ВЕЩЕСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ БОЛЕУТОЛЯЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 1996 года по МПК A61K35/78 

Изобретение относится к лекарственным средствам на основе растительного сырья и может найти применение в медицине и ветеринарии.

В настоящее время арсенал анальгетиков насчитывает большое число препаратов, однако проблема изыскания новых высокоэффективных обезболивающих веществ остается актуальной в связи с широким спектром негативных реакций, вызываемых синтетическими средствами данной группы соединений. Поэтому на современном этапе лекарственной токсикологии первостепенное значение приобретает оценка соотношения терапевтической значимости нового препарата и тех побочных изменений, которые могут возникнуть при его применении. Именно это обстоятельство позволяет отнести к числу главных критериев эффективности испытуемых веществ, помимо степени адекватности замены ими существующих лекарственных препаратов, характер и выраженность побочных явлений, возникающих при их использовании в течение длительного периода времени.

Известны ненаркотические анальгетические фармакологические средства, применяемые для снятия болевых ощущений. К ним относятся, например, производные пиразолона [1] Недостатком данных препаратов является то, что они способны вызвать интоксикацию. Кроме того, по характеру токсикодинамики названные анальгетики отличаются политропностью при многократном поступлении их в организм. Они оказывают анемизирующий эффект, обладают нефротоксическим и гепатотоксическим действием.

В связи с токсичностью химических соединений в последние годы все большее внимание уделяется поиску средств растительного происхождения. В практике для снятия болевых ощущений широко используют смеси растительных экстрактов различной природы, например из эфирного масла, масла мяты, каяпута, эвкалипта, тмина, корицы и т.д. водный экстракт состава, содержащий определенные весовые соотношения перца, вяза ржавого и камеди мирры, маслянистый жидкий экстракт, состоящий из нескольких видов трав, в том числе тимьяна ползучего, цветов календулы, корневища калгана, листьев барвинка и др.

Известно средство с выраженным болеутоляющим действием на основе экстракта стебля и корня морозника, однако технологическое решение способа его получения довольно сложно вследствие многоэтапности процесса.

Недостатком перечисленных средств является их многокомпонентность, в связи с чем эффект применения данных веществ обусловлен комплексным воздействием и определенным соотношением входящих в их состав растений, что усложняет технологию получения таких препаратов и экономически мало целесообразно.

В качестве ближайшего аналога выбран широко используемый в медицинской практике препарат анальгин с ярко выраженным антиноцицептивным эффектом. Однако анальгину в полной мере присущи негативные свойства, характерные для химических веществ группы пиразолона, а именно угнетение кроветворения (гранулоцитопения, агранулоцитоз), нефропатия, аллергические реакции и цитогенетические эффекты.

Задачей изобретения является изыскание лекарственных средств растительного происхождения, обладающих обезболивающим действием и лишенных побочных проявлений.

Поставленная задача достигается тем, что в качестве анальгезирующего средства используют гуминоподобные биологические металлорганические соединения (биомосы). Биомосы получают из доступного растительного сырья (дуб) путем экстракции биомассы в течение 2 8 ч, последующего упаривания экстракта при температуре не выше 100^oС в присутствии окислителя и переходных металлов. При этом протекает окислительная конденсационная полимеризация, после чего образовавшуюся пастообразную массу сушат одним из известных методов до содержания влаги 4,0 6,0 Конечный продукт представляет собой пластины от темно-коричневого до темно-бурого цвета.

Наличие у гуминоподобных веществ способности оказывать болеутоляющий эффект выявлено нами впервые.

Для исследования были взяты водные растворы биомосов двух видов: фодомос из облиственных веток дуба и биомос-ВЖ из дубильного экстракта, у которых ранее было установлено адаптогенное, антистрессорное и противовоспалительное действие.

Сопоставление проводили с известным препаратом анальгином, обладающим сильнодействующим болеутоляющим эффектом, взятым в качестве прототипа.

Пример1.

Эксперименты проведены на мышах самцах линий СВА массой 18 22 г, содержащихся на стандартном рационе. Водные растворы биомосов предварительно активировали при температуре 106^oС в сушильном шкафу в течение 1 ч 20 мин и вводили перорально в количестве 150, 500, 750 мг/кг. Контрольные животные получали равный объем воды.

Анальгетические свойства исследуемых веществ тестировали с применением химического и контактно-теплового болевого раздражения. В качестве химического воздействия использовали 3-ный раствор уксусной кислоты из расчета 300 мг/кг, которую инъецировали внутрибрюшинно через один час после введения соединений. Изменение болевой реакции ("корчи") оценивали в течение 20 минут после применения химического раздражителя. Анальгетическую активность вычисляли по уменьшению количества "корчей" (в).

При термическом болевом раздражении (тест "горячая пластинка") исходная реакция мышей (время начала облизывания задних лапок) определялась при помещении их на стеклянную пластинку с температурой 55^oС. Затем учитывали скорость этой же реакций после введения веществами ее изменения выражали в от исходного. Дополнительно были изучены параметры острой токсичности данных веществ на 129 белых крысах и 222 беспородных мышах обоего пола массой тела 170 240 г и 18 29 г соответственно при пероральном и парентеральном способах введения соединений.

