Замещенные амиды 2-/2 -(5"-нитрофурил2")-винил-и4-(5"нитрофурил-2")-1,3бутадиенил/-хинолин-4-карбоновых кислот или их водорастворимые соли,обладающие антибластическим действием Советский патент 1980 года по МПК C07D405/06 A61K31/4709 A61P35/00 

работкой о-фосфорной, хлористоводородной или бромистоводородноП кислотой .

Соединения формулы 1. или их водорастворимые соли обладают выраженным антибластическим действием в отношении асцитной карциномы Эрлиха, саркомы 37, лимфатической лейкеМии L517 и антиметастатической- активностью в отношении карциномы легких Люиса и карциносаркомы Уокера.Некоторый противоопухолевый эффект отмечен в отношении сарком 180, АК, аденокарциномы молочной железы АС 755, аденокарциномы толстого кишечника акатол-1, мепанома В 16 и гемоцитобластоза Ла. Данные соединения по своей противоопухолевой активности, например в отношении асцитной опухоли Эрлиха, н уступают или даже превышают активность таких хорошо известных противоопухолевых препаратов как тиогуанина, цикдоцитидина и циклофосфана (увеличение продолжительности жизни мышей составляет соответственно 100, 138 и 0%).Кроме того, этот класс соединений как по структуре, так и по механизму противоопухолевого действия отличается от известных препаратов. Дифосфат (oi -метил-б -диэтилг1минобутил)амида ( нитрофурил-2 )винил Х1 нолин-4-карбоновой кислоты изучен на биосинтез нуклеиновых кислот и белка в организме мышей опухоленосителей в различные сроки введения препарата, в опытах In .vitro обнаружено, что данное соединение в концентрации 10 М ингибирует биосинтез ДНК, РНК и белка в опухолевых клетках g среднем на 60%. В опытах in vibo на мышах с асцитной карциномой Эрлиха показана определенная избирательность действия препарата в отнсшюнии ингибирования биосинтеза ДНК и белка в опухолевых клетках и некоторых нормальных тканях (печень, селезенка, легки сердце). Уже через 1 ч после внутри,брюшинного введения препарата в субтоксической дозе (100 мг/кг) в опухолевых клетках биосинтез ДНК подавлен на 41% а белка - на 86%.

Ингибировайие биосинтеза мпкромолекул в нормальных тканях было отмечено только через 3 ч после введения, препарата-.

При изучении противоопухолевой активности соединений общей формулы 1 оказалось, что:

у-0ксйпропил)гилйд (5-нитрофурил-2 ) винил } хинолин-4-карбоновой кислоты увеличивает продолжительность жизни мьваей с асцитной опухолью Эрлиха до 120% в дозах 7,5 - 12,5 мг/кг при пятикратном введении; с саркомой 37 до 90% в дозе 12,5 мг/кг.

Увеличение продолжительности жизни мьвией в дозе 2,8 мг/кг отмечено

с саркомой АК (до 20%J и лимфатической лейкемией L 5178 до 40%.

()У -Оксипропил)амид (5 -нитрофурил-2)-1,3-бутадиенил хинолин-4-карбоновой кислоты увеличивает продолжительность жизни мышей с асцитной опухолью Эрлиха до 80% в дозе 17 мг/кг, с лимфатической лейкемией L 5178 до 40% в дозе 1 мг/кг и около 20% с акатол-1 и гемоцитобластозом Ла в дозе 10 мг/кг.

(oi -Метил- S -диэтиламинобутил) амид - (5-нитрофурил-2 ) винил хинолин-1-карбоновой кислоты увеличивает продолжительность жизни мышей с асцитной опухолью Эрлиха от 70 до 130% при трехразовом введении в дозах 10 и 17 мг/кг, от 30 до 140% с лимфатической лейкемией L 5178 в дозе 6 - 28 мг/кг) до 25% с меланомбй В16 в дозе 17 мг/кг и до 20% с саркомой 180 и АК.

При изучении данного соединения на метастазы оказалось, что н.аблюдалось увеличение продолжительности жизни с карциномой легких Люиса на 30% в дневных дозах 6 и 10 мг/кг.

