где fl имеет указанные значения, в присутстпии основания и полученное соединение общей йормулы Y .CH где R2, R3,, Rff имеют указанные знаМения, подвергают циклизации в присутствии кислоты и выделяют целевой продукт об1чей формулы (1), где R - COOR -гру па, п которой R - атом водорода или С -С -алкил, и/или переводят его в.соединение об1чей формулы (Г), где R - ци ногруппа, 5-тетразолил или -COUHR -группа, или .выделяют целевой продукт общей формулы (1), где R Фенил, моно- или дизамещенный C-j-C алкоксигруппой, и/или переводят, его в соединение общей (Ьормулы (1), где R - фенил, моно- или дизамещенный оксигруппой, и выделяют целевой продукт и/или переводят его в соединение общей формулы (О, где R - Фенил, моно- или дизамещенный бензилкосигруппой. Пираноны (1) и их Фармацевтически приемлемые соли являются полезными при профилактическом и терапевтическом лечении безотлагательных гипертензивных болезней, включая астму, и при облегчении status asthmatlcus. Они также являются малотоксичними. Эта активность показана на морски свинках с использованием любого тек ста прерывистого дыхания у морских свинок, описанного Монгаром и Шилдо или Г руклехмурсом, или с помощью тес та Герксгеймер. Например, соединения Формулы О), которые показывают более 15 ингибирсвания медиатора, оказывают облегчающее действие в тесте с прерывистым дыханием у мор ких свинок. В случае теста Герксгей мер, который основан на аллергическом Пронхоспазме, индуцированном у морских свинок, очень похожем на аст матический приступ у человека, соеди нения (1) проявляют-активность при д зировке в интервале от 25 ло 200 мг/ Соединения формулы (1) могут быть введены различными путями, хотя отли 97 04 читальной особенностью соединения йормулы (т) оказывается то, что они являются эффективными при оральном применении. Следовательно, эти соединения могут быть введены орально и ректально, местно и парентерально, например инъекцией, в обычно применяемых формах Фармацевтических композиций. Такие композиции готовят по методикам, xopoDo известным в фармации, и обычно они включают по крайней мере одно активное соединение или соль. При пригото(злении композиций активный ингредиент обычно смешивают с носителем или разбавляют носителем, или заключа„т внутрь носителя, который может быть в виде капсулы, мешочка, бумажного или другого контейнера. Когда носитель служит разбавителем, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который работает как носитель лекарства, экципиент или среда для активного ингредиента. Следовательно, композиция может быть в виде таблеток, лепешок, мешочков, облаток, элексиров, суспензий, аэрозолей (в виде твердых или п жидкой среде) ,. мазей, содержащих, например, до ТО вес., активного соединения, мягких или твердых хелатиновых капсул, свечей, суспензий для инъекций и стерильных упаковок порошков. Примерами некоторых подходящих нот сителей являются лактоаа, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, крахмалы, камедь, фосфат кальция, алгинаты, трагакант, желатин, сироп, метилцеллюлоза, метил- и пропилоксибензоат, тальк, стеарат магния или минеральное масло. Эти композиции могут быть сформулированы таким образом, чтобы обеспечить быстрое, длительное или замедленное пыделение- активного ингредиента после введения больному. Предпочтительно композиции формулируют в единичных формах дозы, каждая доза содержит от 5 до 500 мг, обычно от 25 до -00 мг активного ингредиента. Термин единичная форма дозы относится к Физически дискретным единицам, пригодным для единых дозировок людям и животным. Каждая единица содержит заранее определенное количество активного материала, рассчитанное для получения желаемого терапевтическсго действия, вместе с требуемым Фармацевтическим носителем. Активные соединения являются эф})ективными в широком интервале дози
СО (-С1
12:
it-CHjO
со
Пример 16. -Диметиламино-3(|| метоксифенил)-3-бутен-2-он.
Пример 27. «-Лиэтиламино-З-йенил-З-бутен-2-он.
