Способ получения производных 3,4,5-триоксипиридина или их солей Советский патент 1982 года по МПК C07D211/40 A61K31/452 A61P3/10 

Изобретение относится к способу получения новых производных 3,4,5-триоксипиридина, которые могут найти применение в медицине в качестве средства от диабета, гиперлипемии и ожирения, а также в качестве агента, влияющего на соотношение мяса и жира в пользу мяса у животных. Известны производные 3,4,5-триоксипиридина в частности 1-дезоксиноаиримицин, который можно применять в .качестве средства от диабета, гиперлипемии и ожирения, а также в качест ве агента, влияющего на соотношение мяса и жира в пользу мяса у животных ij Известен способ алкилирования аминов апкилгалогенидами или альдегидами в присутствии восстановитеп$1 Е Цель изобретения - получение новых биологически активных произволных 3,4 ,5-трйоксипир идина. Поставленная цель достигается тем, что в способе получения производных 3,4 5-триоксипиридина общей формулы ЙО СН20Н . НО где R - алкил с числом атомов углеро да от 1 до 18, незамещенный или замещенный гидроксилом, алкенил с чис-, лом атомов углерода от 2 до 12,, алкинил с тремя атомами углерода, циклопентил, циклогексил, дезоксиглюцитил или Cv-Cj-алкил, замещенный пирицилоч, глюкопиранозилмеркапто-, эпокси-,. N-фталимидо-, амино-, карбоксигруппой или циклогексилом, циклогексенилом, норборненилом, бензиламинокарбонилом, С ,-С4-алкил-; аминокарбонилом, циклогексиламинокарбонилом, фениламинокарбонилом, метокси-, метоксиэтокси- или алкилтиогруппой с 1-2-я атомами углерода в алкильной цепи, цианогруппой, или фенилом, незамещенным или замещенным, метилом, хлором, нитрогруппой, карбоксильной, фенил ьной или феноксигруппой, или их солей, соединение формулы . .. . НО подвергают алкилированию соответствующим галогенопроизводным в присутствии связывающего кислоту средс ва или соответствующим альдегидом Э.присутствии восстгшовителя с последующим выцелеиием целевого продук та в виде основания или сопи. Процесс предпо титепьио проводят в присутствии растворителя. Пример 1. Ы--метил-1-дезоксинойиримиции(Z, ) К 4 МП 98%-ной муравьиной кислоты, охлаяадая льдом, добавляют 3,2 г 1-дезоксииойиримицина и 2 мп 30%-но водного формальдегида. Затем в тече ние 8 ч нагревают с обратным холоди льником. После охлаждения реакционную смесь разбавляют ацетдном. Выпа дает смолообразный осадок. Ацетонный раствор декантируют и промывают смолу несколько раз ацетоном. Остаток растворяют в дистиллированной воде и раствор путем добавки основного ионообменника в форме ®ОН (АтberEite JRA 410) освобождают от муравьиной кислоты. Ирнообменйик отфильтровывают и водный раствор высу шивают под уменьшенньвл давлением,- О тается 3,9 г смопистогй Ы-метил-1-дезоксинойиримицииа. Соединение мо жет быть дальше очищено посредством хроматографии на целлюлозе. Как всп мргательное средство применяют водо содержащий бутанол. Т.пл. 153 С (этанол). Масс-спектр: главный пик в верх.ней области массы находится при т/е 146 (М-СН1.