1-МЕТОКСИ-1-(2-ХЛОРФЕНИЛСЕЛЕНО)АЛКАНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И АНТИМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 1995 года по МПК C07C391/02 A61K31/95 

Изобретение относится к селенорганическим соединениям, а именно к 1-метокси-1-(2-хлорфенилселено)алканам формулы I
CH₃-O-H-SE где R - метил или изопропил, проявляющих противовоспалительную и антимикробную активность.

Известно, что бис(арилселенометиловые) эфиры общей формулы ArSeCH₂OCH₂SeAr обладают противовоспалительной активностью, но не проявляют антимикробное действие [1]. Последнее описано для производных селеназолидиндиона-2,4 [2].

Задача изобретения - выявление новых селенорганических соединений, проявляющих одновременно выраженную противовоспалительную и антимикробную активность.

Поставленная задача достигается синтезом соединений формулы I, который заключается во взаимодействии 2-хлорфенилселеномагнийбромида с монохлорированными эфирами в диэтиловом эфире с последующим выделением целевых продуктов известными приемами.

П р и м е р 1. 1-Метокси-1-(2-хлорфенилселено)этан.

К 0,1 моля 2-хлорфенилселеномагнийбромида, полученного из 0,1 моля бромхлорбензола (19,1 г), 0,1 моля магния (2,4 г) и 0,08 моля селена (6,3 г) в безводном диэтиловом эфире, по каплям прибавляют 0,1 моля (9,45 г) α-хлорэтилметилового эфира в диэтиловом эфире. Греют на водяной бане 1 час. Разлагают реакционную смесь водой, эфирный слой промывают 10%-ным раствором NaHCO₃, водой, сушат Na₂SO₄. После отгонки растворителя продукт перегоняют в вакууме.

Выход 80% (19,9 г). Т.кип. 113-115^оС/ 2 мм рт.ст. n_D²⁰ 1,5868. d₄²⁰ 1,4534. MR_D найдено 57,685. MR_D вычислено 57,471.

Найдено, %: Se 31,69.

C₉H₁₁ClOSe.

Вычислено, %: Se 31,63.

Спектр ПМР, δ , м.д.: 1,68 д (CH₃, 3H), 5,18 кВ (СН, 1Н), 7,00-7,65 м (С₆H₄, 4Н), 3,36 с (СН₃О, 3Н).

П р и м е р 2. 1-Метокси-1-(2-хлорфенилселенo)-2-метилпропан.

Синтез проведен аналогично вышеописанному, вместо α-хлорэтилметилового эфира использован α-хлоризобутилметиловый эфир.

Выход 65% (18 г). Т. кип. 147-149^оС /3 мм рт.ст. n_D²⁰ 1,5700. d₄²⁰ 1,3634. MR_D найдено 66,816. MR_D вычислено 66,707.

Найдено, %: Se 28,20.

С₁₁H₁₅СlOSe.

Вычислено, %: Se 28,44.

Спектр ПМР, δ, м.д.: 0,94 дд [(CH₃)₂, 6H], 1,95-2,10 м (СН, 1Н), 4,95 д (СН, 1Н), 7,16-7,65 м (С₆Н₄, 4Н).

Первичным этапом биологических исследований было изучение препаратов на токсичность, которую изучали на беспородных белых мышах массой 18-20 г при однократном внутрибрюшинном введении. Наблюдения велись в течение 5 сут, ежедневно отмечалось поведение и гибель животных. Соединения малотоксичны, их ЛД₅₀ превышает 400 мкг/кг.

Для оценки противовоспалительного действия использована модель формалинового воспаления, которую вызывали инъекцией под плантарный апоневроз задней лапы крысы 0,1 мл 2,5%-ного раствора формалина. Величину эксудативной реакции оценивали онкометрически по изменению воспаленной конечности через 4 ч после введения флогогенного агента. Контрольная группа животных получала эквиобъемные количества крахмальной слизи. Противовоспалительное действие заявляемых соединений сравнивали с таковым вольтарена в дозе 8 мг/кг (ЕД₅₀). Испытуемые соединения вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг. В этой дозе препараты ингибируют отек от 82 до 85%, превосходя таковой вольтарена. Аналоги по структуре - бис(арилселенометиловые) эфиры обладают противовоспалительной активностью, уступающей заявляемым соединениям (табл. 1).

Антимикробную активность изучали методом двукратных разведений на жидкой питательной среде с использование 6 штаммов микроорганизмов: E.coli; Staphylococcus aureus, 209-P; Staphylococcus epidermidis, 52186; Staphylococcus Saprophyticus, 6/2; Micrococcus luteus, 4698; Micrococcus varians, 9341.

Для культивирования бактерий использовали мясопептонный бульон (рН 7,2-7,4). Микробная нагрузка составляла 2,5 ˙ 10⁵ клеток 18-часовой агаровой культуры в 1 мл среды. Антимикробную активность оценивали по минимальной бактериостатической концентрации (МБсК), выраженной в мкг/мл. Эталоном сравнения служил хлорамин.

Результаты опытов, подтверждающих антимикробную активность новых соединений, аналогов по структуре и эталона по действию представлены в табл. 2.

Как видно из табл. 2, заявляемые соединения проявляют практически одинаковую активность с аналогом - 5-(2-окси-5-бромфенил)селеназолидиндионом-2,4 в отношении золотистого стафилококка и незначительно уступают по действию 5-(4-метоксифенил)селеназолидиндиону-2,4 в отношении кишечной палочки. С другой стороны, новые соединения обладают высокой противовоспалительной активностью (в литературе отсутствуют сведения о подобной активности у аналогов ) и показывают выраженную антимикробную активность в отношении еще четырех штаммов микроорганизмов. Эталон сравнения - хлорамин уступает по активности заявляемым соединениям в зависимости от вида микроорганизмов от 4 до 128 раз.

Кроме бактериостатического действия новые соединения проявляют бактерицидное действие в отношении испытанных культур в концентрациях 62,6-1000 мкг/мл, что превышает активность эталона - хлорамина, МБК которого составляет 1000-4000 мкг/мл, в зависимости от вида микроорганизма в 4-64 раза.

В связи с тем, что новые соединения проявляют более высокую противовоспалительную активность по сравнению с аналогами по структуре и обладают наряду с этим антимикробным действием, они могут найти применение в медицинской практике.

Использование: в качестве противовоспалительного и антимикробного средства. Сущность изобретения: продукт - 1-метокси-1-(2-хлорфенилселено) этан, CH-O-CH(CH)-Se-C₆H₄-Cl-2, БФ C₉H₁₁ClOSe , выход 80%, т.кип. 113-115 ° С/2 мм рт. ст. 1-Метокси-1-(2-хлорфенилселено)-2-метилпропан, CH-O-CH(изо-С₃H₇)Se-C₆H₄-Cl-2, БФ C₁₁H₁₅ClOSe т.пл. 147-149° С/3 мм рт.ст., выход 65%. Реагент 1: 2-хлорфенилселеномагнийбромид. Реагент 2: хлорметиловый или α -хлоризобутилметиловый эфир. Условия реакции: в диэтиловом эфире, на водяной бане в течении 1 ч. 2 табл.

1-МЕТОКСИ-1-(2-ХЛОРФЕНИЛСЕЛЕНО)АЛКАНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И АНТИМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ.

1-Метокси-1-(2-хлорфенилселено)алканы общей формулы

где R - метил или изо-пропил,
проявляющие противовоспалительную и антимикробную активность.