Способ получения 5R,6S,6-/1R-(1-оксиэтил)/-2-(1-оксо-3-тиоланилтио)-2-пенем-3-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой катионной соли,или ее пивалоилоксиметилового сложного эфира Советский патент 1989 года по МПК C07D499/10 A61K31/431 A61P31/04 C07D499/887 

(21)4028338/23-04

(22)16,10.86

(31)788273

(32)17.10.85

(33)US

(46) 30.03.89,Бюл. № 12

(71)Пфайзер Инк (US)

(72)Роберт ПуисКей, Дэвид Луис Линд- нер и Роберт Альфред Волкманн (US)

(53)547.789.61.07(088.8) (56) Заявка ЕПВ № 0130025,

кл. С 07 D 499/00, опублик. 1985.

(54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5R, 6S, , -(1-ОКСИЭТИП)3 -2-(1-ОКСО-3-ТИОЛАНИЛ-.

ТИО)-2-ПЕНЕМ-З-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОЙ КАТИОННОЙ СОЛИ, ШШ ЕЕ ПИВАЛОИЛОКСИ- МЕТШ10ВОГО СЛОЖНОГО ЭФИРА (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения 5R, 6S, 6-tlR-(1- -оксиэтш1),:-2-(1-оксо-3-тиоланш1ТИо)-2-пенем-З-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой катион- ной соли или ее пивалоилоксиметило- вого сложного эфира, обладаюпщх антибактериальной активностью, что может быть использовано в медицине.- Цель - упрощение и повышение стерео- селективности процесса. Последний ведут реакцией (триалкилсилил-, окси)-этил -4- замещенньй тио)тио- карбонилтио 2-азетидинона с галоид- оксалатом общей формулы (0)3i-CR7, где пивалоилоксиметил, аллил или 2-хлораллил, в среде реакционно инертного органического растворителя в присутствии третичного амина при (-20)-(-55)°С с последующей обработкой полупродукта триалкилфос- фитом в среде реакционно инертного растворителя при нагревании, уда- . лением триалкилсилильной защиты кислотным гидролизом и вьщелением це- левого продукта в виде сложного пи- вапоилоксиметилового эфира, если аллил или 2-хлораллил, удалением сложноэфирной группы для получения целевой кислоты или переводом ее в соль. Эти условия сокращают стадийность процесса и снижают содержание диастереоизомеров, обра зующихся на каждой стадии.

О)

4;:

СО СП

Изобретение относится к способу получения : 5R, 6S, (1-OKCH- этил) -2-(1-оксо-3-тиоланилтио)-2-пе- -|нем-3-карбоновой кислоты или ее фар- мацевтически приемлемой катионной соли, или ее пивалоилоксиметилового сложного эфира, которые обладают антибактериальными свойствами и могут быть применены в медицине.

1

Цель изобретения - упрощение и повьшение стереоселективности процесса.

Поставленная цель достигается тем, что 3S, 4R-3-t1R-1-(тpиaлкилcилилoк- си)-этил -4ЧЦИС-(1-оксо-З-тиолаиил- тио)тиокарбонплтио}-2-азетидином подвергают взаимодействию с монофтор- ангидридом моноэфира щавелевой кис

лоты в среде реакционно инертного органического растворителя в присутствии третичного амина при температуре от -20 до -55°С, образующийся продукт подвергают циклизации обработкой триалкилфосфитом в среде реакционно инертного растворителя при нагревании с последую1цим удалением триалкилсилильяой запргтной группы и вьщелением целевого продукта в виде дивалоилоксиметилового сложного эфира, свободной кислоты или ее фармацевтически приемлемой катионной соли.

П р и м е р 1. 3S, 4R-3-C1R-1- -(Диметил-трет-бутилсйлилокси)-этил} (1-оксо-3-тиоланилтио)тио- карбонилтио -2-азетидинон.

