2-(1-ХЛОРЦИКЛОГЕКСИЛ)БУТАНОЛИД, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И АНТИМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ Советский патент 1995 года по МПК C07D307/12 A61K31/34 

Предлагается новое биологически активное соединение, обладающее противовоспалительной и антимикробной активностью, а именно к 2-(1-хлорциклогексил)бутанолиду формулы I

Ближайшим аналогом по структуре является 2-циклогексилбутанолид, противовоспалительную и антимикробную активность которого не изучали.

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается 2-(1-хлорциклогексил)-бутанолидом, проявляющим противовоспалительную и антимикробную активность.

Получение 2-(1-хлорциклогексил)бутанолида основано на общеизвестной реакции взаимодействия оксисоединений с хлористым тионилом.

Соединение формулы I получено взаимодействием 2-(1-оксициклогексил)бутанолида с хлористым тионилом в среде пиридина при комнатной температуре.

Полученное соединение идентифицировано по элементному анализу, ИК- и ПМР-спектрам.

П р и м е р 1. 18,4 г (0,1 моль) 2-(1-оксициклогексил)бутанолида растворяют в 8,04 мл (0,1 моль) пиридина. К раствору прикапывают при перемешивании 10,72 мл (0,15 моль) хлористого тионила. После прикапывания реакционную смесь греют при 80^оС 1 ч, затем промывают водой для отделения соли пиридиния, растворяют в серном эфире, сушат Na₂SO₄. Эфир отгоняют и при 174^оС/2 мм рт.ст. выделяют продукт, выход 58% n_D²⁰ 1,5084, d₄²⁰ 1,1770.

Найдено, C 60,06; H 7,10 Cl 17,10
Вычислено, C 59,25; H 7,40; Cl 17,5
ПМР-спектр ( δ, снят в CCl₄ при С 0,5 мм); м.д. 1,53 (м, 10Н) 2,40 (м, 3Н, 3-СН₂, 2-СН), 3,50 (м, 2Н, 4-СН₂).

В ИК-спектре 2-(1-хлорциклогексил)бутанолида наблюдаются полосы поглощения, характерные для карбонильной группы лактона (1780 см^-1) и связи С-Сl (720 см^-1).

Синтезированное соединение было испытано на противовоспалительную и антимикробную активность. Токсичность препарата изучали на нелинейных белых мышах массой 18-20 г при однократном внутрибрюшинном введении. Наблюдение осуществляют с учетом гибели животных по Г.Н. Першину в течение 5 сут.

Противовоспалительное действие выявляли на крысах популяции Вистар массой 140-180 г на модели асептического формалинового воспаления. Отек вызывали субплантарной инъекцией 0,1 мл 2,5%-ного раствора формалина. Величину воспалительной реакции оценивали онкометрически по изменению объема воспаленной конечности через 3 и 6 ч после введения формалина и пересчитывали в процентах по отношению к исходному. Испытуемое соединение инъецировали внутрибрюшинно за 0,5 и через 3 ч после введения формалина в дозе 1/5 от ЛД₅₀. Противовоспалительное действие заявляемого соединения сравнивали с таковыми амидопиридина в дозе 100 мг/кг (1/3 ЛД₅₀). Исследования показали, что 2-(1-хлорциклогексил)бутанолид обладает выраженным противовоспалительным действием, не уступающим таковому амидопирина (см. табл. 1).

Исследования показали, что ЛД₅₀ заявляемого соединения составляет 105 кг/кг, т.е. малотоксично.

Антимикробную активность 2-(1-хлорциклогексил)бутанолида изучали методом серийных разведений в жидкой питательной среде (мясопептонный бульон) с использованием двух штаммов микроорганизмов: грамположительные бактерии Staphylococ-cus aureus, штамм 209-Р, и грамотрицательные бактерии Escherichia coli, штамм М-17, микробная нагрузка 2,5 ˙10⁵ клеток агаровой 18-часовой культуры в 1 мл среды. Максимальная из испытанных концентраций 1000 мкг/мл. Антимикробную активность исследуемого соединения оценивали по минимальной бактериостатической концентрации (МБсК), выраженной в мкг/мл. Эталоном сравнения служил хлорамин (см. табл. 2).

Как видно из табл. 2, 2-(1-хлорциклогексил)бутанолид проявил бактериостатическую активность в концентрации 125 мкг/мл в отношении культур кишечной палочки и золотистого стафилококка, что выше по сравнению с хлорамином, МБсК которого в этих же условиях составила 1000 мкг/мл.

Таким образом, заявляемое соединение является биологически активным и может найти применение в практической медицине.

2-(1-Хлорциклогексил) бутанолид формулы

проявляющий противовоспалительную и антимикробную активность.