Способ получения солей стереоизомера 5 @ ,6 @ ,8 @ производных 2-пенема Советский патент 1983 года по МПК C07D499/06 A61K31/43 A61P31/04 C07D499/887 

Изобретение относится к способу плучения новых производных 2-пенема обладающих свойствами антибиотика,в частности к способу получения солей стереоизомера 5R, 6S ,8R производных 2-пенема общей формулы

Н Я CHj-CH- f ЬГ

R

1

0 JT4(,Qj

где R j- С - С/ -алкил |

2 натрий или калий. Известен способ получения обладающих свойствами антибиотика.рацемата производных 3-пенема формулы

LTLJL .0

0

20

R.- низший алкил, окси-(низший-)

где алкил, где оксигруппа молсет быть защищена защитной группой: ,например п-нитробензилоксикарбонилгруппой, фенил(низший)алки.п, фенил или фенок си-(ни зщий)алк аноил ок сир адикал;

водород, низцшй алкил, аминоR(низший)алкил, ациламино(низший)алкил, низший(алкилтио)-, амино-(низший)алкилтиоили ациламино-(низший)алкилтиорадикал, где a шнoгpyппa может быть защищена защитной группой, например трет-бутоксикарбонилом или п-нитробензилоксикарбо;нилом,

в виде свободной кис:аоты, или в виде ее защищенных производных, например ацетонилового или п-1штробензилового эфира, или в виде ее солей, например натриевой соли, заключающийся в том, что илиденовое соединение формулы

..

„ЛЗ.

0(-Кв

где R и RJ, имеют указанною значения Причем функциона/1ьные группы в этих остатках предпочтительно в защищенно виде;

остаток -С(O)R представляет собо защшценнуто в этерифицированном виде карбоксильную группуj

Z кислород или сера;

v-.

Х тризамещенная фосфониогруппа или дважды этерифицированная в сложный эфир фосфоногруппа вместе с катионом,

подвергают циклизации нагреванием ДО 30-160 С в инертном растворителе, в случае необходимости отщепляют заЕ1Ищаюцц е оксиу и карбоксилзащитные группы и в случае необходимости полученное свободное соединени переводят в соль f.

Цель изобретения - получение новых производных 2-пенема, обладающих улучшеннымисвойствами антибиотика.

Поставленная цель достигается прелагаемым способом получения солей стереоизомера 5R, 6S, 8R производных 2-пенема общей формулы (l), заключающимся в том, что соединение общей формулы

5 н И

dH

.

Сн.

- .Дт

-ж

0 1, 1

X

где R

2 имеет указанное значение ;

3 защитная группа;

X защищенный карбоксил;

У - фосфониевая группа, связанная через двойную связь со смежным атомом углерода,или фосфатная группа, связанная через простую связь со смежным атомом углерода, отрицательный заряд которого компенсирован наличием катиона, в виде стереоизомера 3S ,R, 5R подвергают циклизации с последующим снятием защитных групп и переведением полученного соединения в натриевую или калиевую соль.

Циклизацию обычно проводят при 30-160с, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси, в среде органического растворителя, (бензол, толуол или ксилол), в инерной атмосфере, например в атмосфере азота или аргона.