В просушенную на пламени трехгор- лую колбу, снабженную механической мешалкой, капельной воронкой и термометром для измерения низких температур в атмосфере азота, загружают рацемический цис-3-(ацетш1тио)тиолан -1-оксид (4,26 г, 23,9 :ммоль) и 90 мл изопропилового спирта,, Реакционную массу охлаждайт до внутренней температуры -20°С и затем одной порцией добавляют метилат натрия (1,18 г, 21,9 ммоль), Реакционную смесь пере« мешивают при температуре от -20 до -25 С в течение 90 мин, а затем дают возможность нагреться до -10°С. Затем реакционную смесь снова охлаждают до . В течение 30 мин по каплям в смесь добавляют раствор серуглерода (7,94 г, 104 ммоль) в 30 мл изопропилового спирта. Реакционную смесь перемешивают при температуре от -25 до в течение 40 мин, Затем в смесь в течение 30 мин по калям добавляют раствор 3R, 4К-4-ацет- окси-3-| 1К-1-(диметил Трет-бутилси- лилокси)-этил }-2-азетидинона (6 г, 20,9 ммоль) в 54 мл изопропилового спирта. Реакционную смесь перемешивают при в течение 30 мин, дают возможность нагреться до и пер

мешивают при в течение 90 мин. Реакцию быстро прекращают добавле- нием 150 МП насьщенного раствора хлористого аммония, а затем добавляют 200 мл этштацетата. Смесь переносят в делительную воронку и добавляют 150 мл соляного раствора. Органический слой отделяют, а водный слой экстрагируют при .помощи допоп- нительного количества (200 мл) этил

15

20 25 ЗО 4л35

5

0

N

N

ацетата. Соединенные экстракты этил-, ацетата промывают два раза солевым раствором (по 100 мл). Органический слой охлаждают до 5°С и сушат над сульфатом магния, затем фильтруют и концентрируют под вакуумом, в результате чего получают вязкоме масло. Масло четыре раза включают в азеотропную смесь метиленхлорида (по 50 мл) и обрабатывают высоким вакуумом.

Получают 8,32 г (90,5%) желтой пены, содержащей смесь двух диасте- реоиз.омеров целевого соединения.

Аналитические пробы получают перемешивая пробу указанной пены с изопропиловым простым эфиром в течение 2 ч. Желтые тверд1)1е частицы отделяют фильтрацией и сушат, температура плавления составляет 85-89 с (разл.) .

Найдено, : С 43,4|, Н 6,38, 3,06.

С Н„ОзК5,31

Вычислено, %: С 43,69, Н 6,65, 3,19. НК(КВг) 1770 см . Н-ЯМР (СВС1з),сГч, на млн: 0,072 (с., ЗН, ); 0,077 (с. ЗН, CHjSi), 0,877 (с. 911, трет-бутил); 1,21 (д. J 6,1 Гц, ЗИ, Cllj); 2,74-3,24 См., 6Н, 3 CFI,)-, 3,78 (м., 1Н, CHS); 4,29 (дв. д., J 6,1, 3,7 Гц, 1Н, CH)i 4,55 (м., 1Н, СНО), 5,65 (м., 1Н, CHS); 6,65 (широкий с., 1Н, NH). П р и м е р 2. 3S, 4R-N-(2-Xлop- aллилoкcи)oкcaлил7-3- 1R-1-(димeтил- -трет-бутилсилилокси)-этил -А- цис- - (1-оксо-3-тиоланилтис|) тиокарбоинл- тио -2-азетидинон.

В просушенную на пламени трехгор- лую колбу, снабженную капельной воронкой и термдметром для измерения низких температур, в атмосфере азота загружают продукт по примеру 1 (52j2 г, 118,7 ммоль) и 975 мл сухого метиленхлорида (который предварительно пропускают через.окись алюминия) . Реакционную смесь охлаждают до температуры от -50 до (внутренняя температура). В смесь по каплям в течение 20 мин добавляют 2-хлор- аллилоксафторид (24,7 г, 148,4 ммоль) Затем реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин при температуре от -50 до -55 С. В течение 65 мин Б смесь по каплям добавляют 16 г (124,6 ммоль) Н,Ы-диизопропилэтил51470195

мина. Реакционную смесь перемешива10

15

мипа. 1 -., сц Г

Т при температуре от -50 до -ээ t. течение 75 мин. Далее реакционной ассе дают розможнЬсть нагреться до 20°С и затем быстро прерывают рекцию добавлением 900 мл воды. Оранический слой отделяют, промыват дополнительным количеством (900 мл) воды и 900 мл солевого растора. Органический слой сушат над ульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом.