ОН). ДПя дальнейшей характериэации соединение в сре де ацетангидрид/пиридин (1:1), при комнатной температуре, переводят в перацетилированнре соединение N-метил-2,3,4,6-тeтpa-o-aцeтил-l-дeзoкcинoйиpимицин . Из этого производнЪго при 100 МГц измеряют протонный резонансный спектр: между в 2,0 и 2,1 ч. на мпн. находит 4 синглета в общем для 12-и протонов, которые соответствуют метиловым группам о-ацетиловых групп (СК -О-С-У. Свяv-,.i ц О занную N метиловую группу (CHj - К находят как.синглет при ,45 ч. на мпн. Между б 2,1 и 2,5 ч. на млн. абсорбируют, как плохо рзство, рившиеся мультиплеты, два протона .4 у связанного с азотом С-атома (HyC-N Дальнейший подобный протон проявл:яется как дублет дубЛетл (J 11 Гц,} Гц) при 6 z3,l8 ч. на мпн. При ff:4,16 и 4,22 ч. на мпн. абсор бирует метиловая группа f-Qlj-O-C-CH как АВ-система. Остальные три прото из(й-р-С-СНзЛ аходятся как мультиnnteT между 9.4,9 и 5,2 ч. на мпн. ... .Пример 2. N-н-бутил-1-, -дезоксинойирикмцин (I, R -СН,-СНхСНхСН). К 3,2 г 1-дезоксинойиримицина (0,02 моль) в 40 МП абсолютного метанола, охлаждая льдом и размешивая подают последовательно 12,5 мч н-бутиральдегида, 0,01 моль метанольного HCt и 1,5 г NaCNBHj. Реакционную смесь размешив.ают в течение 12 ч при комнатной температуре. Затем упаривают досуха на ротационном испарителе. Остаток растворяют в 50 мп воды и 3 paqa экстрагируют, каждый раз с 30 МП CHCtj .Водную фазу высушивают, остаток поглодают в 30 мл и подают на колойну длиной 50 см и шириной 2 см, которая наполнена сильно основным ионообменником в форк1е ОН (Amberfite JRA 400 или Dpwex ) Выкивают водой и отдельные фракции исследуют тонкослойной хроматографией (силикагельные пластины, растворитель - эфир уксусной киспоты:метанол:вода:25%-ный аммиак 100:60:40:2; распылительный реактив раствор KfbiOi,). Фракции, которые содержат N-н-бутил-1-дезоксинойиримицин, объединяют и сгущают водный раствор на ротгщионном испарителе. В остаток дpбiaвnяют гщетон, причем начинается кристаллизация. Кристаллы отсасывают, промывают водой и высушив.ают. Получают 3 г N-н-бутил-1-дезоксинойиримицина с т.пл. 126127С. Масс-спектр: главные пики в верхней области массы находят при т/е 188 (М-СНгОН) и т/е 176 (,;. При менее реакционноспособных альдегидс1Х в реакционную, смесь подают молекулярный фильтр ЗА. Аналогично получают следующие соединения. N-Этил-1-дезоксинойиримицин (I,R -CHiCT), Масс-спектр: интенсивный пик при т/е 160 (). N-H-Пропил-1-дезоксннойиримицин (I,R -СН СНцСНъ). Масс-спектр: интенсивный пик при т/е ,174 (М-СНгОН). Кроме того, пик при т/е 206 (М+Н) и т/е « 204 (М-Н) . N-Изобутил-1-дезоксинойиримицин .СН / (I,R - ). Масс-спектр: главные пики в верхней области массы находят при т/е 5 188 () , СНз т/е « 176Н-СНт/е 220 (М+Н). СКз . N-н-Гептил-1-дезоксинойиримицин (I,R « -CH.--(CHt )$-СН). Т.пл. 111113 С (ацетон); масс-спектр: главный пик в верхней области массы при т/е 230 (M-CHtOH), кроме того, пик при га/е 262 (М+Н) и т/е 260 М-Н) N-Бензил-1-дезоксинойиримицин