Наблюдения за животными осуществляли на протяжении двух недель. При этом учитывали изменения внешнего вида, двигательную активность и пищевую активность, тактильную чувствительность, ритмику дыхания, выживаемость и реакцию на раздражители по известной методике.

Среднесмертельную дозу рассчитывали методом Литчфильда-Уилкоксона, степень токсичности по классификаций К. К. Сидорова. Материал статистически обработан методами Стьюдента-Фишера и Вилкоксона-Манна-Уитни.

Результаты определения анальгезирующих свойств на модели "уксусных корчей" показали (см. табл. 1), что введение фодомоса в количестве 150, 250, 500 и 750 мг/кг приводит к существенному угнетению болевой чувствительности у подопытных животных (соответственно на 42,5, 46,9, 48,1 и 58,8), степень выраженности которой незначительно изменяется с повышением дозы.

Под влиянием минимальной дозы биомоса-ВЖ (см. табл. 2) также уменьшалось число индуцированных уксусной кислотой "корчей" (на 39,6). Увеличение количества вещества до 500 мг/кг сопровождалось усилением его обезболивающего эффекта до 51,3 однако дальнейшее повышение дозы не вызывало усиления подавления болевой реакции.

При использовании всех доз испытуемых биомосов процент угнетения "корчей" находился в пределах колебаний, наблюдаемых при введении стандартного образца в эффективной дозе. При тестировании анальгетической активности в условиях гипертермии (см. табл. 3) выявлено, что применение 150 мг фодомоса приводит к увеличению латентного периода по сравнению с исходным уровнем на 55 С повышением дозы до 250 мг/кг наблюдалась максимальная активность вещества (67,1), равная анальгину. Дальнейшее увеличение вводимого количества фодомоса до 500 и 750 мг/кг сопровождалось проявлением обезболивающего эффекта вещества в диапазоне колебаний, характерном для его воздействия в меньших дозах.

При введении минимальной концентрации биомоса-ВЖ (см. табл. 4) продолжительность латентного периода возрастала по отношению к исходному. Болевая реакция в этом случае подавлялась в среднем на 63,5 и была несколько менее выражена, чем под влиянием анальгина (77,6).

С увеличением дозы испытуемого вещества до 250, 500 и 750 мг/кг латентное время оборонительного рефлекса возрастало и превышало таковое после применения препарата сравнения.

Данные определения острой токсичности (см. табл. 5, 6) подтверждают, что максимальное количество каждого из исследуемых веществ, которое вводили перорально в два приема крысам и мышам обоего вола, составило 10 15 мг/кг, что свидетельствует об их малотоксичности (V класс опасности). После первого введения апробируемых веществ признаков интоксикации не отмечалось, а после второго имело место, в основном, угнетение общего состояния и снижение двигательной активности. Внешний вид и поведенческие реакций подопытных крыс и мышей через неделю соответствовали контрольным.

Определение параметров токсикометрии при парентеральном способе поступления биомосов в организм также показало, что они принадлежат к малотоксичным веществам (IV класс опасности), причем мыши оказались более чувствительными к ним, чем крысы.

Клиническая картина отравления сопровождалась заторможенностью, урежением частоты дыхания, адинамией, взъерошенностью, снижением опрятности животных, появлением "корчей", сужением зрачков, отказом от еды и принятием бокового положения. Летальный исход наблюдался в течение 6 дней и характеризовался нарушением координации движении, судорогами и гибелью в боковом положении.

Вскрытие показало отсутствие видимых отличий в изменении внутренних органов у подопытных животных по сравнению с контролем.

Внешний вид и поведенческие реакции оставшихся в живых животных восстанавливались на 3 4 сутки.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что биомосы обладают значительной анальгезирующей активностью.

Установлена дозовая зависимость усиления обезболивающей активности обоих веществ при химическом воздействий, а при гипертермическом лишь при введении биомоса-ВЖ.

При этом фодомос и биомос-ВЖ уже в минимальной из применявшихся доз (1/80 и 1/100 от ЛД₅₀) вызывают антиноцицептивный эффект на уровне прототипа.

Следует также отметить, что гуминоподобные металлорганические соединения не обладают мутагенным действием, тропностью к почкам, повышают специфическую и неспецифическую резистентность и проявляют антидотные свойства в условиях острого и хронического отравления печени.

Кроме того, дешевизна сырьевой базы получения биомосов, простота их изготовления, а также дефицит выпускаемых болеутоляющих средств является основанием для использования их в качестве анальгетических препаратов. ТТТ1 ТТТ2 ТТТ3 ТТТ4 ТТТ5

Изобретение относится к медицине , а именно к созданию веществ, обладающих болеутоляющим действием. В качестве такого вещества предлагают гуминоподобные металлорганические соединения дуба. 6 табл.

Применение гуминоподобных металлорганических соединений дуба в качестве вещества, обладающего болеутоляющим действием.