Получают 65,6 г (94%) желтой пены, которая представляет собой смесь двух диастереоизомеров.

МЬЯМР (CDClj), ,ч. на млн: . 0,033 (с., ЗН, С11з5;); 0,095 (с. ЗН,

/снэзг); 0,86 (с., 9H.jp«;;;-«5y f

1,24 (д. J 6,4 Гц ЗН. СНз), 2 75- 3,77 (м. 7Н, тиолан)} ,3 (м., 1Н, СИ); 4,66 (м. 1Н, СНО); 4 84 (с. 2Н, СН); 5,47 (д. 1Н, винил СН); 5,56 (д 1Н, винил Gil); 6,7 и 6,74 (2 д., т 3 7 Гц, 1Н, NCHS).

ИКиВг), СМ-: 1820, 1762, 1708 Примерз. 2-Уа1ораллил-5К,65- -6- 1R-1-(диметил-трет-бутилсилилок- си)-этил 2-(цис-1-оксо-3-тиоланил- тио)-2-пенем-3-карбоксш1ат.

В просушенную на пламени трехгор- лую ко лбу, снабженную холодильником и воронкой для сбалансированного добавления материалов, в атмосфере азота загружают продукт по примеру i (15 6 г 26,6 ммоль) и 8ПО мл хлор- форма, не содержащего отаиол. Реакционную смесь нагревают до энергич ной дефлегмации. В нее по каплям в течение 8 ч добавляют триэтилфос- фит (9,3 г, 56 ммоль) в 70 мл хлороформа, не содержащего этанол. Реак- Ш,онную смесь нагревают до энергичной дефлегмации, условия которой поддерживают в течение erne 8.ч. Реакцию охлаждают до комнатной температуры и концентрируют под вакуумом. Остаток перемешивают с холодным изопропило- вым простым эфиром, фильтруют и су- шат.

20

25

Получают 6,23 г (43%) не совсем белого твердого вещества, который представляет собой смесь двух диастереоизомеров, температура плавления

н1йдено, %: С 46,71, Н 5,94, N 2,49, S 17,73. .Oj- SjClSi

0

5

20

25

Вычислено, %: С 46,86, Н 5,99; N 2,60; S 17,87.

Н-ЯМР (CDClj), , ч- а млн: 0,064 (с., ОН, 2СНз51); 0,87 (с. 9Н, трет-бутил); 1,24 (д., J 6,4 Гц, ЗН, СН); 2,70-4,05 (м. 8Н, СНСО, тиолап), 4,25 (м. 1Н, СН) 4,74 (кв. ЛдГ U,1 Гц, 2Н, СН.); 5 38 (д. J 0,5 Гц, 1Н, CHS)i 5,66 (м. 2Н, винил СНл). ИК(КВг) 1784 см . П р и м е р 4. 2-Хлораллил-5К,63- 5(1R-1-оксиэтил)-2-(цис-1-оксо- -3-тиоланйлтио)-2-пенем-3-карбоксилат.

В просушенную на пламени трех- горлую колбу, снабженную термометром и двумя дополнительными воронками, в атмосфере азота загружают продукт по примеру 3 (22,7 г, 42 ммоль) и 65 ми сухого тетрагидрофурана.Реакционную смесь охлаждают до внутренней температуры 54. В нее по каплям в течение 15 мин добавляют 25 2 г (420 ммоль) ледяной уксусной кислоты, поддерживая внутреннюю температуру на уровне 5 С. Затем в нее по каплям в теч-ение 1 ч добавляют тетрабутиламмонийфторид в тетрагид- -рофуране (Ш, 126 мл), поддерживая внутреннюю температуру в пределах 5°С. PeaкlI oннoй смеси дают возможность медленно нагреться до комнатной температуры и затем перемешивают еще в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь сливают в 2000 мл ледяной воды и экстрагируют 3x1000 мл этилацетата.Соединенные органические экстракты промывают 3x650 мл воды, 2x650 мл насыщенного раствора NaHCO и 2 х 650мл солевого раствора, затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом.

