Способ получения замещенных производных пенем-3-карбоновой кислоты или их сложных эфиров или их солей с щелочными металлами Советский патент 1987 года по МПК C07D499/04 A61K31/431 A61P31/04 C07D499/883 

или он в виде реакционноспособного смешанного ацеталя (II). Указанное соединение II вступает в реакцию с А-Н, где А - указано вьше, или его солью со щелочным металлом, в среде инертного органического растворителя, например ,,, (в случае необходимости, в присутствии основания) при температуре от (-70)°С до комнатной температуры с последующим выделением целевого продукта. Если необходимо получить 1, где , то снимают защитную группу. Аналогично поступают, когда необходимо иметь .разные заместители в Pv. В случае

использования II, где ОН этерифици- рована, целесообразно использовать для зтерификации метансульфо-, п-то- луолсульфо-, трифторметансульфо- или п-бромбензолсульфокислоту, а когда ОН в виде ацеталя, то для его образования лучше использовать неопенти- ловый спирт и диметилформамид. Антибактериальная а1 тивность 1 выше, чем у известной 7- |3-цианозтилен (цис)тиоацетамидо -3-f(тетразоло (1,5-Ь)пиридазин-8-амино-6-ил)тиоме- тил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. 2 з.«. ф-лы, 2 табл.

Изобретение касается замещенных производных гетероциклических соединений, в частности производных пенем-3-карбоновой кислоты, или их солей, или эфиров общей формулы (I): НзС-СН- Ш- C-CH2-S-A RiO 0 С-TSI - 0-0(0) где ,3,4 тиадиазол-2-ил, замещен- ньтй в положении 5 NH или карбокси- метилтиогруппой, в которой карбоксил может быть в виде соли со щелочным металлом; 1,2,3-тиадиазол- -5-ил1 З-амино-1,2,4-триазол-5-ил; 4-этил-1,2,4-триазол-З-ил; 1,3,4- -триазол-2-Ш1; 2-аминотиазол-5-ил; тиазол-2-ил, дизамещенный СК , или СН -СООИ, где карбоксил может быть в виде соли со щелочным металлом; 1-метилимидазол-2-ил: тетразол-5-ил; не- или замещенный в положении 1. CHj, цианоэтилом, аминокарбонилэти- лом, диметиламиноэтилом, тетразол- :5-ил-метилом, , СН,-СН -СООН, сульфометилом или сульфоаминоэтилом, в которых карбокси- или сульфогруп- па может быть в виде соли со щелочным металлом; 6-метоксипиразин-2-ил; 2-метил-5-оксо-6-окси-2,5-дигидро- -1,2,4-триазин-З-ил или 4-метил-5- -ОКСО-6-ОКСИ-4,5-дигидро-1,2,4-три- азил-3-ил, в которых гидроксил может быть в виде соли со щелочным металлом; тетразоло 1,5-Ь пиридазин-6-ил, не- или замещенный в положении 8 NH , или СООН, причем последняя может быть в виде соли со щелочным металлом; или защитная группа: п - нитробе.нзилоксикарбонил или трет. бутилдимет1тс1тил; R,,H или защитная группа, образующая сложный зфир: п- нитробензил, ацетоксиметил, аллил или трет.бутилдиметилсилил, которые могут найти применение как антибактериальные вещества в медип.ине или ветеринарии. Для выявления активности у соединений указанного класса были получены новые I, которые обладают повышенной активностью к штаммам микроорганизмов, мало чувствительных к известным антибиотикам пе- ницилинового ряда. Синтез I ведут из I, в котором вместо группы Я-А имеется группа ОН, этерифипированна:я в виде реакционноспособного сложного эфира с сульфокислотой или диарил- фосфорной кислотой, или он в виде реакционноспособного комплекса с сое- динением фосфора (+3). и С,-С,-алки- ловым эфиром азодикарбоиовой кислоты, i со с bO CD со ел to CM

1

Изобретение относится к способам получения новых антибиотиков, а именно замещенных производных пенем-3- -карбоновой кислоты или их сложных эфиров, или их солей с щелочными металлами, которые могут найти применение в качестве лекарственных веществ в медицине и ветеринарии.

