Способ получения производных 2-азациклоалкилтиопенема в виде их солей с щелочными металлами Советский патент 1987 года по МПК C07D499/16 A61K31/431 A61P31/04 C07D499/887 

134

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков - производных 2-азациклоалкилтиопенема в

виде их солей с щелочными металлами,

которые могут найти применение в качестве антибактериальных агентов в медицине.

Целью изобретения является получение новых антибиотиков, обладающих более низкими значениями минимальных ингибирующих концентраций.

Пример 1. (5R, 6S)-6- Г(Ю- 1-Оксиэтил -2-(2-пирролидон-З-ил)- тио-2-пенем-З-карбоксилат натрия.

Величину рН суспензии 73 мг 10%-ного палладия на диатомовой земле в смеси 20 мл тетрагидрофурана и 20 мл дистиллированной воды доводят до 8,3 с помощью 0,02 М водного раст вора бикарбоната натрия. Затем добавляют раствор 73 мг п-нитробензил (5R, 6S)- t(R)-1 -оксиэтил -2-(2-пирролидон-З-ил )тио-2-пенем-3-карбокси- лата в смеси 8 мл тетрагидрофура- на и 8 мл воды и получающуюся в результате смесь гидрируют при 55 фунт/KB.дюйм, (3,867 атм) водорода в течение 75 мин, затем добавляют еще 73 мг 10%-ного палладия на диато мовой земле и величину рН смеси доводят до 7,0 с помощью 0,02м водного раствора бикарбоната натрия. Смесь гидрируют при 55 фунт/кв.дюйм в течение 75 мин; затем катализатор удаляют с помощью фильтрования и фильтрат концентрируют в вакууме для удаления тетрагидрофурана. Величину рН получающегося, водного раствора доводят до 7,0, и раствор экстрагируют дву- мя по 15 мл порциями этилацетата. Водный раствор затем лиофилизируют и получают 38 мг (69%) целевого соединения в виде аморфного твердого ве щества.

Инфракрасный спектр целевого соединения (на диске бромистого калия) имеет поглощения при 2,94, 5,65 и 6,3 мкм.

Пример 2, Применяют процедуру примера 1 с использованием соответствующих исходных соединений и получают натриевые соли соединений формулы I, выход которых, ИК-спектр (на диске КВг, если не указано ина

че) и R показаны в табл. 1

Пример 3. (5R, 6S)-6-t(R)- 1-Оксиэтил -2-(пирролидин-2,5-дион

5 о

5

5

0

5

3-ил)тио-2-пенем-3-карбокс1тат натрия.

Повторяют процедуру по примеру 1 за исключением того, что первоначальная величина рН равна 7,5 и в исходном соединении формулы (II) R представляет собой пирролидин-2,5-дион- 3-ил. Соединение получают с выходом 90%. Оно имеет инфракрасные полосы поглощения (на диске бромистого калия) при 2,92; 5,63; 5,8 и 6,2 мкм.

Пример 4. Повторяют процедуру по примеру 3 с использованием соответствующих соединений формулы (II) для- получения натриевых солей соединений формулы (I), выход которых, ИК-спектр с использованием дисков бромистого калия и R которых приведены в табл. 2.

Противобактериальная активность ин витро соединений формулы (I) в виде их солей испытана путем измерения их минимальных ингибирующих концентраций (МИК) в мкг/мл по отношению к разнообразным микроорганизмам.

Испытания проводили с применением сердечно-мозговой вытяжки (BHI) с агаром. Выросшие за ночь трубки разбавляются 100 раз для получения стандартного образца (20000-10000 клеток в приблизительно 0,002 мл помещаются на агаровую поверхность; 20 .мл BHI агар/чашку). Применяют двенадцать двухкратных разбавлений испытываемых соединений, причем первоначальная концентрация испытываемого препарата составляет 200 мкг/мл. При проверке пластин спустя 18 ч при 37 С единичнб1е колонии не принимают во внимание.

В качестве эталона берут известный 2-этил-тиопенем: (5R, 6S, 8R)-6- (1-оксизтил)-2-этилтиопенем-З-карбо- новую кислоту (R.,-этИл). Результаты испытаний антибактериальной активности соединений формулы I приведены в табл. 3.

