Способ получения производных 3,4,5-триоксипиперидина Советский патент 1984 года по МПК C07D211/40 A61K31/452 A61P3/10 

Изобретение относится к способу получения новых производных 3,4,5-триоксипиперидина, которые можно применять в качестве средства от диабета, гиперлипемии и ожирения, а также в качестве агента, влияющего на соотношение мяса и жира у животных, в частности к способу получения производных 3,4,5-триокс пиперидина общей формулы (I) dHfOH v-WH НОЧ )-(нг-ин-е Ог-В ( I где R - С -Сд-алкил, не замещенный или замещенный хлором, фенил, не замещенный или замещенный метилом, .хлором, метокси- нитрогруппой, ами группой или ацетиламино-группой, или,если R - хлорфенил, его гидрохлорида . Известно взаимодействие аминов хлорангидридами сульфокислот С13. Реакцию, как правило, проводят нагревании, если необходимо, в при сутствии основания и растворителя Известны производные 3,4,5-трио сипиперидина, в частности 2-оксиметил-3,4,5-триоксипиперидин (1-де оксинойиримицин), которьй можно применять в качестве средства от диабета, гиперлипемии и ожирения, а также в качестве агента, влияюще на соотношение мяса и жира в польз мяса у животных tZ. Цель изобретения - разработка на основе известного метода способ получения новых производных 3,4,5-триоксипиперидина с улучшеннными свойствами. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных 3,4,5-триоксипипер дина вьш1еприведенной общей формулы (I) соединение формулы (II) CJHzOH V-NH НО-( НО ОН. подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (1Г) ct-so2-R (га) где R имеет вьш1еуказанное значение, с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или, если R - хлорфенил, в виде гидрохлорида . Пример 1. 1-Тозиламидометил-1-дезоксинойиримицинdHgOH V-NH ii НО Ч )-C H2-NH-S02 но он ,60 мг 1-:аминометил-1-дезоксинойиримицина и 1 г тозилхлорида в 10 мп МеОН/Н20 1:1 нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем растворитель упаривают и остаток растирают с ацетоном. Твердое вещество отсасывают, растворяют в воде и нейтрализуют основным ионитом. После удаления ионита раствор сушат и остаток перекристаллизовывают из воды. Выход 600 мг (34,7%) 1-тозиламидометил-1-дезоксинойиримицина с т.пл. 173-175С. Пример 2. 1-н-Октилсульфониламинометил-1-дезоксинойиримицинdHgOH V-NH о-/ У- Нг-КН- Оз-(Нг) 2,3 г гидрохлорида 1-аминометил-1-дезоксинойиримицина суспендируют в 40 мл диметилформамида. Затем каплями добавляют 3 мл триэтиламина и 2,5 мл хлорангидрида октансульфокислоты. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем еще раз добавляют 0,3 мл триэтиламина и 0,5 мл хлорангидрида октансульфокислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель упаривают и остаток подают в колонну, содержащую катионит марки Амберлите IP 120 в водородной форме. При этом элюацию проводят сначала смесью этанола с водой (4:1) и затем смесь этанола с 10%-ным аммиаком (4:1). Аммиачный элют сгущают и остаток очищают хроматографией на колонце, содержащей целлюлозу, с применением смеси ацетона с водой. После перекристаллизации из этанола получают 600 мг (16,2%) 1-октилсульфониламинометш1-1-дезокси нойиримицина с т.пл. 197°С. Пример Т, 1-Метилсульфонамидо-1-де з оксинойиримицин dHaOH dH2-Js7H- 02-ClH3 ло он 1,92 г 1-аминометил-1-дезоксинойиримицина растворяют в 10 мл 4 н. ед кого кали и смешивают с 3,2 г хлористого тетрабутиламмония и 12 мл толуола. Затем по каплям добавляют раствор 2,76 млхлорангидрида мета сульфокислоты в 12 мл толуола при . Реакционную смесь перемешив при комнатной температуре в течени 6ч, разделяют и водную фазу очища путем пропускания через колонну, содержащую целлюлозу, с применением ацетона в качестве элюента. Чистые фракции собирают и сгущают. Получаемая пена кристаллизуется из ацетона. Получают 0,6 г (22,2%) бесцветных кристаллов с т.пл.184 С (разл.). Аналогично примерам 1-3 получаю следующие соединения. 1-Бутилсульфониламинометил-1-дезоксинойиримицин с т.пл. , выход 16,8%. 1-(4-Хлорбутш1сульфониламинометил)-1-дезоксинойиримицин с т.пл. 182°С, выход 18%. 1-(4-Хлор -бензолсульфонамидоме тил)-1-дезоксинойиримицин с т.пл. .243°С (нее), выход 17%. 1-Бензолсульфонамидометил-1-дезоксинойиримицин с т.пл. 115°С, выход 19,2%. 1-(2-Нитро-бензолсульфонамидометил)-1-дезоксинойиримицин с т.пл 143-147С (из изогропанола), выход 16,4%. 1-(4-Нитро-бензолсульфонамидометил)-1-дезоксинойиримицин с т.пл 207°С, выход 17,6%, 1-(4-Метокси-3-нитро-бензолсуль фонамидометил)-1-дезоксинойиримици с т.пл. , выход 16,9%. 1-(4-Ацетиламино-бензолсульфона дометил)- -дезоксинойиримицин (пен выход 18,2%. 1 - (4-Амино-бе нзолсул ьфoнaмидoмeтил)-1-дeзoкcинoйиpимицин с т.пл. 153°С, выход 18,6%. Опыт по определению степени торможения в пробирке. Этот тест в пробирке дает возможность определить энзимоингибиторную активность вещества путем сравнения активности растворенного кишечного комплекса дисахаридазы в присутствии или в отсутствии (100% значение) ингибитора. Как субстрат, которьй определяет cneiyiфичность теста ингибиции, служит при этом практически свободная от глюкозы сахароза (глюкоза 100 ч. на мл), определение активности энзима основывается на спектрофотометрическом определении освобожденной глюкозы посредством дегидрогеназы глюкозы и никотинамид-аденин-динуклеотида в качестве кофактора. Одна единица ингибитора сахарозы (EVC) определена как такая ингибиторная активность, которая в определенной исходной смеси теста восстанавливает заданную сахаролитическую активность на одну единицу (единица сахарозы-ЕС); единица сахаразы определяет активность энзимов, которая при данных условиях расщепляет 1 мкм сахарозы в минуту и этим освобождает каждый 1 мкм глюкозы, которая определяется тестом, и фруктозы, которая тестом не охватывается. Кишечный комплекс дисахаридазы получают из слизистой оболочки тонкого кишечника свиньи путем трипг тического переваривания, осаждения из 66% этанола при -20°С, поглощения осадка в 100 мМ фосфатного буфера, рН 7,0 и в заключение диализ против буфера. , В. 10 мкл пробного раствора, который изготовлен так, что экстинкции исходной смеси лежат по меньшей мере на 10%, однако не разбавленного комплекса дисахаридазы в 0,1 М малеинатового буфера, рН 6,25,и предварителЫ о инкубируют при 37°С в течение 10 мин. Разбавление комплекса дисахаридазы следует устанавливать на активность 0,1 ЕС/мл. Затем начинают сахаролитическую реакцию путем добавки 100 мкл раствора 0,4 м сахарозы в 0,1 М малеинатового буфера, рН 6,25,и по истечении 20-минутной инкубации при 37°С путем добавления 1 мл реактива