Целью изобретения является получение новых антибиотиков пеницилли- нового ряда, обладающих повьшенной антибактериальной активностью к щтам- .мам микроорганизмов, малочувствительных к известным антибиотикам..

Сокращения pNB, ТГФ, EtOAc, ТБДМ и ТВДР5 означают соответственно, п-нитробензил, тетрагидрофуран, этил- ап.етат, трет-бутилдиметилсилил и трет-бутилдифенилсилил.

Пример 1. трет-Бутилдифенил- сгшиловый эфир (5 R, 6S)(R)-OK- .сизтил1-2-метансульфонилоксиметилпенем-3-карбоновой кислоты:

ОН

XH S

Г(

он Тн S

он

COOTBDPS

COOTBDPS

Тризтиламин (45 мкл,0,32 ммоль) и хлористьй метансульфонил (25 мкл, 0,32 ммоль) последовательно добавляют к перемешиваемому раствору ди- фенил-трет-бутилсилилового эфира (5R 6S)-6- l-(R)-оксиэтил -2-окси- метилпенем-3-карбоновой кислоты (150 мг, 0,31 ммоль) в холодном (-300°С) безводном дихлорметане (5 мл). Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии.

Затем реакционную смесь промьша- ют водным раствором NaHCOj и водой, органическую фазу отделяют, высушивают над безводным NajSO, и вьшари-. вают под вакуумом при температуре ниже 50°С. Таким образом, получают названный продукт в виде масла (150 мг, 86%).

УФ-спектг (CHCI.)Я

MdKC

329 нм.

f 5пии-с

ЯМР CCDC1 )5, ч/млн: 1,10 (9H,s); 1,34 (ЗН, d, ,5 Гц); 3,10 (3H,s); 3,8) (IH, dd, ,5-6,0 Гц); 4,21 (IH, M); 5,17 (2H, ABg, Гц,раз- деление внутренних линий 16 Гц); 5,66 (1Н, d, ,5 Гц); 7,21-7,85 (10К, м).

Пример 2, трет-Бутилдифенил- силиловмй зфир (5R, 6S)(R)-OK- сиэтил -2г (1-метил-1,2,3,4-тетра- зол-5-ил)-тиометил1-пенем-3-карбоно- вой кислоты:

он

АЬ.

nJ-N- гл

О

ОН Н

COOTBDPS

N-1

О

,v-s4JV

А, сщ .

CX)OTBDPS

к раствору трет-бутилдифенилсили лового эфира (5R, 6S)-6-t 1 (К)-ок.си- этил -2-метансульфонилоксиметилпе- нем-3-карбоновой кислоты (150 мг, 0,27 ммоль) в этилацетате (-2 мл) добавляют при перемешивании при -30°С раствор натриевой соли 1-мети -5-меркапто-1,2,3,4-тетразола (41,5 .г, 0,3 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл).

Полученную смесь составляют при -30°С в течение 6 ч, а затем выпари вают под вакуумом. Остаток поглощают в этилацетате (5 мл) и тщательно промывают водным раствором МаНСО, и водой. Органический слой сушат на безводным Na SO и вьтаривают под вакуумом, получив названный Продукт в виде масла (97 мг, 62%).

УФ-спектр (СНС1з) i маке 337 им.

ЯМР (CDClp 8 , ч/млн: l,13(9H,s) 1,34 (ЗН, d, ,0 Гц); 3,82 (1Н, dd, ,0-6,0 Гц); 3,85 (3H,s); 4,19 (1Н, м); 4,6 (2К, ABg, Г разделение внутренних линий 17 Гц); 5,61 (1Н, а, ,5 Гц); 7,24-7,83 (ЮН, м). .

Пример 3. Натриевая соль (5R, 6S) (К)-оксиэтил -2-{(1-ме- ,тил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиоме- тил -пенем-3-карбоновой кислоты:

N,4-1Я

II

S-«.NX-N Шз

COOT BOPS

N-Т и

COONa СИг

Раствор трет-бутилдифенилсилило- вого эфира (5R, 6S)(R)-oкcиэтил to

15

20

25

995124

-2-(I-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)- -тиометил -пенем-3-карбоновой кислоты (95 мг, 0,14 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл), НО (2 мл) и уксус- , ной кислоте (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем раствор вьтаривают под вакуумом при температуре ниже 10 С. Маслянистый остаток поглощают в 2%-ном водном NaHCO (1 мл). Водную фазу промьшают этилацетатом и органичес- кук) фазз декантируют. Водную фазу затем пропускают через колонку с обращенной фазой Посредством злюиро- вания водой получают названное соединение в виде аморфного твердого вещества (34 мг, 67%).