Получают 14,14 г (79%) желтого твердого вещества в виде смеси двух диастереоизомеров. Стандартные пробы получают при помощи растирания части пробы в этилацетате, температура плавления 145-149°С-(разл.J.

IH-ЯМР (ДМСО-а) ,rf.4. на млн: 1,17 (д. ,7 Гц, ЗН, СНз),.2,38- 4,04 (м. 9Н, СНСО, СНО, тиолан),

478 (кв., JAB 1М Гц.

525 (д., ,4 Гц, 1Н, OH)i 5,48 (с. 1Н, CHS)i 5,76 (Д.-2Н, виниловый СИ т) .,

ИК (КВг) 1769 см .

35

40

45

50

55

Найдено, Z; С 42,79., Н 4,39, N 3,28. i-: , C HrtOjNSaCl Вычислено, %: С 42,49, Н 4,28.

N 3,31. . ;

П р и м е р 5. 5R, 6S-6-(1R-1- -(1ксиэтил)-2-(1Щс-1-оксо-3-тиоланил- тио)-2-пенем-3-карбоксш1ат натрия,

В просушенную на пламени колбу, завернутую в алюминиевую фольгу, в атмосфере аргона загружают продукт по примеру 4 (18,2 г, 43-ммоль) в 400 мл дегазированного , три- фенилфосфин (1,69 г, 6,5 ммоль), 2-этш1гексанат натрия (60,1 мл 0,82М раствора в этилацетате, 49 ммоль) :« тетракис(трифенш1фосфин)палладий (3,69 г, 3,2 ммоль). Смесь перемешиПолучают 374 мг белого твердого вещества, смеси двух циастереоизом ров, температура плавления nS-IBI (разл.).

ИК(КБг),см- 1778, 1745. IH-ЯМР (ЛМСО-а), d ,4 на млн: 1,16 (д., J 5,6 Гц, ЗН, СНэ); 2, 4;00 (м., 9Н, СНСО, СНО, тиолан); ,0 5,25 (широкий с., 1Н, ОН), 5,72 (с рН, CHS).

- Найдено, %: С 41,32, Н 4,24, N 3,82.

.fOyNSa

15 Вычислено, %: С 41,24, Н 4,33, N 4,01.

11 р и м е р 7. 3S, 4R-N-(aплил- оксиоксалил)-3- 1R-1-(диметил-трет бутилсилилокси)(цис- 1-ок

вают при комнатной температуре в те 20 со-3-тиоланилтио)тиокарбонилтио}чение 70 мин добавляют еще 350 мг тетракис(трифанилфосфин)палладия.Реакционную, смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 25 мин. В реакционную смесь в течение 6 мин добавляют дегазированный этилацетат (275 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной тем- Ператзгре в 30 мин, фильтруют и твердые частиць непродолжительное время сушат на воздухе. Затем приготавливают шлам с 180 МП ацетона в течение 30 мин,фильтруют и сутат, в результате чего получают 15,3 г (97) продукт в виде желтого твердого вещества в форме смеси двух диас- тереоизомеров, соответствующих цис- -1-оксо-3-тиоланш1-изомеру.

Продукт по примеру 9 аналогично превращают в его натриевую соль с тем же выходом.

П р и м е р 6. 5R,6S-6-(lR-1-OK- сиэтил)-2(цис-1-оксо™3-тиоланилтио)- -2-пеием-З-карбоновая кислота.

