Способ получения производных 3,4,5-тригидроксипиперидина Советский патент 1983 года по МПК C07D211/40 A61K31/452 A61K31/4523 A61P3/10 

Изобретение относится к способу получения новых производных 3,,5 тригидроксипиперидина общей формулы

где X - насыщенный или содержащий двойную связь углеводородный радикал; : У - кислород или cepaj ., одинаковы или различны и независимо друг от друга означают атомы водорода5 С -С4 Олкил5 метокси, дИэтоксиметокси, кпрбэтоксир гидрокси гидроксиметил, гидроксикарбонил, амине, аминометил, аминоэтил, ацетамидо, формил, циано, цианометил, карбамоил, фенилкарбамоил, фенияэ морфолинокарбонил или группу формулы

которые обладают ценными фapмaкoлoгиf ческими и биологически активны1- и свойствамир позволяющими использо.вать их в медицине и гельском хозяйстве.

Известен способ алкилирования аминов алкилгалогенидами в присутствии свйзуюш,их кислоту средств.

Реакцию предпочтительно проводят в среде инертного органического растворителя при нагревании (1j.

Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа .получения новых производных 3,5 тригидроксипиперидина, которые могут быть использованы в медицине в качестве средств от диабета, гиперлипемии и ожирения, а также в животноводстве в качестве средств, влияющих на соотношение мяса и жира в пользу мяса у животных.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения произВОДНЫХ 3,,5-тригидроксипиперидина общей формулы 1

ОН

но 1 он

W

ц СНгОН

/

i

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

Rt

Щ

V

Кз

R,. R.

и R-1, имеют указанные

где Xs У J и,,, 1.,.,

значения; Z означает атом галоида,

в присутствии связующего кислоту

средства.

Пример 1 . N -р -феноксиэтил-1-дезоксинойиримицин.

Суспензию, из г дезоксинойиримицина и 12р г порошкообразног-о карбоната калия в 100 мл абс. диметилформамида и 1597 г рг-феноксиэтилбромида размешивают в течение 5 ч при 90-то С.

Затем реакционную массу охлаждают и отсасывают, фильтрат сгущают при 60 С ванны на ротационном испарителе. Сгущенный остаток в горячем состоянии растворяют в малом количестве воды и оставляют стоять в течение 18 ч при , полученные кристаллы отсасывают и промывают ледяной водой. Получают 10,5 г кристаллического осадка с точкой плавления 6°C,

Пример 2. N- 5-Феноксипентил -1-дезоксинойиримицин,

,6 г 1-дезоксинойиримицина , 1V;,r 5-феноксипентилбромида и 6,2 г порошкообразного карбоната калия размешивают в течение 5 ч при . Затем охлах дают и отсасывают. Фильтрат сгущают при 70 С в ротационном испарителе. Сгущенный осадок растворяют в 300 мл этанола. После добавления осветляющей земли фильтруют и сгущают. Полутвердый продукт размешивают с ацетонитрилом, отсасывают и промывают ацетонитрилом и водой. Получают 6,35 f бесцветного продукта с точкой плавления 138-139°С.