Кипятят с обратным холодильником эастиор 1,75 г диэтилстириламина в 5 мл уксусного ангидрида в течение
часа, а затем перегоняют в вакууме (0,0. мм) в колПе сосуд-в-сосу да (выш(; 150°Г,). Продукт перекристаллизовыиают из смеси эфир - петролейный эфир (() при низкой температуре,J получая кристаллы целевого продукта, который плавится примерно при комнатной температуре.
то соединение вводят в реакцию с диэтилоксалатом по методике, опи- Ю санной в примере 17, получают продукт, этиловый эЛир -оксо-Б-фенил-Ж-пиран-2-карбоновой кислоты, идентичный продукту примера 17.
Пример 28. it-OKCo-5-фенил- 15 -4Н-пиран-2-карбоновая кислота.
Нагревают ,Э f этилового эфира -оксо-5-Ленил- И-пиран-2-карбоновой кислоты с 12 мл концентрированной соляной кислоты на паровой бане в те-20 чение полутора часов. Смесь охлаждают и твердый целевой продукт перекристаллизоиываот из см.еси этилацетата - диметилйормамида (т.пл. . с разложением).23
Пример 29. 5 ( -ХлорЛенилтиo)- -oкco- ll-пиpaн-2-кapбoнoвaя кислота .
Кипятят с обратным холодильником раствор 5,0 г этилового эфира 30 -xлopфeнилтиo)- -oкco- H-пиpaнt.-кapбо)овой кислоты в 00 мл диоксана и 20 мл концентрированной соляной кислоты в течение 2 ч, затем упаривают в вакууме. Твердый остаток сушат и nepeis кристаллизовывают из смеси эфир - пе ролейный эфир (бО-ВО С) для получения целевого продукта (т.пл. 1б5-1б7°С с разложением).
Пример 30. 5-(-Метилфенил- суль()онил)- -оксо-4Н-пиран-2-карбоновая кислота.
Это соединение получают по методике, описанной в примере 29 (т.пл. .210°С с разложением).45
Пример 31. 5-( -МетоксиФенил)- -оксо-Ж-пиран-2-карбоновая кислота.
Ло методике примера 17 получают этиловый эйир 5-( -метоксифенил)-А- -оксо- Н-пиран-2-карбоновой кислоты (т.пл. 121-123°С) и гидролизуют его по методике, описанной в примере 29, получая целевой продукт (т.пл. 23223 °C с разложением).
Пример 32. 5-(2-Нетокси(Ьенокси)-|-оксо- Н-пиран-2-карбонЬвая кислота.
Получают этиловый эЛир 5(2-метоксфенокси)-4-оксо-4Н-пиран-2-карбоновой кислоты (т.пл. с) по методике примера 17 и гидролизуют его по методике примера 29, получая кислотный целевой продукт (т.пл. 202-203°С).
Пример 33. -Оксо-5-фенилтио-4Н-пиран-2-карбоновая кислота.
Получают этиловый эфир -оксо-5-фенилтио- Н-пиран-2-карбоновой кислоты (т.пл. 79-81°С) по методике примера 17 и гидролизуют ее по методике примера 29, получая целевой продукт (т.пл. 178-181°С).
Пример 3t. Пропиловый эфир 5-(4-метоксифенилтио)- -оксо- Н-пиран-.-карбоновой кислоты.
Получают этиловый эфир 3-С -метоксфенилтио)-4-оксо-АН-пиран-2-карбоново кислоты (т.пл. 90-92С) по методике, описанной в примере 17, и гидролизуют его до кислоты (т.пл. 190-193 С) по методике, описанной в примере 29. Раствор 5, г этой кислоты в 50 мл четыреххлористого углерода, 2,9 мл пропанола и 2,7 мл триэтиламина кипятят с обратным холодильником в течение 7 ч, о слаждают, промывают разбавленной соляной кислотой, затем раствором карбоната натрия, сушат и выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси этилацетат - петролейный эфир (6080°С), получая целевой продукт (т.п. 91-93°С).
