Производные 1-арил-2-метоксикарбонил-3-метил-1,4-дигидро-бензотиено(3,2- @ )-пиридин-9,9-диоксида,обладающие коронародилатирующей активностью Советский патент 1986 года по МПК C07D495/10 A61K31/4365 A61P9/10 

00

со UD

Од

Изобретение относится к химическим соединениям, конкрс.тно к производньм 1 -арнл-2--метоксикарбопил -3-метил- ,4-дигидробенг9тиено (3 , 2-Ь) пиридин-9, 9-диоксида общей формул,

гдеХ Н, N0 , Вг,

обладающим коронародилатирующей активностью .

Указанные свойства позволяют предполагать возможность применения их в медицине.

Известны близкие по структуре про изводные 2-метил 3-алкил- (аралкил)-тиокарбонил 4-арил-5-оксо-1,4-дигидроиндено (1 , 2-Ь)нириди1га5 обладающие коронародилатирующей активностью .

Цель изобретения - расширение име ющегося арсенала средств на живой орх-анизм.

Поставленная цель достигается -арнл-2-метоксика.рбонил-З-метил-15 4-дигидробензотиено(3,2-Ь)пиридин -9,9-диоксидами вышеуказанной формулы, которые получают конденсап.ией 2-арилидеи-1-тионафтенон-2-дисксида-1,1 с метиловым эфиром р-аминокротоновой кислоты в среде уксусной кислоты при нагревании.

Пример 1. 1-Фенил-2-метоксикарбонил-З-метил-1,4-дигкдробензотие но- (3,) пиридин-9, 9 диоксид (соединение 1 ) .

1,35 г (0,005 моль) 2-бензилиден-1 -тионафтенон-З-диоксида-1 , 1 раство ряют в 15 мл ледяной уксусной кислоты и добавляют 0,6 г (0,005 моль) метилового эфира f -аминокротоновой кислоты. Кипятят 20 мин, охлаждают выпавший желтый осадок. Разбавлением фильтрата водой получают дополнитель ное количество вещества, общий выход 1,5 г (82%), т.пл, 289-292с (иг этанола) .

Найдено, %: С 66,0; И 4,8; К 3,6; S 9,2.

С,„И,,

Вычислено, %: С 64,4; И 4,7; N 3,а; S 8,7

183962

ИРО-спектр , см: 1150 (SO,,), 1705 () , 3335 (М-Н)

Приме р 2, 1 - (2-Нитрофенил)-2-метоксикарбонил-3-метш1-,4-ди5 гидробензотиерто (З , 2-1) пирпдин-9, 9-диоксид (соединение 2) .,

Синтез проводят аналогично примеру 1. Из 1,55 г (0,005 моль) 2-(2 -нитробензилиден)-1-тиопафтенон10 -З-диоксида-1 , 1 и 0,6 г (0,005 моль) метилового эфира Ц -аминокротоновой кислоть; получают 1,5 г (73%) желтого веитества с т.пл. 285-290 С (из этанола).

15 Найдено, %: С 57,7; Н 4,0; N 7,0; 57,1 C.oH,,N,0,S Рл,1числено, %: С 58,2; Н 3,9;N 6,8;S 7,8

ИК-спектр,-) , см 1155 (SO

1688 (), 3345 (N-H).

Приме р 3. 1-(4 -Бромфенил) 2-метоксикарбонкл -3-мегил- ,4-дигидробензотиено(3,2-Ь)пиридин-9,9-диоксид (соединение З).

Синтез проводят аналогично примеру 1, кипятят 2 ч. Из 1,75 г (0,005 моль) 2-(4 -бромбензилиден)-1-тионафтенон-З-диоксида-1,1 и 0,6 г (0,005 моль) метилового эфира З-аминокротоновой кислоты получают 1,1 1 (59%) желтого вещества с т.пл. 287-290 С (из смеси диметилформамида и воды).

Найдено, %: С 53,4: Н 3,5; N 3,6; S 6,7 С, Н„ BrNO.S

Вычислено, %: С 53,8: Н 3.6: N 3 , 1 ; S 7 , 2

ИК-спектр, - , : 1150 (SO ). 1700 () , 3335 (N-Il) .

По коронародилатнрующей активности производные 1,4-дигидробензотиенопиридин-9,9-диоксида значительно превосходит иззестные структ урные аналоги (1). Гак, соединения и til в дозе 0,1 ivii/Kr увеличивают отток крови из коронарного синуса на 48 и 26% соответственно, в то

время как производные 154-дигидроиндено (1,2-Ь)пиридинового ряда увеличивают коронарн|,1й кровоток на 30-50% ц значителью более высоких дозах (0,3-3,0 мг/кг). Данные соединения превосходят по активности также препараты дитрпмнн и карбокромен, которые увеличивают коронарный кровоток на 30-50% в дозе 0,5 мг/кг.. 31 Исследовано влияние производных 1 ,4-дигидробензотиено.пирндин-9, 9-диоксида на систему кровообращения, ритм и частоту сердечных сокращений. Активность исследованнь х соединений сравнивалась с таковой известного вазодилататора папаверина, а также с действием известных препаратов карбокромен и дитримин. В опытах на наркотизированных кошках установлено, что исследованные соединения в дозе О,1 мг/кг внутривенно увеличивают объемную скорость коронарного кровотока. Наиболее выраженное (на 48%) и продолжительное увеличение коронарного кровотока оказьшает соединение Т (см. таблицу) По силе действия это вещество примерно в 10 раз превосходит папаверин. Действие соединения I является значительно более продолжительным, чем действие папаверина. Коронародилатирующий эффект наблюдается также при введении вещества в желудок. Испытанные соединения при внутри-. венном введении (до I мг/кг) не измеВлияние испытуемых соедин и системное артериальн острая токс 96 няют 1ши незначительно Г1он1г кают на (10-25 мм рт.ст) системное артериальное давление. Эти вещества также не оказьшают влияния на частоту и ритм сердечных сокращений. Острая токсичность предлагаемых . соединений исследована в опытах на белых беспородных мышах при внутрибрюшинном введении. Производные I,4-дигидробензотиено-пиридин-9,9-диоксида оказались значительно менее токсичньми (примерно в 3 раза), чем производные 1,4-дигидроиндено (1,2-Ь)пиридинового ряда, препараты папаверин (ЛД 91 мг/кг) карбокромен (ЛД50 640 мг/кг) и дитримин ( 180 мг/кг) . Учитывая выраженную коронарорасширяющую активность предлагаемьгк соединений, их исключительно низкую токсичность и слабоегипотензивное действие, можно заключить, что исследованные соединения могут найти применение в клинике как антианги- . нальные средства. на коронарное кровообращение авление, а также их сть

Производные 1-арил-2-метоксикарбонил-З-метил-1,4-дигидробензотиено