Пример 3. N - (А-феноксит.тансбутен-2-ил)-1-дезоксинойиримицингидрат. Суспензию из 3,6 г 1тдезоксинойиримицина и Л,55 г размолотого карбоната калия в iO мл абсолютного диметилформамида и 6,2 г 1-фенокси- -бромтрансбутена-2 в течение 5 ч при размешивают. Затем реакционную массу охлаждают и отсасывают от Фильтрат сгущают при 60°С и сгущенныи остаток размешивают с малым количеством воды. Полученный твердый продукт отсасывают и промывают водой и изопропанолом. После перекристаллизации из воды получают 3,1 г почти бесцветных кристаллов с точкой плавления 120° С. Пример А. М-(1 -6енилтиоэтил -1-дезоксинойиримицин. 19, г 1-дезоксинойиримицина, 2,8 г порошкообразного карбоната калия и 33,9 2-фенилтиоэтилбромида в 200 мл абсолютного диметилформамид размешивают в течение 8 ч при 90lOO C. Затем охлаждают, отсасывают и фильтрат сгущают при на ротационном испарителе. Маслянистый оста ток очищают на колонке высотой 120 см и шириной 6 см, содержащей в качестве неподвижной фазы целлюлозу, и в качестве подвижной фазы сначала ацетон, затем ацетон. Чистые фракции соединяют и сгущают. Затем перекристаллизовывают из изопропанол Получают 16,3 г бесцветного вещества с точкой плавления 121-1 3С. Пример 5. N-Ct-(3-Метилфенилтио)-бутен-2-ил)-1-дезоксинойиримицин. Смесь из 7,2 г 1-дезоксинойиримицина, 9,1 г порошкообразного карбоната калия и 22 г бромида -(3-метил .фенилтио)-бутен-2-ила и 8П мл абсолютного диметилформамида размешивают в течение 7 ч при . Затем охлаж дают, отсасывают и сгущают. Остаток наносят на колонну, содержащую в качестве неподвижной фазы целлюлозу и в качестве подвижной фазы ацетон. Чистый продукт получают при применении 98 -ного ацетона. Чистые фракции упаривают. Кристаллизуют из небольшого количества этанола. Получают 12,5 г бесцветных кристаллов с точкой плавления 10б°С. Пример 6. -(-(-Хлорфенил тио)-бутен-2-ил)-2-дезоксинойиримицин, 7,2 г 1-дезоксинойиримицина, 9,1 карбоната калия и 20,8 г бромида -(-хлорфенилтио)-бутен-2-ила в 80 м абсолготного диметилформамида размешивают в течение 6 ч при 100 G. Затем реакционную массу охлаждают, отсас вают и упаривают. Остаток растирают с водой и образовавшийся твердый продукт отсасывают. После перекрисУ15ллизации из ацетонитрила с мапым содержанием изопропанола получают 6,7 г бесцветных кристаллов с точкой плавления 93-95°С. Аналогично примерам 1-6 получают следующие соединения. 1 . N (t-Феноксибутил) - 1 -дезоксиПП С. нойиримицин с точкой плавления Выход 32°. 2.N(f(2 ,6-Диметилфенокси) -этил) -1-дезоксинойиримицин с точкой плавления 155-15бС. Выход 30%. 3.N- (3 (2 ,6-Диметоксифенокси) -пропил)-1-деаоксинойиримицин с точкой плавления 128°С. Выход 28,5%. . N-(P (. ,4-Дихлорфенокси) -этил) -1-дезоксинойиримицин с точкой плавления 175-17бС. Выход 26,5. 5. N- (З-Леноксипропил) -1 -дезоксинойиримицин с точкой плавления 152 С. Выход 6. N- ((-И-Метоксифенилокситрансбутен-2-ил)-1-дезоксинойиримицин с точкой плавления 1бЗ-1б6С. Выход 22. 7. N- (- (4-Карбэтоксифенилокси) -бутен-2-ил)-1-дезоксинойиримицин с точкой плавления 170-172 0. Выход 2k%, 8, N (Р ((-Метоксифенокси) -этил)-1-дезоксинойиримицин с точкой плавления 175-178°С. выход 26,5%. 9.N- (Р- (|-Хлорфенокси) -этил)1 -дезоксинойиримицин с точкой плавле- ния 15б-1 з7С. Выход. 281. 10.N- (Р- (4-иианофенокси)-этил)- 1-дезоксинойиримицин с точкой плавления 125С. Выход 3,2.,5%11.N-(р-(3-Метилфенокси)-этил)-1-дезоксинойиримицин с точкой плавления 132-13t°C.. Выход 31. 