S 10870746

на основе глюкозы и дегидрогеназысахарозы формулы С Н О N, который

(1 флакон смеси глюкозы и дегид-имеет специфическую ак%ивность

рогеназы лиофиливуют и растворяютторможения 77 700SIE/r и при взятых

331,7 мг /i - никотинамид-аденинди-количествах 10 до 20 мг в тесте

нуклеотида в 250 мл 0,5 М трис-буфе-5 приводит к выше специфицированному

ра, рН 7,6) прекращают реакцию.порядку величины. При знании разДпя доказательства глюкозу инкуби-ницы экстинкций при 340 нм значеруют в течение 30 мин при 37°С и за-ния 100% и заторможенной стандартом

тем при 340 нм фотометрируют в от-смеси можно из разницы экстинкций

ношении реактива (с энзимом, однако и заторможенной пробным раствором

без сахарозы).смеси с учетом взятого количества

Расчет тормозящей активности инги- ингибитора известным образом высчибиторов затрудняется тем, что уже, тать его тормозящую активность, выкезначительные изменения в системеражаемую в единицах ингибитора сахатеста, например незначительно варьи-5 розы на грамм (EVC/r). рующее от определения к определению

значение 100% имеет такое влияниеСпецифическая тормозящая сахарона результат теста, которое не может. зу активность .1-дезоксинойиримицин

быть оставлено без внимания. При(известен) 465 000 EVC/r ,1-тозилкаждом определении берут также стан-,20 амидометил-1-дезоксинойиримицин

дарт. Стандартом служит ингибитор1800 000 EVC/r.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3,4,5-ТРИОКСИПИПЕРИдаНА общей формулы v-KH НО- VdHe-NH-S/O -I (I) где R - С..-С„-алкил не замещенный или замещенный хлором, фенил, не замещенный или замещенный метилом, хлором, метокси-, нитрогруппон, амино-группой или ацетиламино-группой, или если R - хлорфенил, его гидрохлорида, отличающийся тем, что соединение формулы (II) ЙНгО-Н v-NH (iH2-iHz (и) сл подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (Ш) (Б1) C1-SO -R где R имеет вышеуказанное значение, с последующим вьщелением целевого о оо о продукта в свободном виде или, если R - хлорфенил, в виде гидрохлорида . 4