УФ-спектр (Н 0)v 315 им.

ЯМР (DjO) , ч/мгн: 1,28 (ЗН, d, ,3 Гц); 3,87 (1Н, dd, ,4 и 6,3 Гц); 4,10 (ЗН, s); 4,19 (1Н, м); 4,40 (2Н, ABg, ,0 Гц разделение внутренних линий. Гц); 5,59 (1Н, d, ,4 Гц).

Пример 4. Натриевая соль (5R, 6S)(К)-оксиэтил -2-(1-ме- тил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил- пенем-3-карбоновой кислоты:

он

1 S

х

0 COONa

юн

ОН Н

о

N-14 S-Hij,;.

COONa СНз

5

0

5

Способ А.

Суспензию натриевой соли (5R,6S)- -6- (R)-oкcиэfил -2-oкcимeтилпeнeм- -3-карбоновой кислоты (100 мг, 0,37 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывают хлористым третбутнлдифенилсилилом (96 мл, 0,37 ммоль). Гетерогенную-смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Суспензию отфильтровьшают и фильтрат охлаждают при . Затем к этому раствору добавляют при перемешивании по каплям N(C,jK5)j (52 мкл, 0,37 ммоль) и хлористый метансульфо- нил (29 мкл, 0,37 ммоль).Через 30 мин полученную смесь распределяют между этилацетатом и водным раствором КаНЕОз.

Органическую фазу тщательно промн вают водой, высушивают над безводным NavSO, отфильтровывают и снова охлаждают при .. Раствор натриевой соли -метил-5- меркапто-1,2,3, 4-тетразола (55,2 мг, 0,4 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляют к этому раствору. Через 6 ч при -30°С смесь вьтаривают под вакуумом и остаток поглощают в этиладетате и промьшают водой.

Высушенную органическую фазу выпаривают под вакуумом, и маслянистый остаток растворяют в тетрагидрофуране (2 мл). Добавляют уксусную кислоту (1 мл) и воду (2 мл),и раствор перемешивают при комнатной температуре 2 ч, а затем его вьтаривают под вакуумом. Маслянистьй остаток растворяют в 2%-ном водном NaHCO , промывают этилацетатом и очищают на колонке с обращенной фазой, чтобы получить названное соединение, которое идентично соединению, описанному в примере 3.

Способ Б.

Суспензию натриевой соли (5R,6S)- (К)-оксиэтил -2-оксиметилпенем- -3-карбоновой кислоты (100 мг, 0,37 ммоль), в безводном тетрагидрофуране обрабатьшают хлористым три- метилсилилом (150 мкл, 0,4 ммоль). Гетерогенную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Затем суспензию отфильтровывают, и фильтрат .охлаждают до -30°С. Затем к раствору добавляют при перемешивании по каплям N(C-Hg), (52 мкл, 0,37 ммоль) и хлористый метансульфонил (29 мкл, , 0,37 ммоль), а затем через полчаса раствор натриевой соли 1-метил-5- -меркапто-1,2,3,4-тетразола (55,2 мг 0,4 ммоль) в тетрагидрофуране.

Полученную смесь перемешивают при в течение 6ч, после чего ее вьшаривают под вакуумом досуха. Остаток растворяют в воде, содержа- п;ей NaHCO , и раствор пропускают через колонку с обращенной фазой, чтобы получить названный продукт, который идентичен продукту, полученному способом А,

Аналогично получают следующие соединения:

калий (5R, 6S)-6-(К)-оксиэтилЗ -2-(1Н-1,3,4-триазол-2-ил)-тиометил- пенем-3-карбоксилат. У (Н.П) Д j,; 245 и 306 мкм; ЯМР (D 0)& : 1,27 (ЗН, d, ,45 Гц); 3,80 (IH, dd.