12.N- (Ь- (Ц-Метилфенилтио) -этил)-1-дезоксинойиримицин с точкой плавления 12б-127°С. Выход 29,5%. 1 3 . М -(,1-Трет-бутилфенилтио) -бутен-2-ил -1-дезоксинойиримицин с точкой плавления 138-14П°С. Выход 28:. . N- 4- |-Метилфенилтио(-бутен-2-ил)-1-Д зоксинойиримицин с точкой плавления 83°С. Выход 31. 15. iJ- (t -Фенилфенокси) -бутен-2-ил)-1-дезоксинойиримицин с точкой плавления 1б5-1б9С. Выход 32,5. 16.N-(P-С -Ацетамидофенокси)(-ЭТИЛ) -1-дезоксинойиримицин сточ кой плавления 169-1УО С. Выход 25%. 17.N-(fi-(иЭтоксикарбонилфенокс -этил)-1-дезоксинойиримицин с точко плавления . Выход 28% С.. 18.N- (-Формилфенокси) -этил) -1-дезоксинойиримицин с точкой плав ления kS°C. Выход 27%. 19.N-(р-(-Гидроксифенокси)-этил)-1-дезоксинойиримицин с точко плавления 1 9-151°С. Выход 26,5. 20.N- ( (3-3токсикар6онилфенокс -этил)-1-дезоксинойиримицин с точкой плавления 116°С, Выход 29%. 21.Гидрат N-(4-aцeтaмидoфeнoкcи -6yтeн-2-ил j -1-дезоксинойиримицина с точкой плавления 82с. Выход 251. 22.N-(Ь-(4-Амийометилфенокси) -этил)1-дезоксинойиримицин с точкой плавления 1б9с. Выход 30%. 23.N-(4-Гидроксиметилфенокси)-этил -1-дезоксинойиримицин с точкой плавления 173-17 С. Выход 23%. 24.N-{ -{t-Aминoфeнoкcи)-бyт-2-ен-ил)-1-дезоксинойиримицин с точко плавления . Выход 31%. 25.N- О- ((-Аминофенокси) -этил) -1-дезоксинойиримицин-дигидрохлоридс точкой плавления 272°С (разлагается). Выход 28%. 26.Н-(р-(4-Гидроксикарбоиилфенокси)-этил)-1-дезоксинойиримицин с ТОМКОЙ плавления 235-237С, Выход 24%, 27.N-((3-Гидроксикар6онилфенокси)-этил)-1-дезоксинойиримицин (в виде пены). Выход 20,5%. 28.N- (р-(4-Лиэтоксиметоксифенокси))-1-дезоксинойиримицин с точкой плавления 1l8C, Выход 22%. 29.N-(р-(4-Трет.-бутилфенилтио)-эгил)-1-дезоксинойиримицин (в виде бесцветного масла). Выход 25%. 30.N -(. 4-Фенилтиобутен-2-илЛ-1 -дезоксинойиримицин с точкой плавления П7-119°С. Выход 30%, 31.N ( р)- 4-Цианометилфенокси -этил -1-дезоксинойиримицин с точкой плавления 128-132 С. Выход 26,5%. 32.Н 4f 4-Аминоэтилфенокси-этил)-1-дезоксинойиримицин с точкой плавления 159-162 0, Выход 28%. 33.(р- 4-Гидроксикарбонилфенокси - этил -1-дезоксинойиримицин в виде Ы-гидроксисукцинимидового эфира с точкой плавления 137-139 С. Выход 20%. 34.М -((4-Kapбaмoил-фeнoкcи)-этил J-1-дезоксинойиримицин с точкой плавления 183-184 С, Выход . 35.N-(Р-(4-Морфолинокарбонил-фенокси)-этил)-1-дезоксинойиримицин (в виде пены). Выход 18%. 36.N-(2-(4-Фенилкарбамоилфенокси)-этил)1-дезоксинойиримицин с точкой плавления 19бС. Выход 31%. 37.N-(2-(4-Фенилфенокси)-этил)-1-дезоксинойиримицин с точкой плавления 198°(;, Выход 30,5%. Предложенный способ позволяет получать новые биологически активные соединения, которые могут быть использованы в медицине в качестве средств от диабета, гиперлипемии и ожирения, а также в животноводстве.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3,,5-ТРИГИДРООКСИПИПЕРИДИНА общей формулы ОН СНгОН RI X-Yгде X - насыщенный и;1и содержащий двойную связь углеводородный радикал; У - кислород или сера; R, , fl., Rj одинаковы или различны и независимо друг от друга означают атомы водорода, С -С -алкил, метокси, диэтокси метокси, карбэтокси, гидрокси, гидроксиметил, гидроксикарбонил, амино, аминометил, аминоэтил, ацетамидо, формил, циано-,- цианометил, карбамоил, фенилкарбамоил, фенил, морфолинокарбонил или группу формулы V -со-о-к 0 отличающий с тем, что соединение формулы ОН «OYV - СИгОН Н подвергают взаимодействию с соединением общей формулы