Соль натрия по примеру 5 (1 г) растворяют в 10 мл воды и экстрагируют 3x3 МП бутанола, затем 2x3 мл этилацетата. Водный раствор перемешивают при с 750 мг активированного угля в течение 90 мин, затем . фильтруют и сушат вымораживанием,, в результате чего получают 696 мг бледно-коричневого твердого вещества. Последнее растворяют в 1,2 мп воды, охлаждают до , подкисляют До рН 2,6 при помопщ In. раствора НС1, перемешивают при 0-5 С в тече-. ние 45 мин, фильтруюТ|, промывают небольшим количеством воды и сушат.

25

30

35

40

45

50

55

-2-азетидинон.

Аналогично примеру 2, но поддер живая температуру реакционной смес в течение 3,5 ч и не нагрева смесь до -20 С перед прекращением peaKijHH, подвергают взаимодействию продукт по примеру 1 (1,00 г 0,00227 моль) с аллилоксалофторидо (0,37 г, 0,00283 моль).

Получают целевой продукт в виде вязкого желтого масла (1,19 г).

Н-ЯМР (CDClj, 300 МГц), J, ч. на млн: 0,04 (с., ЗИ); 0,10 (с., ЗН), 0,86 (с., 9Н); 1,24 (д., ЗН, J 6,3 Гц)Л, 2,74 (м., ЗН); 2,84 ( 1Н); 3,17 (м., 1H)i 3,58 (м., 1H)i 3,79 (дв. д. 1Н, J 3,8, 14,7 Гц) 4,40 (м., 1H)i 4,79 (д., 2Н, J 5,9 Гц), 5,32 (дв. д., 1Н, J 10,5 Гц), 5,40 (дв. д., 1Н, J 1, 17,2 Гц); 5,94 (дв. д. т., 1И, J - 5,9, 10,5, 17,2 nOi 6,70 и 6,72 (2 д., 1Н, J 3,5 Гц).

П р и м е р 8. Аллял 5R, 6S-6- - 1R-1-(димeтил-тpeт-бyтилcилoлoкc -этил -2-(цис-1-оксо-3-тиоланилтио -2-пенем-3-карбокснлат.

По примеру 3 продукт по примеру (1,19 г, 0,00216 моль) превращают целевое соединение, соединение рас рают с пентаном (вместо изопропило го простого эфира).

Получают 0,73 г продукта, который затем подвергают очистке с использованием хроматографии на сили кагеле с этилацетатом в качестве элюента (0,4tj3 г) тонкослойная хро матография R$ 6,3 (этилацетат).

Получают 374 мг белого твердого вещества, смеси двух циастереоизоме- ров, температура плавления nS-IBI C (разл.).

ИК(КБг),см- 1778, 1745. IH-ЯМР (ЛМСО-а), d ,4 на млн: 1,16 (д., J 5,6 Гц, ЗН, СНэ); 2,38- 4;00 (м., 9Н, СНСО, СНО, тиолан); 5,25 (широкий с., 1Н, ОН), 5,72 (с. рН, CHS).

Найдено, %: С 41,32, Н 4,24, N 3,82.

.fOyNSa

Вычислено, %: С 41,24, Н 4,33, N 4,01.

11 р и м е р 7. 3S, 4R-N-(aплил- оксиоксалил)-3- 1R-1-(диметил-трет- бутилсилилокси)(цис- 1-ок5

0

5

0

5

0

5

-2-азетидинон.

Аналогично примеру 2, но поддерживая температуру реакционной смеси в течение 3,5 ч и не нагревая смесь до -20 С перед прекращением peaKijHH, подвергают взаимодействию продукт по примеру 1 (1,00 г 0,00227 моль) с аллилоксалофторидом (0,37 г, 0,00283 моль).

Получают целевой продукт в виде вязкого желтого масла (1,19 г).