;i,

Масс-спектр: главный пик в верхней области массы при

т/е 222 .(M-CHiOH); т.пл. 183-184С (метанол) .

N7(2-Пиридил)-метил-1-дезоксиной i

йриьмцин (I , R - CHj

i.Maccспектр:главные пики в верхней области массы находят при ш/е 255(М+Н), т/е 236 (M-HjO) и т/е 223 (М-СНаОН) ; т.пл. 174-175С (этанол).

N-2-Гидроксиэтил-1-дезоксинойиримицин (I.,R --СНгСНхОН). Масс-спектр: главный пик в верхней области массы лежит при т/е 176 (M-CHj OH); т.пл. 147-149 С (этанол).

Ы-2,3-Диокси-н-пропил-1-дезоксинойиримицин (1,Я -СН2-СН-СН.20Н ).

ОН

rtacc-спектр: главные пики в верхней области массы лежат при т/е 206 (М-СНгОН) и т/е 17.6; т.пл. 155-156С (после фракционной хроматографии ).

N-r (S- -D-Глюкoпиpaнoзил-2-мepкaптoэтил)-l-дeзoкcинoйиpимицин (I,R

ОН

ОН он ), Масс-спектр

CH,

ск,

СНгОН (измеряет в соединении перацетолизированном в среде пиридин/ацетангид РИД): главные пики в верхней области массы находят при т/е 648 .(К-СНгОС-СНз),т/е : 588 и т/е 344 Необходимый для взаимодействия альдегид получают из о-ацетилированной 1-тиоглюкозы и хлорацетальдегида. Отщепление ацетильной группы происхо дит в конечном продукте путем переэтерификации с каталитическим количеством NaOCHj в метаноле. М-Оксиранил-метил-1-дезоксинойиримицин (1, R - CHj- СН-СНг). Массспектр: главные пики в верхней области массы находят при т/е 219 (М т/е 202, т/е 188 (M-CHj,OH) и ш/е - 176 (м-СЕ-СН,) т.пл, 135-137 С NO/ посл- фракционной хроматографии) . Ы-(3-Ы-фталимила-н-пропил)-1-дезокс

нойиримицин;(| ,R -CHi-CHfCHi- N

Масс-спектр: главные пики в верхней об ласти массы-находят при т/е « 348, т/е 319 () , т/е - 301, т/е 200, т/е « 188, т/е - 174, т/е - 160, to m/e 147. Очистку соединения проводя-; путем выпаривания с ацетоном и перекристаллизации из этанола, т.пл. 208210С.

N-(3-Амино-н-пропил)-1-дезоксинойиримицин (I ,R -CI -CHt-CHtNHi). Масс-спектр: главные пики в верхней области массы лежат при т/е 189 (М-СНгОН) и ш/е 146.

N- (1-Дезоксинойиримицин-ил)-уксусная кислота (I,R -СНгСООН). Массспектр: главные пики в верхней области массы находят при ш/е 203 Jl-HiO) ,п1/е 159, т/е 145 к т/е 100. Очистку соединения осуществляют путем перекристаллизации из метанола/воды, т.пл. 187-188с.

N-o-Hитpoбeнзил-l-дeзoкcинoйиpимицин (l,R -CHj

Rf-значение

30

0,85 (на силикагельных плитках Силикагель 60 фирмы Мерк, ФРГ, раствори- . тель - эфир уксусной кислоты:метанол: Нг.О:25%-ный аммиак 100:60:40:2)

N-о-Карбоксибензил-1-дезоксинойиримицин J Д st - ОНJ.