Пример 35 N-Метил- -оксо5-фенил- Н-пиран-2-карбоксамид.
Кипятят с обратным холодильником при перемешивании суспензию 4,3,-оксо-5 Фвнил- Н-пиран-2-кгрбоновой кислоты в 50 мл сухого бензола и 10 мл тионилхлорида в течение 12 ч. Прозрачный раствор разбавляют петролейным Эфиром (60-8П°С) , 50 , и охлаждают, .получая кристаллы хЛорангидрида --v (т.пл. 175°С). Раствор метиламина (0,388 г) в сухом пиридине (4,5 -мл) добавляют к перемешиваемой, охлажденной суспензии 2,5 г хлорангидрида кислоты в 15 МП сухого пиридина. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение часа, затем охлахкдают и разбавляют 50 мл воды. Твердый целевой продукт сушат и перекристаллизовывают из смеси хлороформ - петролейный эфир (60-80 0), т.пл. 19б-198
il р и м е р ы 3(-37. Соединения, приведенные в табл. 3, получают по методике, описанной в примере 35. CONHKj а j Пример П р и м е р 38.4-Оксо-5-фенил-Н-(5;-тетразолил)- Н-пиран-2-карбоксамид. Нагревают в ловушке Дина и Старка при перемешивании суспензию 0,9 г гидрпта 5 аминотетразола в 50 глл бен зола до тех пор, пока не отгонится вода. Смесь охлаждают и йильтруют, а твердый продукт немедленно раствор ют в сухом пиридине (20 мл). Прибавл ют частями 2,0 г твердого хлорангидрида 4-оксо-5-Ленил-|Ц-пиран-2-карбоновой кислоты (полученной по метод ке примера 35) к охлажденному пириди новому раствору при перемешивании. Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, охлаждают и разбавляют 50 мл воды. Твердый целевой продукт перекристаллизовывают из диметилформамида (т.пл. 300°С). Пример 39. П-Бутил-иоксо-5-фенокси- Н-пиран-2-карбоксамид. Гидролизуют до кислоты (204-20б°С с разложением ) этиловый эфир 4-оксо-5-фенокси- Н-пиран-2-карПоновой - кислоты по методике примера 29. Кипя тят с обратным холодильником при перемеиивании суспензию 3,6 г этой кис лоты в 0 мл сухого бензола и 7,7мл тионилхлорида в течение 12 ч. Полученный прозрачный раствор упаривают в вакууме. Оставшееся масло дважды растворяют в сухом бензоле и повторн выпаривают, получая сырой хлорангидрид кислоты, который вводят во взаим действие с 1,5 мл бутиламина в сухом пиридине по методике примера 35. ПР лучая целевой продукт (т.пл. 1 9-151 С) Пример (П. -С -Метоксийенил)-4-оксо-Ж-пиран-2-карбоксамид. Прибавляют холодный концентрированный раствор () 80 мл аммиака 1C перемешиваемой суспензии 12, этилового эфира 5-(-метокси0енил)- -оксо- Н-пиран-2-карбоновой кислогы в 120 мл этанола при . Смес 0-5С, перемешивают еще 30 мин при затем твердый целевой продукт промывают водой и сушат (т.пл. 2б2-2бЗ°С, с разложением). П f) и м е р 1. б-С -Нетоксифенил)- -оксо- Н-пиран-2-кар6онитрил. Суспензию 8,0 г Б-С -метоксифенил)-+-оксо- Н-пиран-2-карбоксамида и 17,1 г трифенилфосфина в 80 мл четыреххлористого углерода, 1бО мл хлористого метилена и,55 мл триэтиламина перемешивают 3,5 ч при комнатной температуре. Прибавляют 2 и. раствор соляной кислоты в количестве 100 мл к перемешиваемой смеси при охлаждении, затем слой растворителя промывают водой, сушат и выпаривают. Твердый остаток кристаллизуют из смеси хлороформ - петролейный эфир (бО-ЯО С), получая целевой продукт (т.