ГИДРОБРОМИД 1,3,8-ТРИМЕТИЛИМИДАЗО (4',5'-С)-ИМИДАЗО (1,2-А)ПИРИДИН-2-ОНА, ОБЛАДАЮЩИЙ МОРФИНОПОДОБНЫМ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ Советский патент 1997 года по МПК C07D487/04 A61K31/415 

Данное изобретение относится к новому соединению, а именно к гидробромиду 1,3,8-триметилимидазо (4^I,5^I-с) имидазо-(1,2-а)пиридин-2-она формулы I

Синтезированное соединение является анальгетиком наркотического типа и может быть использовано в химиотерапевтической практике.

Известно производное новой гетероциклической системы - 1,3,8-триметилимидазо(4^I,5^I-с)имидазо(1,2-а)пиридин-2-он формулы II

Однако биологическая активность этого соединения не известна [1]
Цель изобретения расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается соединением вышеуказанной формулы I.

Предлагаемое соединение получают, нагревая смесь 4-амино-1,3-диметилимидазо (4,5-с)пиридин-2-она с бромацетоном в кипящем диметилформамиде.

Полученный конечный продукт гидробромид 1,3,8-триметилимидазо (4^I, 5^I-с)-имидазо-(1,2-а)-пиридин-2-она представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, хорошо растворимое в воде и спирте. Структура соединения доказана ИК- и ПМР-спектрами.

Этот же продукт может быть получен при действии бромистоводородной кислоты на основании 1,3,8-триметилимидазо(4^I,5^I-c)-имидазо(1,2-а)пиридин-2-он.

Пример 1. Смесь 0,1 г (0,46 ммоль) 1,3,8-триметилимидазо-(4^I,5^I-с)-имидазо(1,2-а)-пиридин-2-она кипятят 15 мин в 1,5 мл бромистоводородной кислоты (48%), упаривают, остаток промывают ацетоном, эфиром и сушат. Выход 0,1 г (73%), т. пл. 346 349^oC (диметилформамид). Найдено, N 19,01. C₁₁H₁₃BrN₄O. Вычислено, N 18,85. ИК-спектр ( ν см^-1): 1700 (C O). Спектр ПМР (CF₃COOH, d м.д.): 2,64 (3H, с, CH₃-N): 7,50 (1H, д, 4(5)-H; J 7 Гц); 7,75 (1H, с, 8-H); 8,45 (1H, д, 4(5(-H); J 7 Гц).

Пример 2. 1,78 г (10 ммоль) 4-амино-1,3-диметилимидазо(4,5-с)-пиридин-2-она и 1,51 г (11 ммоль) бромацетона нагревают в 45 мл кипящего диметилформамида в течение 1 ч, упаривают до 1/2 объема, охлаждают, отфильтровывают, осадок промывают ацетоном, эфиром и сушат. Выход 1,45 г (50%). Смешанная проба с соединением из примера 1 не дает депрессии температуры плавления.

описываемое соединение (ХЮ-52) гидробромид 1,3,8-триметилимидазо (4', 5'-c)-имидазо(1,2, -а)-пиридин-2-она оказывает обезболивающее действие, обладая свойствами наркотического анальгетика.

Обезболивающее действие изучают в опытах на белых мышах массой 20±2 г. Болевую реакцию вызывают путем механического сдавливания корня хвоста с помощью зажимов Диффенбаха и путем внутрикожного введения смеси растворов аммиака и ЭДТА. Последний метод специфичен для наркотических анальгетиков.

Обезболивающую активность ХЮ-52 сопоставляют с активностью анальгина и промедола. ЕД₅₀ определяют по В.Б.Прозоровскому.

При использовании метода "сдавливания хвоста" обезболивающее действие ХЮ-52 проявляется в дозах 20 100 мг/кг (внутрибрюшинно); ЕД₅₀ составляет 62±21 мг/кг (табл. 1). По обезболивающему действию, выявляемому "методом сдавливания хвоста", ХЮ-52 в 4 раза активнее анальгина и в 8,6 раза уступает по активности промедолу.

В условиях метода химического раздражения ХЮ-52 также обнаруживает обезболивающее действие в отличие от анальгина, который не обладает в этих условиях обезболивающей активностью (табл. 1). Обезболивающая активность ХЮ-52 в этом случае в 12 раз меньше аналогичной активности промедола (табл. 1).

Как свойственно наркотическим анальгетикам, в частности промедолу, ХЮ-52 пролонгирует наркотический эффект барбитуратов, например барбитала-натрия (табл. 2). Как и промедол, ХЮ-52 не влияет на гипертермию, вызванную подкожным введением 2,4-динитрофенола крысам (25 мг/кг). Предварительное введение анальгина (25 мг/кг, внутрибрюшинно) предупреждает развитие гипертермии (+1,1^oC, до 180 мин), наблюдаемой после введения 2,4-динитрифенола.

В опытах на ненаркотизированных крысах ХЮ-52 в дозах 40-80 мг/кг существенно не угнетает дыхание. Токсичность ХЮ-52 для мышей при внутрибрюшинном введении невелика: ЛД₅₀ составляет 251±93 мг/кг.

Гидробромид 1,3,8-триметилимидазо(4^I,5^I-c)-имидазо(1,2-а)-пиридин-2-она (ХЮ-52) обнаруживает анальгезирующую активность, потенцирует наркотический эффект барбитала-натрия, но не противодействует гипертермии, вызываемой 2,4-динитрофенолом. По характеру действия близок к наркотическим анальгезирующим средствам. Является первым представителем веществ со свойствами обезболивающих агентов среди производных имидазо (4^I,5^I-c)-имидазо(1,2-а)-пиридин-2-она.

Гидробромид 1,3,8-триметилимидазо(4', 5'-с)имидазо(1,2-а)пиридин-2-она формулы

обладающий морфиноподобным анальгезирующим действием.

Гидробромид 1,3,8-триметилимидазо(4', 5'-с)имидазо(1,2-а)пиридин-2-она формулы

обладающий морфиноподобным анальгезирующим действием.