Н-ЯМР (CDClj, 300 МГц), J, ч. на млн: 0,04 (с., ЗИ); 0,10 (с., ЗН), 0,86 (с., 9Н); 1,24 (д., ЗН, J 6,3 Гц)Л, 2,74 (м., ЗН); 2,84 (м., 1Н); 3,17 (м., 1H)i 3,58 (м., 1H)i 3,79 (дв. д. 1Н, J 3,8, 14,7 Гц); 4,40 (м., 1H)i 4,79 (д., 2Н, J 5,9 Гц), 5,32 (дв. д., 1Н, J 1, 10,5 Гц), 5,40 (дв. д., 1Н, J 1, 17,2 Гц); 5,94 (дв. д. т., 1И, J - 5,9, 10,5, 17,2 nOi 6,70 и 6,72 (2 д., 1Н, J 3,5 Гц).

П р и м е р 8. Аллял 5R, 6S-6- - 1R-1-(димeтил-тpeт-бyтилcилoлoкcи)- -этил -2-(цис-1-оксо-3-тиоланилтио)- -2-пенем-3-карбокснлат.

По примеру 3 продукт по примеру 7 (1,19 г, 0,00216 моль) превращают в целевое соединение, соединение растирают с пентаном (вместо изопропилово- го простого эфира).

Получают 0,73 г продукта, который затем подвергают очистке с использованием хроматографии на сили- кагеле с этилацетатом в качестве элюента (0,4tj3 г) тонкослойная хро- матография R$ 6,3 (этилацетат).

IH-ЯМР (CDCls), г- 300 МГц) , еГ, ч. на млн. 0,08 (с., 6Н); 0,88 (с., 9Н), 1,25 (д., ЗН, J 6,3 Гц); 2,6-2,9 (м., 4H)i 3,13 (м., 1H)i 3,64 (м., 1H)i 3,70 и 3,72 (2 дв. д., 1Н, J 1,5, 4,7 Гц) 3,84 и 3,97 (2 ДВ. д., ЧН, J 8,4, 14,2 Гц); 4,24 (м., 1Н).1 4,70 (м., 2H)i 5,24 (дв. д., 1Н, J 1,3, 10,5 Гц); 5,40 (дв. д., 1Н, J 1,3, 17.1 Гц), 5,63 и 5,65 (2 д., 1Н, J 1,5 Гц); 5,93, (дв. д., т., 1Н, J 5,6, 10,5, 17,1 Гц).

П р и м е р 9. Ага1ИЛ-5К, 6S-6- -(1К-1- ОКСиэтил)-2-(цис-1-оксо-3- -тиоланилтио)-2-пенем-З-карбоксилат.

Аналогично примеру 4 продукт по -примеру 8 (200 мг, 0,397 ммоль) превращают в целевой продукт, которьй подвергают очистке при помощи хроматографии на силикагеле с, использованием смеси 1:19 СНзОН - этилацетат в качестве элюента (133 мг). . IH-ЯМР (CDClj, 300 МГц), f, ч. на млн. 1,36 (д.. ЗН, J 2 Гц), 2 46 и 2,51 (2 широких д., пЬ ,9 (м.. АН), 3,14 (м., 1Н), ,8 (м., 2H)i 3.81 и 3,93 С2 ДВ. д , 1Н, J 8, 14 ru)i 4,23 (м.. Ill) 4,66 (дв. д.. 1Н, J 5,6. 13 Гц i

4,77 (дв. д.. 1Н, J 5.6. 13 Гц);

1И, J 17,1 Гц), 5.67 и 5.70 (2 с.,

1Н); 5,94 (дв. д.. т.. 1Н, J 5,6,

иК(КВг). см- : 3233; 1767; 1681; 1495; 1316; 120Ь 1124.

Примерю. 3S. 4К-Ы-(пивало- илоксиметмлоксиоксалил)-3- 1К-1-(ди- метил-трет-бутилсилилокси)-этил -4- -(цис-1-оксо-3-тиоланилтио)-тиокар- бонилтио -2-азетидинон.