пл. 1б51б7°(;). Пример 2. -Оксо-5-фенил-4Н-пиран-2-карбонитриЛ. Прибавляют Q мл концентрированного аммиачного раствора к перемешиваемой суспензии ,8 г эtилoвoгo эфира . -оксо-5-фенил-4Н-пиран-2-карбоновой кислоты в tO мл этанола при 10-15С. Смесь затем перемешивают еще 30 мин при 10-15°С. Затем твердый продукт перекристаллизовывают из смеси диметилформамид - этанол, получают 4-оксо-5-фенил-(Н-пиран-2-карбоксамид (т.пл. 2 t5-2f|8°C с разложением). Суспензию 3,5 г этого амида и 8,5 г трифенилфосфина в 10 мл четыреххлористого углерода, 20 fin хлористого метилена, 2,3 мл триэтиламина перемешивают ч при комнатной температуре. Прибавляют 60 г льда и 30 мл 2 н. соляной кислоты с последующим добавлением хлороформа для растворения всего твердого материала. Слой растворителя промывают водой, сушат и выпаривают, а остаток кристаллизуют из смеси хлороформ - петролейный эфир (бО-ПО С), а затем из этанола, получают целевой продукт (т.пл. 177179С). Приме . 5-Оенил-2-тетразол-нил-гН-пиран-|-он. Перемешивают при комнатной температуре в течение часа смесь 2,0 г А-оксо-5-фвнил- Н-пиран-2-карбонитрила, 1,0 г азида натрия и 0,8 г хлористого аммония и 20 мл диметилформамида. Прибавляют 20 г льда и пoдкиcляюt прозрачный раствор 20 мл 2 н. сЬля- ной кислоты, получая целевое твердое
вещество, которое перекристаллизовывают и;) этанола, получают целевой продукт (т.пл. 237-23fiC с разложением).
Пример k, 5((Метоксифенил)-.-тетразол-5 ил- Н-пиран-|-он.
Это соединение получают по методике, описанной в примере О. (т.пл. 242-245° разло чениеи).;
fl р и м е р 5. Этиловый эсЬир 5( Оксийенил)-(-оксо-Ж-пиран-2карбоиовой кислоты.
Прибавляют по каплям 3,П мл трехбромистого бора к перемешиваемому растиору 3,2 г этилового эфира 5-(2-метоксийенил)- -оксо- Н пиран-2-карбоноиой кислоты в 100 мл хлористого метилена при ,. Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, затеи охлаждают до и тщательно промывают 50 мл воды. Твердый целевой продукт перекристаллизовырают из этанола (т.пл. 187-189°С). - .
П р и м е р 6. Этиловый эфир 5- (4-оксифенокси) -t-оксо- Н-пиран 2-карбоновой кислоты.
Получают этиловый эфир 5-(-метоксфено1Сси)-4-оксо- Ж-пиран-2-карбоновой кислоты по методике примера 17 и отщепляют метоксигруппу по методике, описанной п примере 5, получая целевой продукт (т.пл. 206-208 С) П р и м е р 7. Этиловый эйир 5-(--оксиОенокси)- -оксо-(1 пиран-2карбоновойкислоты.
Это соединение получают по методике, подобной методике , описанной в примере ) (т.пл. III-IIB C).
Пример tO. 5 (Оксифенокси)- -оксо- Н-пиран-2-карбоновая кислота.
Прибавляют по каплям 8,8 мл трехбромистого бора к перемешиваемому раст1юру ,35 г этилового эйира 5-(-метоксифенокси)- -оксо-4Н-пиран-2-карбоновой кислоты в 50 лл хлористого метилена при осторожном кипячении с обратным холодильником. Раствор кипятят с обратным холодильником еще 2 ч, затем охлаждают и осторожно разбавляют 25 мл воды. Твердый продукт перекристаллизовывают из воды (т.пл. 257-258 С с разложением).
