты, а также их дейтерированные аналоги, тогда как при использовании известного способа, получить эти соединения невозможно. Преимуществом предлагаемого способа является упрощение технологии проведения процесса, выделения и очистки целевых азотистых диазодикетонов, так как в отличие от известного cncfeo6a в реакционную смесь ни на одной из указанных стадий не добавляется органическое основание и р акция проводится в растворе легколе тумего растворителя или без него. В молекуле полученных соединений имеется несколько весьма реакционно способных функциональных групп и пре ставляется весьма перспективным использованием их в тонком органическом синтезе. Например, в результате фотохимических и термических превращений этих соединений (. с элиминированием одной из двух молекул азота) ; можно ожидать образования весьма трудно/г.оступных бициклических 2-К6тоциклобутанкарбоновых кислот или их производных, а также напряженных систем бициклопентанового ряда. Наличие нескольких карбонильных групп, диазофункции и структурных фрагментов и Д - иразолинов, а также относительная термическая ста бильность и устойчивость в кислой среде бициклических азотистых диазодикетоциклопентанов дают основания считать, что некоторые из них могут найти применение в качестве фармакологических активных веществ. Формула изобретения Способ получения бициклических диазодикетоциклопентанов общей формулы б NH, или а- N или b С- СН2, С(С02С2Н5), МС К4СИН.Л1Ли С(СОСНз), личающийся тем, что дикетоциклопентен обрабатывают донором диазогруппы - водным раствором борфторида 2-азидо-3-этил-1,3-бензо1Иазолиния или тозилазидом в щелочной среде с получением 2-диазо-1,3 дикетоциклопентена с последующим взаимодействием 2-диазо-1,3 дикетоциклопёнтена с диазбметаном или фенилазидом, или диазоуксусным эфиром, или диазоацетоном, или диазометаном- Нв или диазоуксусным эфиром- Ио Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1.Reqitz М. Diazoalkanes. Stuttgart, 1977, S. 78-163. 2.Ried W. Conte R. Chem. Ber 105, 799, 1972. 3.Lowe G. Ridley D.D. J.Chem.Soc . 1.1973. 18 ,2026. . OdaM, KasaiM, Ritahara J. Chem Zett, 1977, 307,(прототип).