,4 и 5,0 Гц); 4,18 (IH, и); 4,37 (2Н, ABg, Гц); 5,54 (IH, d, J 1,4 Гц) и 8,34 ч./млн (1Н, S) ;.

калий (5R, 6S)-6-(ГR)-oкcиэтил -2-(1-метилимидазол-2-ил) -тиометип- пенем-3-карбоксилат. УФ (Р 0)Д „( 315 мкм; ЯМР ()о : 1,2,7 (ЗН, d, ,4); 3,78 (ЗН,8 ); 3,83 (IH, dd, ,4 и 6 Гц); 4,07 и 4,31 (2Н, кажДЫЙ d, Гц); 4,25 (1Н), (5,56- 1Н, d, ,4 Гц); 7,05 и 7,27 ч./млн (2Н, каждьй d, ,3 Гц);

калий (5R, б8)-6-(Ш)-оксиэтил - -2-(1Н-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометилпенем-3-карбоксилат, УФ () маис261 и 314 нм; т.Р (D,0)S Г 1,28 (ЗН, d); 3,82 (1Н, dd, ,5H6,0 Гц); 4,25 (1Н, т); 4,42 (2Н, ABg, J 14,4 Гц) и 5,53 ч./млн (1Н, d. J

1,5 Гц);

калий (5R, 6P,)-6-Il(lR)-oкcиэтилl- -2-(4-этил-1,2,4-триазол-3-ил)-тио- метилпенем-3-карбоксилат. УФ () мс,кс260 и 316 нм; ИК (КВгУ акс 3400,

1700, 1600, 1570 ЯМР () 1,30 (ЗН, d, ,6 Гц); 1,42 (ЗН, t,J 5,6 Гц); 3,77 (Ш, dd,,6 и 5,6 Гц) 4,17 (2Н, q, ,6 Гц); 4,20 и 4,43 (2Н, каждый d, Гц); 4,25 (1Н, т); 5,52 (1Н, d, ,6 Гц) и 8,55 ч. /млн (1Н, s);

калий (5R, 6S)-6-f(lR)-oкcиэтилJ- -2-(2-метоксипиразин-6-ил)-тиоме- тилпенем-З-карбоксилат. УФ (HjO) 251 и 326 нм; ИК (КВг), 3430, 3040, 1765, 1620, 1570, 1550, 1520, 1490 и 1255 ЖР ( 1,30 (ЗН, d); 3,77 (1Н, dd); 3,97 (ЗН, s); 4,25 (1Н, т); 4,60 (2Н, ABg); 5,55 (1Н, d) и 7,8-8,0 ч./млн (2Н,т);

калий (5R, 6S)-6-C(lR)-oкcиэтил - -2-(2-амино-1,3,4-тиадиазол-5-ил)- -тиометилпенем-3-карбоксилат. УФ () 320 нм; ИК (KBr)J : 3420, 3300, 3180, 1765, 1620, 1560 ЯМР (D,0)8 :1,30 (ЗН, d); 3,92 (Ш, dd); 4, 28 (1Н, т); 4,42 (2H, s) и 5,64 ч./млн (1Н, d).

П р и м е р 5. п-Нитробензило- вый эфир (5R, 6S)-6-t1(R)-n-HnTpo- бензилоксикарбонилоксиэтил1-2-метил- фульфонилоксиметилпенем-3-карбоновой кислоты:

Н

о

он

COOp-NB

OC02PNB

JH s

-

0 CpOpNB

Раствор n-нитробензилового эфира (5R, 6S)(К)-п-нитробензилокси- карбонилоксиэтил -2-оксиметил-2-пе- нем-3-карбоновой кислоты (100 мг, 0,178 ммоль) в безводном дихлормета- не (5 мл) последовательно обрабатывают при -15°С триэтиламином (58 мг, 0,58 ммоль) и метансульфонилхлоридом (60 мг, 0,58 ммоль). Через 10 мин реакционную смесь промывают водным раствором бикарбоната натрия,, а затем водой. Высугаенную (Na SO) органическую фазу вьшаривают под вакуумом, получив названный продукт в виде бледно-желтого сиропа.