Rf-значение 0,7 (плитки и растворитель как указано выше). Н-п-Карбоксибензил-1-дезоксиной P- «- « - °° Ь значение 0,7 (плитки и растворитель как указано выше). Т.пл. 280-281 С (метанол). М-Циклопентил-1-дёзоксинойиримицин( - ) .Т.пл. 89-90 С. N-е-Цианэтил-1-дезоксинойиримицин (I,R -CHj-CH -CN). Т.пл. 135 С N-(4-Феноксибензил)-1-дезоксинойт.пл. 109-112-С. , N-(Бутен-2-ил)-1-дезоксинойиримицин (I,R -СН, -CH CH-CHj). Т.пл. 120-123 С. М-Ундецен-10-ил-,1-дезоксинойиримицин (l,R/ -(CHi)j-СН СН) . Т.пл. 144-146 С. N-(5,5,7 ,7-Тетраметилоктен -2-ил -1-дезоксинойиримицин I,R - СН он, СН, СН-СН,-С-СН,-С-СНз).112-118 I I СНз СНз Приме р 3 .M- s-фeнилэтил-l- eз cинoйиpимицин(l ,в - сн,-сн к 2 г 1-лезоксинойиримицин и I ,в уксусной кислоты в 40 мл метанола добавляют 3 г фенилацетальдегида и 0,8 г NaCNBHj. Затем размешивают в течение ночи при Комнатной температуре . Реакционную смесь высушивают на ротационном испарителе. Остаток растворяют в смеси этанол/Нг.О (2:1) и наносят на, колонну, наполненную сильно Ю1СЛЫМИ йонообменниками в форме H®(Ambertite 3R 120). Колонну промывают 2 л смеси этанол/Нг.О (2:1 Затем продукт реакции вымывают с колонны при помощи смеси этанол/ 2%-ный водный NHjj (2:1). Отдельные фракций исследуют тонкослойной хроматографиейг-и те фракции, которые с держат N-A -фенилэти.л-1-дезоксинойиримицин объединяют и высушивают. Остаток кристаллизуют из приблизительно 100 мл этанола. Полученный Н- -фенилэтил-1-дезоксинойиримицин объединяют и высушива ют. Остаток кристаллизуют из приблизительно 100 мл этанола. Выход составляет 2,5 г М- -фенилэтил-1-деэоксинойиримицина, т.пл. 179-131°С. Аналогичным образом получают следующие соединения. N-н-Пентил-1-дезоксинойиримицин (I,R -(CHi)ц-СН5). Т. пл. 97°С (из ацетона), N-н-Гексил-1-дезоксинойиримицин (I.R (CHi)ff-CH5). Т. пл. 112-113с (из смеси этанол/ацетон). М-н-Октил-1-дезоксинойиримицин „ (t,R -(СНг)7-СН,,). Т.пл. 115-117 С (из смеси этанол/ацетон). Н-н-Нонил-1-дезоксинойиримицин (I.R -(СНг.)а-СН.,) Т. пл. lOS-iOl (из смеси этанол/ацетон) Ы-н-Децил-1-дезоксинойиримицин (I.R - (СН г)э-СН). Т.пл.151 С (сп кается при 91 С из смеси метанол/ац тон). N-н-Ундецил-1-дезоксинойиримицин (I.R -(CHi)-CH,,). Т. пл. 162С (спекается при 97°С, из смеси этанол/ацетон ) М-н-Додецил-1-дезоксинойиримицин (I .(CHi)-CH) .Т. пл. 164°С (спе кается при из смеси этанол/аце тон) . - . . N-н-Тетрадецил-1-дезоксинойиримицин(1 ,R - (СНл)4-СНъ ) .Т.пл. 105107 С (из метанола). N-H- (5-Оксипентил),-1-дезоксиной-- иримицин(1 ,R -(cHi)4-CHiOH). Т.пл. 86-87 с (из бутанола). М-Циклогексилметил-1-дезоксинойиримицин (l,R «-CHj-/ j Т.пл. 138140°с (из ацетона). М-Циклогексил-1-дезоксинойиримиЦин 1,Кг У Лзначение Rf 0,58, уксусный эфир/метанол/вода/25%-ная аммиачная вода (120:70:10:1), силикагельные плитки марки 60 F 254 инофирмы Мерк, ФРГ. N-(3 -Циклогексенилметил)-1-дезоксинойиримицин {г, R - СЙ2-( УТ.ПЛ. 142-144 0 (из ацетона). . ,. N- (2 -Норборнен-5-ил-метил)- 1;у1езоксиноййримицин (I, в - Сн, У 7 т.пл. 1бО-162«С (из этанолаь М-п-Хл6рбензил-1-дезоксинойиримиII,R -GHj,-/Qyci)T. пл. 153ISS C (из ацетона). N-Изoпpoпил-l-дeзoкcинoйиpимицин (I , (CHj)i ). Значение Rf 0,45, уксусный эфир/метанол/вода/25%-ная аммиачная вода (120:70:10:1), силикагельные плитки марки 60 F 254 инофирмы Мерк, ФРГ. Н-м-Метилбензил-1-дезоксинЬйиримицин (l,R - T.пл. 134136 с (из метанола). N-(п-Бифенилметил)-1-дезоксинойиримиция (I ,К - )т.пл 240-245 С (из смеси вода/этанол). N-(H-3 -Фенилпропил)-1-дезоксинойиримицин (I ,R - СН-{CH je- СНз) т.пл. 125-127°С (из этайола). N -(1-Метилдецил)-1-дезоксинойиримицин (I , (Chfe )s -CHj ). Значение Rf 0,79, .уксусный эфир/метанол/ вода/25-ная аммиачная вода (120:70: 10:1), силикагельные плитки марки 60 F 254 инофирмы Мерк, ФРГ. Пример 4-. М-Аллил-1-дезоксинойиримицин (I, ). 