П р и м е р А. К раствору 7,7 г (3S, tR,.5R)3 (1-трихлорзтоксикарбонилоксиэтил) (зтилтио)карбонотиоилтио -азетидин-2-она в 90 мл бензола добавляют 3,5 г аллилглиоксалата. Смесь подвергают азеотропно перегонке в атмосфере азота в течение 24 ч (за реакцией следят тонкослойпой хроматографией с применени в качестве элюента смеси 10%,простого эфира с хлористым метиленом). Дополнительно добавляют еще 2,0 мл аллилглиоксалата и реакционную смес.ь подвергают азеотропной перегонке в течение 10 ч..Затем охлажда ют и добавляют 150 мл бензола. Получаемый раствор пятБ раз промывают 50 МП воды. Раствор сушат над безводным сульфатом натрия и растворители удаляют в вакууме. Затем добавляют 50 мл толуола и удаляют- его в три стадии в высоком вакууме. Получают 9,2 г сырого сложного аллилового эфира L(3S ,R,5R)3 {,1-тр хлорэтоксикарбонилоксиэтил)-4- (эти тио)карбонотиоилтио 3 2-азетидинон-1-ил -2-оксиуксусной кислоты. lcLlQ + 46,9(0,2% в этаноле). ЯМР: ,07-6,21, ,76.2Н ,17-3,52.3Н; (f- 1,22-1,54, 6 Б. К раствору 9,0 г сьфого аллилового эфира Q3S,tR,5R) -3 (1-трихлорэтоксикарбонилоксиэтил)-4-((эти тио)карбонотиоилтио -2-азетидинон-1-ш1}-2-оксиуксусной кислоты в 125 мл сухого хлористого метилена последовательно добавляют 2,8 г хло ристого метилсульфонила и 2,5 г триэтиламина. За реакцией следят тонкослойной хроматографией с применением .в качестве элюента смеси 5% простого этилового эфира с хлори тым метиленом. После перемешивания в течете 45 мин добавляют 125 мл хлористого метилена. Затем реакционную смесь последовательно промьш ют холодным 10%-ным раствором фосфорной кислоты, водой, холодным ра ленным раствором бикарбоната натри и водой (два раза). Раствор сушат над безводным сульфатом натрия и ра створители удаляют в вакууме. Полу чаемый сырой продукт подвергают хр тографии на крупнозернистом силика геле с применением в качестве элюе та смеси 20% гексана с хлорофорком Получают 6,9 г сложного аллилового эфира (35,4Я,5Р1)-3-(1-трихлорэтоксикарбонилоксиэ тил)(этилтио) кар бонотиоилтио }-2-азетидинон-1-шг J -2-хлоруксусной кислоты. ИК, (СОСЦ): 1760-1800 см.ЯМР (СОС1з).23-6,29, 1Н; k,72, 2Н ,с;сЛ 1,,5б, 6Н-. В. К раствору 6,9 г сложного аллилового эфира (35 ,4R, 5В)3(1 трихлорэтоксикарбонилоксиэтил)(этилтио)карбонотиоилтио„1-2-азетидиНОН-1-ИЛ }-2-хлоруксусной кислоты в 90 мл диметилформамида добавляют 4,7 г трифенилфосфина при 25 С. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и ее перемешивают в течение 40 ч (окончание реакции определяют тонкослойной -хроматографией с применением в качестве элюента хлористого метилена). Затем добавляют 780 мг трифенилфосфина и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 40 ч реакционную смесь вливают в 300 мл простого этилового эфира и последовательно промывают раствором рассола (два раза) и водой (пять раз). Раствор сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт подвергают хроматографии на крупнозернистом силикагеле с применением в качестве элюента хлористого метилена. Получают 6,1 г сложного аллилового эфира (3S ,tR,5R)-3-(T-тpиxлopэтoкcикapбoнилoкcиэтил) -|- (этилтио)карбонотиоилтио -2-азетидинон-1ш1- 2-трифенилфосфи1гуксусной кислоты. ИК,(хлороформ): 1760-1780 см ЯМР (CDClj) :(,3-6,4, 1Н, ,70, 2Н ,с; сГ- 1,l6-1,, 6Н. Г .Раствор 6,1 г Сложного аллилового эфира(35 ,R,5R)-3-(l-TpHхлорэтоксикарбонилоксиэтил)-j- (этилтио)карбонотиоилтио}-2-азетидинон-1ил -2-трифенилфосфи1гуксусной кислоты в 400 мл толуола нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 22 ч (за реакцией следят при помощи тонкослойной хроматографии с применением в качестве элюента смеси 5% этилацетата с толуолом). Затем толуол удаляют в высоком вакууме и реакционную смесь подвергают хроматографии на крупнозернистом силикагеле, причем сначала применяют в качестве элюента толуол, а затем смесь 10% этилацетата с толуолом. Получают 1,5 г продукта, который подвергают повторной хроматографии с последующей очисткой хроматографией под высоким давлеш1ем с применением в качестве элюента смеси 2% этилацетата с толуолом. При этом по.