УФ-спектр (СНС1),325 нм ЯМР (CDClj)5 , ч/млн: 1,51 (ЗН, d, Гц); 3,09 (ЗН, s); 4,02 (IK, dd, и 7,5 Гц); 4,92 и 5,64 (2Н, цен- тры ABg Гц); 5,16 (1Н, м);5,25 (2Н:, s); 5,27 и 5,51 (2К, центры ABg Гц); 5,71 (1Н, d, Гц); 7,50 (2Н, d, Гц); 7,60 (2Н, d, Гц); 8,20 (4К, два накладывающих ся дублета, Гц).

,10 М S (FD) м/е 637 (М). С Н J О, „ . Необходимо М, 637.

25 JP 3 Э 2

11 р И М е р 6. п-Нитробензиловыи эфир (5R, 6S)(К)-п-нитробензил- оксикарбонилоксиэтил -2- I-метил-1,

2,3,4-тетразол-5-илтиометил -пенем- -3-карбоновой кислоты:

ОС02рТ4В

Дн с

l- 0 COOp NB

N-N

COOpNB CH

Дигидрат натриевой соли 1-метил- -5-меркаптотетразола (52 мг, 0,3 ммоль) добавляют в виде одной порции к холодному раствору в тетрагидрофура- не (20 мл)мезилата, полученного в примере 5 (38 мг, 0,06 ммоль)

После выдерживания в течение одного часа при О с реакционную смесь .

вьшаривают и остаток хроматографи- руют на силикагеле, элюируя смесью циклогексана/этилацетата. Таким образом получают названный продукт в виде бледно-желтого сиропа (29 мг, 75%).

УФ-спектр (СНС1)Л „(,,: 266 и 330 нм.

ЯМР (СВС1з)5 , ч/млн: 1,48 (ЗН, d, Гц); 3,84 (1Н, dd, и 5,.5 Гц); 3,96 (ЗН, s); 4,69 (2Н, ABg, Н, разделение внутренних линий 18 Гц); 5,20 (1Н, м); 5,24 (2Н, s); 5,27 (2Н, ABg, Гц, разделение внутренних линий 20 Гц); 5,61 (1Н, d, Гц); 7,51 (2Н, d, Гц); 7,82 (2Н, d, Гц); 8,02 (4Н, два накладьгоающихся дублета Гц).

10М S (FD) м/е 657 (М). ,. Необходимом, 657.

11р и м е р 7. п-Нитробензиловый эфир (5R, 6S)(К)-п-нитробен- зилоксикарбонилоксиэтил -2-п-толш1- сульфенилоксиметил-З-пенем-З-карбо- новой кислоты:

ОН

OCOOpl B

1н s

tlTJ

O COOp-NB OCOOpNB п

-Hi

f-N- 0

os-{g cHb

0 COOpNB

5

0

5

К перемешиваемому раствору п-нит- робензилового эфира (5R, 6S)(R)- -п-нитробензилоксикарбонилоксиэтил - -2-оксиметилпенем-З-карбоновой кислоты (56 мг, 100 мкмоль) в дихлор- метане (2 мл) последовательно добавляют О С триэтиламин (17 мкл, 120 мкмоль) и п-толуолсульфониЛхло- рид (21 мг, lib мкмоль). Полученный раствор перемешивают при 0°С и течение 15 мин. Добавляют дополнительное количество триэтиламина (10 мкл) и п-толуолсульфонилхлорида (13 мг), и смесь перемешивают 20 мин при 5°С. . После этого органический раствор промьтают 4%-ньгм водным раствором бикарбоната натрия, а затем рассолом. Органическую фазу высушивают над и концентрируют под вакуумом.

Хроматография остатка на силикаге- ле (элюируют смесью гексан/этиладе- тат) дает светло-желтое масло .(42 мг 79%).

УФ-спектр (CHC1.J )jl 267, 327 нм

ИК-спектр (пленка)111 : 1795, 1750, 1710 см- .