Продукт по примеру 1 (4.65 г, 0.0106 моль) растворяют в 21.1 мл просушенного CII7C1, и охлаждают до . В раствор добавляют пивалоил- оксиметилоксалофторид (4.36 г, 0.0711 моль). Смесь охлаждают до -50°С. В течение 5 мин шприцом добаляют N.N-диизопропилэтиламин (1,63 г 2 21 мл, 0.0127 моль). В течение этого времени из-за экзотермии температура повьппается до -35 С.После вьщерживания реакции в течение 35 мин при температуре от -35 до -5Q°C смесь разбавляют 125 мл сухо- .го , а затем 185 мл воды.Слой отделяют, промывают 1x185 мл

Ш

10

15

;

,

20

свежей воды, йушат над сульфатом натрия и отгоняют легкие фракции.

Получают целевой продукт (7,06 г) загрязненный фторидом кислоты, который на следующей стадии подвергают адекватной очистке; тонкослойная хроматография Rf 0,3 (этилацетат).

H-ЯMP (СВС1з, 90 МГц). f ч. на млн.: 0,04 (с. 3H)i 0,10 (с, ЗН)} 0.88 (с., 9Н); 1,21 и 1.2-1.6 (с. и м., 12H)i 2,6-3,4 (м.. 5Н); 3,6-4 (м.. 2Н)- 4,4-4,8 (м., 2H)i 5,85 (с., 2Н). 7,2 (м., 1Н).

П р и м- е р 11. Пивалоилоксиме- тил-5К, 68-6-С1К-1-(диметил-трет- -бутилсилилокси)-этил -2-(цис-1-ок- со-3-тиоланилтио)-2-пенем-З-карбоксилат.

Аналогично примеру 3 продукт по примеру 10 (6,98 г неочищенного. 6.52 г чистого. 0.0104 моль) превращают в неочищенный целевой продукт (11.8 г), который без титрова- в последующем подвергают очистке с использованием 480 мл гексана и 90 мл CH/jCli. Затем продукт промывают 4x300 мл воды, сушат над сульфатом натрия и отгоняют легкие фракции до 30 получения золотистого масла (8,71 г), которое имеет запах тризтилфосфита. В результате кристаллизации этого продукта из этилацетата (12 мл используют при растворении) и гексана (165 мл до точки помутнения, 300 мл дополнительно в процессе обработки в течение 3 ч) получают очищенный целевой продукт (2,50 г), тонкослойная хроматография Rj 0,15 (этиллд ацетат).

1|1-ЯМР(СВС1з) . . ч. на млн.: 0,1 (с., 6H)i 0,9 (с. 9Н); 1,2 (м., 12H)j 2, (м., 9Н), 5,7 (дв. д., 1Н), 5,9 (кв. 2Н).

П Р и м е р 12. Пивалоилоксиме- тил-5К.65-6-(1К-1-оксиэтйл)-2-(цис- -1-оксо-3-тиоланилтио)-2-пенем-3-карбоксилат.

Аналогично примеру 4 продукт по примеру 11 (1,88 г, 3,25 ммоль) превращают в целевой продукт, который изолируют разбавлением реакционной смеси 500 мл этилацетата, промывают 3x150 мл солевого раствора, сушкой над сульфатом натрия и отгонкой легких фракций. Полученный остаток снова растворяют в 200 мл зтилацетата, промывают 2x150 мл воды, каждый раз добавляя достаточное количество соле35

45

50

55

вого раствора для предотвращения образования эмульсии. Соединенные водные экстракты промывают под струей этилацетата и соединяют с первым органическим слоем. Эту комбинацию слоев сушат над сульфатом натрия.Снова отгоняют легкие фракции.

Получают пену (1,66 г), которую кристаллизуют из этилацетата, а про- стой эфир удаляют с целью получения очищенного.целевого продукта (1,34 г)

ИК (КВг), CM 2,96i 5,60; 5,69 5,91; 6,75.