Пример f9. 5-(2-Оксифенокси)-|-оксо-| 1-пиран-2-карбоно8ая кислота.
Это соединение получают по методике, описанной в примере 8 (т.пл.193 с разложением).
Пример 50. 5-(|-Метоксибензоил)- -оксо-4Н-пиран-,-карбоновая кислота..
0()работка этилового эйира 5(1гметоксибензоил)- -оксо- Н-пиран-2карбоновой кислоты трехбромистым бором в условиях, описанных в примере 45, вызывает отщепление слоя ноэфирной группы, получают целевой продукт (т.пл. 185-190 С с разложением).
Пример 51. З(3,-Диметоксифенил)- -диметиламино3 бутен-2-он.
Это соединение получают по методике, описанной в примере 1 (т.пл. 9t°C
Пример 52. Этиловый эфир 5- (3,-диметоксифенил)-(-оксо- Н-пиран-2-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике, описанной в примере 17 (т.пл.(.}.
Пример 53. 5-(3,Димeтoкcифeнил)-t-oкco-tH-пиpaн-2-кapбoнoвaя кислота..
Это соединение получают по методике, описанной в примере 29 (т.пл.210212°Г, с разложением).
Пример 5|. Этиловый эфир 5 - (3,-диoкcиЛeнил)- -oкco- H-пиpaн-2-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике, описанной в примере 5 (т.пл. 206208°(;).
Пример 53. 5(3,Диоксифенил)- -оксо- Н-пиран-2-карбоновая кислота.
Это соединение получают по методике, описанной в примере 29 (т.пл.284285°С разложением).
Пр и м е р 5б. 5-(3, ДимeтoкcиФeнил)-N-мeтил- -oкco-4H-пиpaн-2-кapбoкcaмид.
Берут хлорангидрид 5(3 диметилоксиОенил)-4-оксо-АП-пиран-2-карбоно.вой кислоты (т.пл. .) и проводят реак11ию с метиламином по методике, описанной в примере 33 получают целевой продукт (т.пл. 213- -15°С).
Пример 57. 3-(31 -Дибензилйксиаенил)- -оксо-4И-пиран-2-карбоновая кислота.
Перемешивают смесь г этилового эфира 3 (3, -Диoкcи(Ьeнил)- -oкco-i H-пиpaн-2-кapбoнoвoй кислоты, ,6,0 г безводного карбоната калия и мл бензилбромида в 30 мл сухого диметилформамида при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем фильтруют. Фильтрат охлаждают, подкисляют 20 мл 2 н. соляной кислоты и разбавляют 80 мл воды. Твердый продукт перекрис таллизовывают из этанола, получают этиловый эЛир 5 (3, Дибeнзилoкcифeнил)- t-oкco-4M-пиpaн-.-кapбoнoвoй кислоты (т.пл. 122-125°С). Нагревают на масляной бане при ТбЗ-иО С при перемешивании раствор 7,5 г этилового эфира, полученного эанее, и lij г иодида лития в 12П мл сухого диметилЛормамида в атмосфере / азота в течение 6 ч. Раствор охлажда ют и подкисляют 500 мл 1 н.соляной кислоты, твердый продукт перекристал лизовываот из этанола, получая целевой продукт (т.пл. 206-208 С). Пример 58. Этиловыйэфир 5- (4-трет-бутилбензоил) -it-OKCo-tHпиран-2-карбоновой кислоты. Получают 3 (t-трет-бутилбензоил) - -диметиламино-3-бутен-2-он по методике, описанной в примере 16, и ис пользуют его без очистки для получения целевого соединения {т.пл. 8285 С) по методике примера 17. Пример 59. 5-(-трет-Бутилбензоил)- -оксо-1Н-пиран-2-карбоновая кислота. Это соединение получают путем рас щепления этилового эфира, как описано в примере 0 (т.пл. 133-1 5°С). П р и м е р 60. 3-(-трет-Бутилфеиокси)- -диметиламино-3 бутен-2-он Это соединение получают по методи ке, описанной в примере 1 (т.пл.98° Пример 61. 