Ди- и трифосфат (d -метил-6 -диэтиламинобутил)амида 2-(2 -(5 -нитрофурил-2)винил хинолин-4-карбоновой кислоты увеличивают продолжительност жизни мышей с асцитной опухолью Эрлиха при внутрибрюшинном введении от трех до пяти раз в дневных дозах от 10 до 28 мг/кг от 140 до 180%. С лимфатической лейкемией L 5178 до 130%.

Увеличение продолжительности жизни мьаией отмечено с аденокарциномой 755 и саркомой 180 до 20% в дневных дозах 10 и 17 мг/кг.

К данным соединениям проявляет чувствительность аденокарцинома толстого кишечника акатол-1.

При изучении на метастазы отмечено, что соединения в дневной дозе 3,6 мг/кг увеличивают продолжительность жизни крыс с карциномой Уокера на 75%.

Ди- и трифосфат (rt -метил-8 -диэтиламинобутил) амида -(5 -нитрофурил-2 ) -1, 3-бyтaдиeнилJ хииолин-4-карбоновой кислоты увеличивают продолжительность жизни мышей с саркомой 37 до 120% в дневной дозе 17 мг/кг при внутрибрюшинном введении; с асцитной опухолью Эрлиха от 60 до 160% в дозе 3,6 - 10 мг/кг, Некоторую чувствительность проявляет саркома 180, аденокарцинома толстого кишечника акатол-1 и лимфатическая лейкемия L 5178.

Хлоргидрат (оС, -метил- б -диэтиламинобутил) амида (5-нит офурил-2) винил хинолин-4-карбоновой кислоты увели$ивает продолжительность жизни мышей с асцитной опухоль Эрлиха при однократном внутрибрюшинном введении в дозе 6 мг/кг на 85%.

по описанной методике, выход 68,1%, т. пл., 176-178 с.

Найдено,%: С 47,98; Н 5,43, N 8,58} Р 9,44.

С27«мМ404-2Н5Р04.

вычислено,%: С 48,22, Н 5,70; N 8,33, Р 9,21.

Пр име Р 7, Трифосфат (о, ме.тил- 5 -диэтиламинобутил)амида 2- 2 -(5-нитрофурил-2 )винилТ хинолин-4-карбоновой кислоты. 4,51 г (0,01 моля) (оь-метил-5 -диэтиламинобутил)амида - (З -нитрофурил-2 )винил хинолин-4-карбоновой кислоты растворяют в 2300 мл ацетона, прибавляют

1 г активированного угля и кипятят в течение 10 - 15 мин. Затем раствор профильтровывают и прибавляют 3,46 г 85%-ной о -фосфорной кислоты в 350 мл ацетона. Если осадок сразу не образуется, то необходимо смесь нагреть до 50°С при энергичном пере мешивании в течение 1-2 мин. Выпав- /ший осадок отфильтровывают, промываит ацетоном (50 мл х 5), сушат iDpH 90 - 100°С. Выход трифосфата (оС-метил- 8 -диэтиламинобутил) амида 2- 2 - (5 нитрофурил-2) винил хинолин-4-карбоновой кислоты 7,15 г (96,1%), т.. пл., 175-17б°С.

Найдено,: С 40,46} Н 5,30; N 7,49; Р 12.,49.

СгзНзоМдОдЗНаРОА-,

Вычислено,%: С 40,33{ Я 5,28)

N 7,53J Р 12,48.

П Р и м е Р 8. Трифосфат (а-метил-S -диэтиламинобутил) амида 2-(Ч-(5 -нитрофурил-2 ) -1,3-бутадиени у хинолин-4-карбоновой кислоты получен по описанной методике, выход 74,1%, т. пл. , 179-180 с.

Найдено,%: С 41,97, Н 5,29, N 7,66, Р 12,б.

. С,Нз М404-ЗНзР04.

Вычислено,%: С 42,08, Н 5,35, N 7,27, Р 12,06.