Н-ЯМР (CDClj , 250 МГц), с/ , ч. |. на млн.: 1,23 (с., 9Н) j 1,35 (д., I ЗН) 2,5 (широкая сложная линия, IH), I 2,6-2,9 (сложная линия, 4Н); 3,16 I (м.,- 1Н), 3,62-4,0 (сложная линия, ЗН); 4,25 (м., 1Н), 5,7 и 5,72 (2д. I 1Н), 5,88 (кв., 2Н). I Использование нового исходного продукта - монофторангидрида моноэфира щавелевой кислоты,, вместо монохлорангидрида позволяет селек- тивно проводить Н-ацилирование замещенного азетидинона,, что в свою очередь позволяет в качестве другого I исходного продукта использовать

3-Г1К-1-(триалкилсилилокси)-этил -4- (1-оксо-3-тиоланилтио)тиокар- бонилтио -2-азетидинон, т.е. продукта, который уже содержит 1-оксо 3- -тиоланильный фрагмент. Таким образом, путем сокращения числа стадий процесс упрощается и, кроме того, снижается содержание нежелательных : диастереоизомеров, образующихся на ; каждой стадии.

Формула изобретения

Способ получения 5R,6S, (1- -оксиэтил)-2-(1-оксо-3-тиоланилтио) 2-пенем-3-карбоновой кислоты форму-

лы

%

ly-.

о

о

соон

или ei фармацевтически приетлпемой катионной соли,или ее пивалоилоксиме тилового сложного эфира взаимодействием (триалкилсилилокси)- -этил -4- (замещенный тио)тиокарбо- нилтио -2-азетидинона с галонцокса латом в среде реакционно инертного органического растворит(гля в присут твии третичного амина на холоде,циклизацией образующегося сложного эфира 3-t1-(триалкилсилилокси) -4-Г(замещенный тио)тиокарбонилтио J- -2-азетидинон-З-карбоновой кислоты обработкой триалкилфос итом в среде реакционно-инертного растворителя при нагревании, удалением триалкил- силильной защитной группы кислотным гидролизом и вьщелениек целевого продукта в виде пивалоилоксиэтилового сложного эфира или свободной кислоты, или ее фармацевтически приемлемой катионной соли, отличающийся тем, что, с и.елью упрощения и повышения стереоселективнос- ти процесса, в качестве 3-{1-(триал- килсилилокси)-этил -4- (замещенньш тио)тиокарбЬнилтио -2-а зетидинона берут соединение общей фс рмулы

RiO

iH

V

где R - триалкнлсилильная защитная

группа,

в качестве гало1щоксалата берут соединение общеП формулы

F - С - С - OR 2

II I О О

где Кл пивалонлоксиметил, аллнл

или 2-хлораллил,

которые подвергают взаимодействию при температуре от -20 до -55 С, циклизации подвергают образующееся в качестве сложного эфира (три- алкилсилилокси)(замещенный тио)тиокарбонилтно1-2-азетиди1 он-3- -карбоновой кислоты соединение общей формулы

«°н

О

у-.

Hg

С-С-ОЙ2

И в

О о

где R и R имеют указанные значения,

триалкилсилипьнуто защитную группу удаляют в образующемся соединении общей формулы

131470195 14 в j и выделяют целевой продукт в виде

S S -Ч сложного пивалоилоксиметилового эфиX - t-ji V -g--0pa или, если аллил чли 2-хлор

ра или, если RI - аллил чли 2-хлор аллил, удаляют сложноэфирную группу для получения целевого продукта в виде свободной кислоты, или свобод

е пЛПаллил, удаляют сложноэфирную групCOvR 2 пу для получения целевого продукта

ра или, если RI - аллил чли 2-хлор- аллил, удаляют сложноэфирную группу для получения целевого продукта в виде свободной кислоты, или свободгде R и R, имеют указанные зна- ную кислоту переводят в ее фармацев- чения,тически приемлемую катионную соль.

сложного пивалоилоксиметилового эфиpa или, если аллил чли 2-хлор

ра или, если RI - аллил чли 2-хлор- аллил, удаляют сложноэфирную группу для получения целевого продукта в виде свободной кислоты, или свободаллил, удаляют сложноэфирную группу для получения целевого продукта

ную кислоту переводят в ее фармацев- тически приемлемую катионную соль.