5-(1-трет-бутилфенокси)-А-оксо-|Н-пиран-2-карбонова кислота. Получают этиловый эфир 5-( Третбутилфенокси)- -оксо- 1Н-пиран-2-карбоновой кислоты (T.nnv 108-110°С) по методике, описанной в примере 17, и гидролизуют, как описано в примере 2 получая целевой продукт (т.пл. 190193, с разложением). Пример 62. (Циклогек% , ,ОС сил)-фенокси J-ч-диметиламино-3-оутен -2-он. Добавляют 31 fv свежеперегнанного хлорацетона к раствору 1,0 г иодида .натрия в 50 мл сухого ацетона. Смесь оставляют стоять в течение часа при комнатной температуре и затем прибав ляют в течение часа при перемешива НИИ к кипящей с обратным холодильником смеси 52,8 г (циклог«ксил)-фен ла и 52 г безводного карбоната калия в 100 мл сухого ацетона. Смесь кипятяt с обратным холодильником при п ремеижвании в-течение еще 5 ч, фильтруют и выпаривают до коричневого масла, которое кристаллизуют из смеси эфир - петролейный эЛир ), получаот (цию1огексил)-6енокси -2-пропанон (т.пл. ). Целевой продукт получают из этого кетона по методике, описанной в примере 1 (т.пл. ). Пример 63. (11иклогексил)-феноксиЗ- -оксо-|И-пиран-2-карбоновая кислота. Получают этиловый эфир (циклoгeкcил)-фeнoкcи -l-oкco- H-пиpaн-2-карбоновой кислоты (т.пл.) по методике, описанной в примере 17 и гидролизуют, как описано в примере 29, получая целевой продукт (т.пл. 187-190°С). Пример 6к 5-( -Бутилфенил)- -оксо- Н-пиран-2-карбоновая кислота. Кипятят с обратным холодильником при перемешивании раствор 13,5 г 4-бутилбензальдегида, мл нитроэтана и 1,6 мл бутилайина в 20 мл этанола в течение 6 ч и выпаривают. Остаток разгоняют в вакууме, получая 1- ( -бутилфенил)-2-нитропропен (т.кип. 124-12.5С/0,15 мм). Добавляют 6,5 мл концентрированной соляной кислоты малыми порциями в течение 6 ч к перемемизаемой смеси 7,6 г этого нитропропена, 13,6 г железного порошка и 0,1 г хлорного железа в 50 v воды при кипячении с братным холодильником. Смесь перегоняют с паром и дистиллят экстрагируют эфиром. Экстракт cyiuFT и выпаривают, а остаток перегоняют в вакууме,получая 1-(ч-бутилОенил)-2-пропаноНг Проводят реакцию «,6 г этого кетона с диметилформамид диметилацеталем (+,0 мл), как описано в примере 1, получая 3- («бутилфенил) -4-диметиламино-3 бутен-2-он, который используют ,. о®з очистки для получения этилового эфира 5( бутиЛ1 енил)- -оксо-|Н-пиран-2-карбоновой кислоты (т.пл. б5С) по методике, описанной в примере 17. Этот сложней эфир гидролизуют по методике, описанной в примере 29, получая целевой продукт (т.пл. 193-195С).. Пример 65. Этиловый эфир v 3-бром- -оксо-5-фенил- Н-пиран-2-карбоновой кислоты. Готовят суспензию этилата натрий путем добавления этанола (1,6 мл)) и перемешиваемой суспензии 1,3 г дисперсии гидрида натрия, про мытой петролейным эфиром 40-60С, в 50 мл эфира в атмосфере азота. Прибавляют раствор ,8 г 4-диметияамино-3 фенил-3 5утен-2-она и 5,2 мл диэтилоксалата в 50 мл эфира при перемешивании к суспензии этилата натрия при ,, и полученный прозрачный pacjnop. перемешивают еще 2 ч при комнатной температуре, затем охлаждают и, обрабатывают ледяной уксусной кислотрй (2,5 мл) и 50 t-ui воды. Прибавляют этилацетат для растворения образовавшегося твердого продукта и слой пере1фисталлизовывают из смесиэтилацетат - петролейный эфир (60-8П°С) , получая этиловый эфир 6-диметиламино-2,диоксо-5-фенил-5-гексановой кислоты (т.