Из сравнения приведенных данных видно, что предлагаемые соединения обладают преимуществами по сравнению с известным 2-этилтиопенемом. Кроме того, обнаружено, что 2-этилтио- пенем является.неустойчивым в водной среде и издает неприятный запах, наиболее вероятно в связи с образованием этилмеркаптана.

Форм -у па изобретени

Спосдб получения производных 2- азациклоалкилтиопенема формулы

он

.S.SR, (I)

Ъ Q- -TSh-kcoOH

где R - радикал формулы

(cH.v и.;

т/ в о

г

где п - О или 1; р « 1 или 2;

X - кислород, сера или метилен; В - карбонил или метилен;

2-Пирролидон-4-ш1

1-Формил-2-пирролиди- нил

(З-Метил-1,3-оксазо- лидин-2-он-5-ил)метил

(З-Метил-1,3-оксазо- лидин-2-он-4-ил)метил

2-Пиперидон-5-Ш1

Пиперидин-2-он-З-шт

1-Метилпиперидин-2- он-З-ил

1-Формилпиперидин-3-ил

R - водород, метил или формил.

1340590 я

7

В виде их солей с щелочными металлами, отличающийся тем, что

соединение формулы (II)

ОН тт

4.

1-ыЛсоо1 ;

(II)

где R, имеет указанные значения; R - группа, защищающая карбоксильную группу, удаляемая путем гидрогенолиза, предпочтительно п-нитробензил, подвергают каталитическому гидрогено- лизу и выделяют целевой продукт в виде соли с щелочным металлом.

Таблица 1

2,92; 5,68; 6,0 и 6,15

2.92,6,64

6,03 и 6,3

2,94, 5,7 и 6,25

2,94, 5,7 и 6,28

5,64, 6,02

и 6,3 (ДМСО)

2,94, 5,66,

6,06 и 6,25

2.93,5,64

и 6,15

2,9, 5,65 и 6,03

З-Метил-пергидро-1,3оксазин 2-он-5-ил

(из менее растворимого

диастереомера)

З-Метил-пергидро-1,3оксазин-2-он-5-ил

(из более растворимого

диастереомера)

Таблица 2

R ИК-спектр, Вымкмход,

%

(1,3-оксазолидин2-он-4-ил)-метил5,7(ш.)95

(1,3-оксазолидин2-ОН-5-ИЛ)-метил 5,72 (ш.) 87

(1,3-диазолидин2-ОН-4-ИЛ)-метил 5,65 100

Таблица 3 RМИК, мкг/мл

Staphylo- Escheri- Klebsi- cocus chia . ella aureus coli pneumo- 01A005 51A266 niae

53A009

2 3 4

З-Метил-1,3-оксазоидин-2-он-4-ил)-метил 0,05 0,05 0,10

0,20,781,56

0,781,563,12

0,393,123,12

0,050,100,20

Продолжение табл.1

2,92, 5,63 5,99 и 6,08

5,65 (ДМСО)

1340390

8 Продолжение табл.3

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности антибиотиков ряда 2-азациклоалкилтио- пенема (АП) формулы Н С-(Н )С(-ОН) CH-C()-S-C-SR, 11 II I -N с-с(о)он в виде их солей с щелочными металлами, где R, - группа X-B-TSR -lCH-i -CH (CH2) группа-СН2-С(ОЬ ЫН- C(0)-tH--, 1; ;2; ; S ; CHj ; В - CHj ; В - Н; С(0)Н, которые как обладающие антибактериальным действием могут быть использованы в медицине. Для выявления антибиотиков указанного ряда с более низкими значениями минимальных ингибирукицих концентраций был разработан способ анализа АП. Получение АП ведут из соответствующего сложного эфира (предпочтительно п-нитробензилового) каталитическим (Pd) гидрогенолизом в среде тетрагидрофурана и воды при комнатной температуре с последующими обработкой водным раствором основания () и выделением щелочной соли АП. Испытания АП показывают, что они обладают антибактериальной активностью в более низкой концентрации, чем 2-этилтйопенем. Кроме того, АП более устойчивы в водной среде, чем 2-этилтиопенем. 3 табл. СО со 4 О сл со ы