Способ получения производных 3,4,5-триоксипиперидина Советский патент 1983 года по МПК C07D211/40 A61K31/4545 A61P3/10 

Изобретение относится к способу чюлучения новых производных 3,4,5-трирксипиперидина общей формулы НО снгон сн,онон НО -(N-CH R-OHjN, где R - фенил или алифатическая насыщенная или ненасыщенная углеводородная цепь с числ атомов углерода 2-8, котора может содержать сульфонил или фенил, или группы -СИ2-0-С Н4-, -CHg-CO-NH-CC (или C,H4)-NHCO-CH2, .СН,.1Г), -СН -CHpSOj-CHo- или -СН -0-Я-ОгСИ -, где R - фенил,, дифенил или группы . -C,H CO-NH-( илиСН2-СО-МН-(СН2)2 которые могут найти применение в медицнне в качестве средства ингибирующего в -глккозиды. Известны производные 3,4,5-триоксипнперидина, в частности производные 1-дезоксинойиримицина, которые могут быть применены в медицине в ка честве средств от диабета, гиперлипе мни и ожирения, а также в качестве агента, влияющего на соотношение мяса и жира в пользу мяса У животных, |соторые получают путём взаимодействи 1-дезоксинойиримицина с альдегидом в присутствии восстановителя. Реакцию проводят в метаноле в при сутствии уксусной кислоты, восстанов ление осуществляют цианоборгидридом натрия El i Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа пол чения новых производных 3,4,5-триоксипиперидина, обладагацих ценными фар макологическими свойствами. , Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения производных 3,4,5-триоксипиперидина формулы (I ) или их солей, заключающимся в том, что |-дезоксинойиримицин формулы НО CHgOH HO-rjK-H 04 63 подвергают взаимодействию с соединением общей формулы СКР - R - СНО . (ill) где R имеет указанные значения, в соотношении 2:1 в присутствии восстановителя. Реакцию проводят в среде органического растворителя, в качестве восстановителя используют комплексные боргидриды. Пример 1. l,5-6HcrN,N-(l,5-ИМИНО-.1,5-дидезокси-0-глюцитил) -пентан. Раствор 21 г 1-дезоксинойиримицина в 630 мл метанола и 42,5 мл ле-, дяной уксусной кислоты смешивают с 28,4 мл пентадиаля и охлаждают до -5°С. Затем добавляют 17,5 г цианоборгидрида натрия. После 4-часового перемешивания при О С продолжают перемешивать 18 ч при комнат- , ной температуре. Затем массу сгущают, растворяют в смеси из 200 мл метанола и воды в объемном соотношении 8:1 и подают на колонну длиной 40 см и диаметром 5- см, содержащую ионит ам ерлит iR 120 (Н -форма), Промывают 4л смеси из метанола и в.оды в соотношении 8: 1 и затем злюируют смесью из 5% аммиака и 95% смеси из метанола и воды всоотношении 8:1. Получают смесь из трех веществ, одно из которых - 1-дезоксинойиримицин. Полученные фракции сгущают. Получают 20,6 г слегка подкрашенного масла. Эту смесь в виде концентрировайного водного раствора подают на колонну длиной 120 см и диаметром 6 см, содержащую в качестве неподвижной фазы целлюлозу, в качестве подвижной ацетон. Элюируют ацетоном и затем водным ацетоном при возрастающем от 10 до 30% содержании воды. Получаемые фракции исследуют тонкослойной хроматографией. После отделения побочных продуктов, получают целевой продукт путем элюирования смесью ацетона и воды в соотношении 3:1, Чистые фракции собирают и сгущают. Остаток, полученный от упаривания, растворяют в абСОЛЮТНСМ4 метаноле. После добавления высокоактивной отбельной земли и животного угля фильтруют и сгущают. Остаток, полученный от упаривания, растворяют в абсолютном метаноле . и кристаллизуют. После добавления

высокоактивной отбельной земли и животного угля фильтруют и сгущают. Остаток, полученный посЛе упарива-ния, растворяют в абсолютном мета-ноле и кристаллизуют. После 18-часовой выдержки выпавшие кристаллы отсасывают и промывают метанолом. Получают 10,1 г (15,5%) бесцветных кристаллов ст. пп.- 186-187с. ,

И р и м е р 2. Н,,3-(1,4-фенилен) -бис (2-пропеш1п )j -ди- (1 -дезоксинойиримицин).

К смеси из 14,1 г 1-дезоксинойиримицина в 425 мл метанола и 29 мл ледяной уксусной кислоты добавляют

раствор 9 г fJ,/Ьфенилен-диакролеина в 270 мл гетрагидрофурана. Реакционную массу охлаждают до 0-5С и в один прием смешивают с 11,6 г циан:оборана натрия. Смесь в течение ночи перемешивают при 20 С и затем сгущают. Остаток, полученный от упл- ривания, раствЬряют в 400 мд смеси метанола и воды в соотношении 8:I г и подают на колонну длиной 30 см и диаметром 6 см, содержащую катионит амберлит IR 120. Тщательно промывают смесью метанола и воды в соотношегНИИ 8:1 и затеи элюируют 2%-ным аммиаком. Фракгщи, содержащие желаемый продукт, собирают и сгущают. Получу . сырой продукт затем очищает в колЬнне, на11олненной целлкхпозой, описанным образом. Продукт кристаллизуется при отгонки метаиола. Получают 4,1 г (5,4%) бесцветных кристаллов с т.пл. 258-260 с (разложение) .