5 г 1-Дезоксинойиримицина в 30мл диметилформамида и 30 мл размешивают с 5 г и 5 г аллилбромида в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем соли серебра отфильтро- . вывают и фильтрат сушат в ротационном испарителе. Остат-ок перекристал лизовывают из этанола. Выход: 4,5 г Н-аллил-1-дезоксичойиримицича с т.пл. 131-132С. Аналогичньам образом получают сле дующие соединения, причем выделение и очистку конечного продукта осуществляют также путем хроматографии над сильно кислыми ионЬобменн 1ками (Н®-форма). Н-Пропаргил-1-дезоксинойиримицин (I ,.-CHCH). Т. пл. leoc (из ацетона. N-(3,4 -Дихлорбензил)-1-дезокси-Cl Т.пл нойиримицин l 130-132° с. N- (п-Нитробензил) -1-дезоксинойир мицин(1 ,,Ч|О/- Ог)т.пл. 14 .. N-(м-Нитробензил)-1-цезоксинойиримицин , R - СН2--и)У )Т. пл. 168 170°G. Бензиламид N-(1-дезоксинойиримиц -ил)-уксусной кислоты (1 ,R -CHj-СО т.пл. 129 С. Масс-к-снспектр: главные пики в верхней обла ти массы находятся при ,т/е 292, m/e 279, m/e 203 и m/e 106. н-Бутиламид N-(1-дезоксиноййримицин-ил)-уксусной кислоты(I , -CO-NH-(CHi)S-СНь) . Масс-спектр: главные пики в верхней области массы находятся при m/e 245, m/e 203, m/e 176, m/e - 159 и m/e 145. N- (| -Метоксиэтил)-1-дезоксинойиримицин (i , .CHi -OCHj ) . Значение Rf 0,57 (тонкослойной хроматографией на силикагельных плитках , силикагель 60 фирмы Мерк, ФРГ, раст воритель - этилацетат/метанол/HiO/ 25%-ный аммиак 100:60:40:2). N-(-Метилмеркаптоэтил)-1-цезоксинойиримицин (1, CHj -S-CHj). Масс-спектр:главные пики в верхней области массы лежат при m/e 220, п/е 206 и m/e 176. N-(-Этилмеркаптоэтйл)-1-цезоксинойиримицин (I ,.-CHi.-S-CHi -CH Масс-спектр: главные пики в верхней области массы лежат при ш/е 220 и m/e 176.. . . ( -Метокси)-этоксизтил1 -1-дезоксинойиримицин(I,К -СНг-СНг-0-СНг -CHj.-ОС( ) . Масс-спект.р: главны пики в верхней области массы лежат при m/e 234 и m/e 176. Дальнейшие пики находят при m/e 218, m/e 204, m/e 158, m/e 146 и m/e 132. N-(l-Дeзoкcиглюцитил)-l-дeзoкcинoйH H OH H OH OH OH иримицин (I , В -j-I111-)- H) H OHH H H Масс-спектр: ra/e 296 (20%), 278 (15%),.176 (100%), 158 (30%), 132 (30%). N-Циннaмил-l-дeзoкcинo иpи шцин .(1,К -СНг.-СН СН-СбН5 ). Т.пл. 163-0, N-(2-Циклогексиламинокарбонил- . этил) -1-дезоксинойиримицин (1, R -CH.j; -СН2-СО-1ТН-/Н) .т.пл. . М-(2-Фениламинокарбонилэтил)-. цезоксинойиримицин (I ,R -CHiCH -COТ.пл..145°С. Пример 6. Н-Гексадиен-2,4-ил-1-дезоксинойиримицин(I , R -CHt-(СН СН)2.-CHj ) . Раствор из 5 г 1-дезоксинойиримицина в 100 мл метанола и 4,5 мл ледяной уксусной кислоты смешивают при 0°С 4,4 мл гексадиенала и 3 г цианоборгидрида натрия. После перемешивания в течение 1 ч при 0°С перемешивают в течение 19 ч при комнатной температуре. Сгутцают досуха, остаток поглощают в воде и наносят на колонку длиной 120 см и диаметром 3,5 см, содержаЩУГо в качестве неподвижной фазы целлюлозу и в качестве подвижной фазы ацетон. Сначала элюируют ацетоном, а затем ацетоном, к которому постепенно подается до 30% воды. Отдельные фракции проверяют тонкослойной хроматографией, причем содержащие вышеуказанный продукт фракции соединяют и сгущают. После кристаллизации ацетоном получают 4 г вышеуказанного соединения со значением Rf от 0,55 (растворитель - хлороформ/метанол/водный аммиак 4:3:1), значение Rf для 1-дезоксинойиримицина 0,21. Т.пл. 172-173°С. Аналогично, получают следующие соединения Ы-Гептадиен-2,4-ил-l-дeзoкcинoйиpимицин(I ,R -CHt-(CH CH)j.-CH j.-CHb) Rf-значение 0,57, Rf-значение для 1-дёзоксинойиримицина 0,21. Т.пл. 135-137°С. П р и м .е р 7. М-Гексадиен-2,4-ил-1-дезоксинойиримицин(I,R -CHi-(С.Н СНг) -СНь) Раствор из 25 г 1-дезоксинойиримицина в 500 мл метанола и 22,5 мл ледяной уксусной кислоты смешивают при О°С с 22 мл гексадиенала и 15 г цианоборгидрида натрия. После jiepeмешивания в течение 1 ч при О С пере