-Пр.имерЭ. Хлоргидрат (ot- -ме тил-5 -диэтиламинобутил) амида 2-| 2-(5 -нитрофурил-2) винил хинолин -4-карбоновой кислоты 4,51 г (0,01 мля) (oL -метил-8 -диэтиламинобутил)амида (5 -нитрофурил-2 )винил хинолин-4-карбон6вой кислоты раст- воряют в 2300 мл ацетона, прибавляют 1 р активированного угля и кипятя

в течение 10 - 15 мин. Раствор профильтровывают, охлшхдают и прибавляю 2-3 мл соляной кислоты (d. 1,179). Вы павщиП осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, сушат при 80 - Выход хлоргидрата (Л -метил-8 -диэтигшшнобутил) амида 2- (2 - (5 -нитрофури-2 )винил хинолин-4-карбоновой кислоты 3,6 г (74,1%), т. пл., 183-187° (с разложением).

Найдено, %: С 61,56, Н 6,62, М 11,38) С1 7,05.

НС1.

Вычислено,%: С 61,66J Н 6,42; N 11,51; С1 7,28.

Пример 10. Дибромгидрат (оС-метил-8 -диэтиламинобутил)амида 2- 2-(5 -нитрофурил-2)винилJ хинолин-4-карбоновой кислоты получен по описанной методике, выход 76,3%, т. пл,, 238-240 С (с разложением).

Найдено,%: С 48,98, Н 5,21; К 9,36; Вг 23,94.

CjjHjoNxO 2НВг.

Вычислено, %: С 49,11; Н 5,28, N 9,11; Вг 24,14.

Антибластическую активность определяют на асцитной опухоли Эрлиха и лимфоме L 5178. Опухоли прививали мышам - гибридам первого поколения мышей линии С В1/ВУ и ДВА/2. Изучаемые вещества вводились внутрибрюшинно. Первое введение через 24ч после имплантации опухоли и через 72 после имплантации лимфомы.

Шталя L 5178у - лимфатическая лейкемия, прививается на кышах ВДР/ по 10 клеток на 1 мышь внутрибрюшинно. Лечение начинают через 24 ч.

Саркома 37. Дсцитный вариант прививается на беспородных мышах внутрбрюшинно. Лечение начинают через 24 ч.

Саркома АК прививается беспородным мышам из расчета 5 мг на мышь. Лечение начинают через 24 - 72 ч.

Саркома 180 прививается беспородным мышам. Лечение начинают через 24-72 ч.

Аденокарцинома 755 и меланома В16 прививается подкожно самкам мышей ВДР из расчета 5 мг на 1 мышь. Лечение начинают через 24 ч (аденокарцинома 755) и через 24 - 72 ч (меланома В16).

Акатол-1 аденокарцинома толстого кишечника. Прививается подкожно мышам линии BAtB/c из расчета 5 мг на 1 мышь. Лечение начинают через 24-72 ч.

Карцинома легких Люйса прививается внутримышечно в заднюю лапу или подкожно мышам BDFj из расчета 5 мг на 1 мыиль. Лечение начинают чере 3 24ч.

Гемоцитобластоз Ла прививается внутрибрюшинно мышам линии Cj Bl/By суспензией, приготовленной из селезенки и печени на расчета 1 кг на мьпдь. Лечение начинают через 4 или 24 ч.

Метастазы. Для исследования препаратов на певичную опухоль использовались карцинома легких Люиса и карциносаркома Уокера.

Карцинома легких Люиса прививалась под кону хвоста мышей BDF . Через 24 ч начинают десятидневное лечение, после которого хвост с первичной опухолью удаляют (первый вариант) . Другой группе животных лечение (10 дней) начинают после уд

ления с первичной опухолью (второй вариант).

Карциносаркома Уокера. Суспензию прививают под кожу из расчета 5 мг на 1 мышь беспородным мышам. Лечение проводят по двум вариантам, логично карциноме легких Люиса.

Формула изобретения

г II

Замещенные амиды -(5 -нитрофурил-2 ) винил- и 4-(5-нитрофурил-2/ -1,3-бутадиенил хинолин-4-карбоновых кислот или их водорастворимые соли общей формулы 1

{СН-СИ, ДП1м02 -

где R -CHj,CH2CH20H,-СН/СНз)(СНд,.5 Ы/СдН5Г2 ,

п 1,2; X -2,3,

облсщакнцие антибластическим вием.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. К, Hlura, Chemical and chenotherapeutical Stadies on the Furan Derivatives, J. Pharm. Soc., Japan, 1964, 84(6),r.537-543, .