Аналогично примерам 1 и 2 получают следующие соединения (при этом указанные значения Р определяют с помощью смеси метанола, хлороформа и 25%-ного аммиака BI соотношении 3:2:2

1.1,,(1,5-дидезокси-1 5-имиио-О-глюцит)-ил }-бутен-2,

Выход 46,2%; R.«0,35.

2./ Р- N,М -бис(1,5-дидезоксн-1,5-амиио-0-глюцит)-ш1}-диэтилсульфон.

Выход 32,3%; ,33.

3.1,6-См,М-бис(1,5-дидезо1Сси- J , 5-имино- D- глюцит) -ил -H-WKtан.

Выход 27,91; ,525.

4.1,8-1К,М-бис(1,5-дидезокс1Г -1,5-имино-0-глюцит)-ил J-н-октан.

Выход , Rx-0,63.

5.3 -tN - ( И, 5 -дидезокси-1, 5 -имиио-р-глюцит)-ил -н-пропиламид-3-(N-1,5 -дидезокси-1,З -имино-D-глюцит-ил)-пропионовой кислоты. Выход 25%, Cotjggg 0,086.

6.ol ,« --tN,N -бис( 1 ,5-дидезокси-1,5-имино-5-глюцит)-ил}-п-ксилол.

Выход 36,8%; ,33.

7.Амид N, N - 3 5 1, 5-дидезокси-1, 5-имино-0-глюцит-ил) пропионовая кислота -триметилена.

Выход 16,2%; , 45.

8.Бисамид N,N-{ l-дeзoкcииoйиpимицинил-(jй-пpoпиoнoвaя кислота) -П-фенилена...

Выход 9,7%, Я,0,. .

9., Н, N -6Hc(S - (N-1 -дезоксинойиримицинил) - ( зтиЛ-сульфогашэтил )J- -пиперазин. ,

Выход 77%, т.пл. 175с (разложени

10.I,,М-бис(1,5-дидeзoкcи- l, 5-имиио-0-глюат) илЗ-бутил-2.

Выход 10,6%; т.пл. 225 С (разложение),

11.1,6-(Н,Мбис(1,5-дидезокси-I,5-имино-0-глюцит)-ил -гексадиен-2,4. .

уВыход 33,3%;.Ri«о,48; т.пл. 223225 С (раэложеиив).

12.1,4-бис 2-Ы-(1,5,-дидезокси-1,5-имиио-0-глюЦит)-ш13-этоксиЗ-бензол.

Выход 12,5%, т.пл. 225-228 с.

13.4,4 -бис{2-{ н-(1, -дидeзoкcи-l,5иминo-0-глюцит)-илl-зтoкcи дифeнип.. .

14.Бензиламид 4,4 -бис 2-См-(Г, -дидезокси-1,5-имино-0-глюци1;)-илУ -этокси гбвизойной кислоты.

Выход 46,7%, ,68.

15.М-((Г,5« дидезокси-1,5 -имино-0-глюцит)-ил -этокси}-бензил -1-дезоксииойиримицин.

В| 1ход11,4%, т.пл. 155 С (разложение) .

16.5,5-биc{N-(l,5- ц дeзoкcи-1, З-нмино-О-тлюцит),1-П-фенилендйпентадиея-1,3-пш .j. &ЛХРД 14,1%, т.пл. 230 (разложение) ..

17.1,6-lN ,N -бис( 1, 5-дизеэокси -1,5-имиио-О-глюцит) садиен-2,4.

Выход 17,8%, т.пл. 235 С (разложение) . .

18. Феиетиламид 4,4-бис 2-{М - (l, З-дидезокси-1, 5-имино-р-глюцит) -ил}-этокси5-беизойной кислоты.

Выход 47,2%, Т.Ш1. 160-161°С.

01ШТЫ по определению срока ингибирукицей ot-глюкозидазу активности.

Шести крысам (натощак) орально давались 1 мг/кг указанного в таблице производного 3,4,5 триоксипиперидииа вместе с 2 г сахарозы. Через 4 ч животным еще раз давались 2 г сахарозы (без активного вещества). Через 10, 20 и 30 мин после второго введения сахарозы определялось влияние активного вещества на постирандиальное повьшение содержания глю козы в крови.

Контрольные опыты проводились за счет Toroi что животным давались сначала только 2 г сахарозы без активного вещества и.через 4 ч снова только 2 г сахарозы.

Результаты опытов приведены в таблице.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3,4,5-ТРИОКСИПИПЕРИдаНА общей формулы CEjOtt CHj СКгОН СНГ It- СНГ i«( где от 1-д под нен где в с ста фенил или алифатическая насыщенная или ненасыщенная углеводородная цепь с числом атомов углерода 2-8, которая может содержать сульфонил шш фенил, или группы -СНл1-0-СсН -СН2-СО-МН-(СН5)з(ш1и С,Н4)NH-CO-CHf, -СН--50о-СНл-СН-г- t X Z -Ы -СН2-СН2-50 СН или -СН -O-R--O-CHj-, фенил, дифенил или группы -C,H4-CO-NH- CH2)-, или 2 С,Нг шш -CH -CO-NH-(CH2)2-, чающийся тем. Что инойиримицин формулы НО снгон ют взаимодействию с соедибщей формулы СНО - R - ОНО еет указанные значения, шении 2:1 в присутствии воселя.