лучают 1,18 г сложного аллилового эфира- (5К,б5,8Я)-2-этилтио-6-(1Трихлоэтоксикарбонилоксиэтил)-пе-нем-3-карбоновой кислоты. 105 Д. к раствору 1,18 г сложного аллилового эфира (5R, 6S ., 8R)-2-этил тио-б- (1-трихлорэтоксикарбонилоксиэтил)-пенем-3-карбоновой кислоты в 9,0 мл тетрагидрофурана добавляют 3 мл укрусной кислоты и 500 мг порош кового активного цинка в-атмосфере азота. Реакционную смесь перемешива ют в тече1ше 50 мин, нричем во время перемешивания двумя порциями добавляют еще 400 мг металлического цинка. За реакцией следят тенкослойной -хроматографией с применением в качестве элюента смеси 5% этилацетат ,с толуолом. Затем реакционную смесь фильтруют, и добавляют 150 MJI хлористого метилена. После промывки водой (два раза) , холодным 3%-ным раствором бикарбоната натрия (три раза) и раствором рассола (два раза) раствор сушат наД безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя в вакууме получают ,720 мг сложного аллилового эфира (5S,6S,8в)-2-этилтио-6-(1-оксиэтил)-пенем-3-карбоново кислоты. Е. К раствору 700 мг сложного аллилорого эфира (5R,6S,8К)-2-этилтио(1-ОКСИЭТИЛ-) -ненем-3-карбоновой кисл ты в 4 мл хлористого метилена и 8 мл этипацетата в атмосфере азота добавляют 4656 мг трифенилфосфина с после дующим дoбaвлeIffle f-4,86 мл 0,5 М раствора калиевой соли 2-этилгексановой кислоты в этилацетате. Затем добавляют 51,1 г тетрагонтри-(трифенилфосфин)-палладия-(о) и растворпе.р-емешивают в течение 15 мин. Затем добавляют еще 100 мг трифенилфосф на, 25 мг тетрагадтри-(трифенилфосфин)-палладия-(о) и 1 О мл простого эфира,, Продукт зeдлeннo осаждается и через 1 ч раствор фильтруют и последовательно промывают эттялацетатом ,и простым эфиром. Получают-45 мг калиевой соли (5R,6S ,8а)-2-этилтно-6-(1-оксиэтил)-пенем-3-карбоновой кислоты, К г гаточному раствору 6 добавляют 20 мл простого эфира. После охла.ждения в течение ночи фи-.иьтру ют, причем дополнительно получают 90 мг калиевой соли. ЯМР, (DgO):cr-- 1,25-b49, 6Н; (/ 2,7б-.3,и,2Н; сГ- 3,85-3.9, 1Н;Г ,12-i(,37,,65-5,67, 1Н. oLJIf- -1А5.26. ИК, (нужол) 1600 и 1770 см . Аналогично получают следующие соединения;натриевая соль (5Rj6SvBR)-2 (1пропилтио)-6- (1-оксиэтил)-2-пенем-Зкарбоновой кислоты в виде коричневого порошка 5 ИК (нужол),макс.:1770 и 1600 смЛ натриевая соль (5R,6S,8R)-2-(2пропилтио)-6-(1-оксиэтил)-2-пенем-Зкарбоновой кислоты в виде коричневого гигроскопического порошка; ИК (нужол). макс.: 1770 и 1610 см| оС +200 (с 0,37 в НзО); натриевая соль (5R,6S,8R)-6-(1оксиэтил) -2- (метилтио)-2-.пенем-3-карбоновой кислоты: ИК (нужол), макс: 1770 и 1600 см Минимальную концентрацию тормолшния предлагаемых и известных соединений определяли в пробирке на среде Мюштера-Хинтона, имеющей рН 7,4. Исследовали активность следующих соединений: 1. Натриевая соль (5RS,6SR,8RS)2-ЭТИЛТИО-6-(1-оксиэтил) -пенем-3карбоновой кислоты (известное соединение) , 2..Натриевая соль (5R,6S,8R)-2этилтио-6(.1-оксиэт1-1л) -iiTQjieM-3-карбоновой кислоты (предлагаемое соединение) . 3. Натриевая соль (5RS,6SR,8RS)2метилтио 6-(1-оксиэтил)-пенем-3-карбоновой кислоты (известное соединени:е) , . Натриевая соль (5R, 6S,8R)-2метш1тио-6- (1--оксиэтил )-пенем-3-карбоновой кислоты (предлагаемое coeд нение).

1053754 ,8

Продолхеняе таблицы.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛЕЙ СТЕ.РЕОИЗОМЕРЛ 5R, 6S, 8R.ПРОИЗВОДНЫХ 2-11ЕНЕМ4 общей формулы Гни .