2-МЕТИЛ-3-МЕНТИЛОКСИКАРБОНИЛ-4-( 3′ -ПИРИДИЛ)-5-ОКСО-1,4-ДИГИДРОИДЕНО[1,2-B]ПИРИДИН, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ Советский патент 1995 года по МПК C07D401/04 A61K31/44 

Предлагается новое производное индено [1,2-b] пиридина, обладающее противоопухолевой активностью, которое может найти применение в медицине.

Известно, что противоопухолевой активностью обладают некоторые дигидропиридины моноциклического ряда.

Общим недостатком их является низкая эффективность.

Известны нитропроизводные 5-оксо-1,4-дигидроиндено-1,2-пиридина, обладающие радиозащитной активностью местного действия.

Наиболее близкими структурными аналогами предлагаемого соединения являются 2-метил-3-карбонил-4-арил-5-оксо- 1,1-дигидроиндено [1,2-b] пиридины, которые обладают антиокислительным действием.

Известно применение циклофосфана в качестве противоопухолевого препарата.

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Цель достигается описываемым 2-метил-3-ментилоксикарбонил-4-(3'-пиридил)-5-оксо-1,4-дигидроиндено[1,2-b]п ириди- ном формулы
обладающим противоопухолевой активностью.

Способ получения предлагаемого соединения аналогичен известному и включает взаимодействие 2-(3-пиридилметилиден)-1,3-индандиона с ментиловым эфиром β-аминокротоновой кислоты.

П р и м е р. 2-Метил-3-ментилоксикарбонил-4-(3'-пиридил)-5-оксо-1,4-дигидроинде- но [1,2-b] пиридин.

23,94 г (0,1 моль) ментилового эфира β-аминокротоновой кислоты и 23,52 г (0,1 моль) 2-(3-пиридилметилиден)-1,3-индандиона растворяют в 100 мл ледяной уксусной кислоты и кипятят в течение 5 мин. К горячей реакционной смеси добавляют 10 мл дистиллированной воды. После охлаждения реакционной смеси отфильтровывают выпавший осадок и промывают на фильтре 50 мл этанола, сушат при комнатной температуре. Получают 37 г (81%) интенсивно-красного кристаллического вещества, т.пл. 264-266^оС (уксусная кислота:вода=10:1).

Найдено, C 76,0; H 6,9; N 6,2.

C₂₉H₃₂N₂O₃.

Вычислено, C 76,29; H 7,07; N 6,14.

Cпектр ПМР в CDCl₃ + DMCO-d₆ (2:1), δ, м.д. 0,20-2,00 (м, 18 Н, ментилрадикал), 2,52 (с, 3 Н, 2-СН₃), 4,30-4,73 (м, 1Н, СООСН), 4,92 (с, 1Н, 4Н), 7,05-8,60 (м, 8Н, пиридил и -С₆Н₄СО-), 9,58 (шс, 1Н, 11Н).

УФ-спектр в этаноле, λ_макс (lg ε), нм: 236 (4,36); пл. 259 (4,40), 266 (4,42), 345 (3,68), 480 (3,45).

ИК-спектр (в нуйоле), см^-1: 1690 (С=О сложного эфира), 1650 (С=О кетона), 3155 (NH).

Изучение противоопухолевого действия 2-метил-3-метилоксикарбонил-4-(3'-пири- дил)-5-оксо-1,4-дигидроиндено [1,2-b]-пиридина проведено на двух тест-системах меланоме B₁₆ и карциноме легких Льюйса. Опухоли прививали подкожно мышам в объеме 0,2 мл, содержащем 50 мг опухолевой суспензии. Соединение I суспендировали в дистиллированной воде и вводили внутрибрюшинно один раз в день в дозах 100, 170 и 250 мг/кг первый, второй, третий, четвертый и седьмой день опыта (день прививки нулевой день) в случае карциномы легких Льюйса и с 3 по 7 день при меланоме B₁₆. На четырнадцатый день опыта мышей умерщвляли и определяли веса мыши, селезенки и опухоли. Критерием противоопухолевого действия являлось торможение роста опухоли по сравнению с контролем.

Соединение I в дозе 100 мг/кг тормозило рост карциномы легких на 55% а в дозе 200 мг/кг на 38% Рост меланомы B₁₆ при применении дневной дозы 100 мг/кг тормозился на 32% а при дозе 280 мг/кг на 24% Результаты приведены в табл. 1.

Изучали также комбинированное применение соединения I и известного противоопухолевого препарата циклофосфана. В качестве тест-системы использовали лимфоидную лейкемию Р-388, привитую мышам BDF₁ внутрибрюшинно. Соединение I вводили в виде суспензии, а циклофосфан в виде раствора в дистиллированной воде. Критерием эффективности служило продление жизни подопытных мышей по сравнению с контролем.

Соединение I в примененной дозе не проявляло лечебного эффекта на лейкемию Р-388. Циклофосфан в дневной дозе 15 мг/кг продлевал жизнь мышей с лейкемией Р-388 на 38% а при совместном применении с соединением I на 66% Результаты приведены в табл. 2.

Таким образом, соединение I обладает противоопухолевой активностью, а при комбинированном применении совместно с циклофосфаном потенциирует противоопухолевое действие последнего. Учитывая незначительное общетоксическое действие 2-метил-3-ментилоксикарбонил-4-(3'-пири- дил)-5-оксо-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиридина (LD₅₀ 1400 мг/кг при внутрибрюшинном введении белым мышам) и его действие на такие малочувствительные к другим химическим веществам опухоли, как карцинома легких Льюйса и меланома B₁₆, можно полагать, что он найдет применение в медицине как противоопухолевое средство.

2-Метил-3-ментилоксикарбонил-4-( 3′ - пиридил)-5-оксо-1,4-дигидроиндено[1,2 b]пиридин формулы

обладающий противоопухолевой активностью.