пл. 110°С). Прибавляют по каплям раствор 0,73 мл брома в 10 мл хлороформа к пе ремешиваемому раствору этого гексаната (,1 г) в 50 мл хлороформа при до . Раствор перемешивают 1,5 ч при комнатной температуре, промывают водой и выпаривают. Оставшийся твердый продукт кристаллизуют из о-чеси этанол - вода, получая целевой продукт (т.пл.- ). Следующие примеры иллюстрируют фармацевтические рецептуры, содержащи соединения (формулы (1). Использованным активным ингредиентом является этиловый эфир 4-оксо-5 Феиил-|Н-пи9016 образом гранулы сушат примерно при 55°Г, и пропускают через сито № 16 меш.и. Стеарат магния и натрий крахмал гликолят, предварительна пропущенные через сито N 60 меш. В, при- , бавляют к гранулам, которые после смешивания прессуют в таблеточной машине, получая таблетки, каждая из которых весит 500 мг. Пример 67. Готовят капсулы. содержащие 50 мг лекарства, следующего состава, мг: Активный ингредиент 50 Крахмал .42 Лактоза. Стеарат магния 3 Итого. Лактозу, крахмал, стеарат магния и активный ингредиент пропускают через ситоJf kk меш. В и засыпают в твердые желатиновые капсулы в количестве ЙО мг. Пример 68. Готовят свечи, содержащие 25 мг активного ингредиента, следующего состава, мг: Активный ингредиент Глицериды насыщенной жирной кислоты 2000 Активный ингредиент пропускают через сито Т 60 меш В и суспендируют в глицеридах насыщенных жирных кислот, предварительно расплавленных с использованием минимально необходимого тепла. Затем смесь выливают в фор17дующих заместителей: ато галогена, С.,-04-алкил, циклоалкил, С -С -алкокс бензилокси- или оксигруп отличающийся тем, что , соединение общей формулы П . ( 8 HC C-C-CHj где R имеет указанные значения; R - С-,-Ц- алкил, подвергают взаимодействию с диалк : салатом общей Лормулы Ш (COOR,3;2 где R имеет указанные значения в присутствии основания и получен соединение общей формулы 1У R . Т , %g -J „ я „с ТДе R-, R имеют указанные зн С 50 подвергают циклизации в присутствии кислоты и выделяют целевой продукт общей формулы (1), где R - COOR -rpynпа. О которой R - атом водорода или .-алкил, и/или переводят его в соединение общей Лормулы (1), где R - цианогруппа, 5-тетразолил или -CONHR-группа, или выделяют целевой продукт общей формулы (1), где R фенил, моно- или дизамещенный Ц-С алкоксигруппой, и/или переводят его в соединение общей Лормулы (1), где R - фенил, моно- или дизамещенный оксигруппой, и выделяют целевой ду.кт и/или переводят его в соединение общей формулы (1), где R - фенил, моно- или дизамеценный бензилоксигруппой, и выделяют целевой продукт и/или переводят его в соединение об:щей формулы (|), где Ry -фенил, моноили ди-замещенный бензилоксигруппой. Источники инйормации, принятые во внимание при экспертизе льдерфильд Р. Гетероциклические соединения. М., изд-во И-Л 1953, т. 1, с. 295.