ЯМР (CDCl) , ч/млн: 1,50 (ЗН, d,

,0 Гц); 2,47 (ЗН, s); 3,82 (1Н, dd, ,d,- 6,0 Гц); 5,00-5,55 (4Н, 2ABg); 5,19 (1Н, м); 5,31 (2Н, s); 5,63 (1Н, d, Гц); 7,27-7,82 (8Н, м); 8,22 (4Н, d, Гц),

П р и м е р 8. п-Нитробензиловый эфир (5R, 6S)(К)-п-нитробензил- оксикарбонилоксиэтш1.-2-(1-метил- -1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометилпе- нем-3-карбоновой кислоты:

OCOOpNB

COOpTSlB

OCOOpNB

COOp-NB CH-j

-N-N

sA&

Раствор п-нитробензилового эфира (5R, 6S)(К)-п-нитробензилокси- .карбонилоксиэтил -2-п-толилсульфо- нилоксиметилпенем-3-карбоновой кислоты (42 мг, 0,059 ммоль) в тетра- гидрофуране обрабатывают дигидра- том натриевой соли 1-метш1-5-мер- капто-1,2,3,4-тетразола (52 мг, 0,3 ммоль). Смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре, растворитель концентрируют под вакуумом и остаток распределяют между этилаце- татом и водным NaHCO .

Органическую фазу сушат (Na,,RO ) и выпаривают, получив неочищенный продукт, который очищают на колонке силикагеля (этилацетат (Cg F,), получив таким образом 26 мг (68%) названного продуктА, который во всех отношениях идентичен веществу, описанному в примере 6.

П р и м е р 9. п-Нитробензиловый эфир (5R, 6S)-6-Cl(К)-п-нитробензил- оксикарбонилоксиэтил -2-(1-метш1- -1 ,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометилпе- нем-3-карбоновой кислоты:

OCOOpNB

frV -

COOpNB OCOOpNB-xj -XT

ITTо-

Л|.,

COOpNB СНз

0

Раствор диэтилазодикарбоксилата (21,6 мкл, 0,137 ммоль) и трифенил- фосфина (36 мг , 0,137 ммоль) в тет- рагидрофуране (1,5 мл) перемешивают при в течение 30 мин. К этой смеси добавляют по каплям при 0°С раствор п-нитробензилового эфира (5R, 6S, 8R)-6-l(l-n-нитpoбeнзилoк- ;Cикapбoнилoкcиэтил)-2-oкcимeтилпe- нeм-3-кapбoнoвofi кислоты (76,5 мг, 0,137 ммоль) и натриевой соли 1-ме- тил-5-меркапто-1,2,3,4-тетразола (18,9 мг, 0,137 ммоль) в тетрагид- рофуране (1,0 мл).

Полученный раствор перемешивают при 0°С в течение 10 мин, затем концентрируют под вакуумом и чистят препаративной тонкослойной хроматографией, получая названное соединение в виде белой пены (61 мг, 68% )

УФ-спектр (СНС1з)Д„ 266, 330 нм.

(CDClj)S , ч/млн: 1,48 (ЗН, d, J Гц); 3,84 (IK, dd, ,0 и 5,5 Гц); 3,96 (ЗН, s); 4,69 (2Н, ABg, Гц, разделение внутренних линий 18 Гц); 5,20 (1Н, м); 5,24 (2Н, s); 5,27 (2Н, ABg, Гц, разделение внутренних линий, 20 Гц); 5,61 (1Н, d, ,0 Гц); 7,51 (2Н, d,- ,0 Гц); 7,82 (2Н, d, ,0 Гц); 8,02 (4Н, d, ,0 Гц).

Пример 10. п-Нитробензиловый эфир (5R, 6S)(R)-n-HHTpo6eH3Rn- оксикарбонилоксиметил -2-(1-метил- -1,2,3,4-тетразол75-ил)-тиометилпе- нем-3-карбоновой кислоты:

ОСОгрТ В Н S

ТОГ

, (

ОСОгр15В H S

OH COOpNB

N-Ъ1

.

COOp NB СНз

11

Раствор n-нитробензилового эфира (5R, 6S)(К)-нитробенэилок- сикарбонилоксиэтил -2-оксиметилпе- нем-3-карбрновой кислоты (300 мг, 0,536 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) обрабатывают безводным 1-метил-5- -меркапто-1,2,3,4-тетразолом и ди- метилформамиддинеопентилацетатом (каждого берут по 1,07 ммоль) После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре, растворитель удаляют под вакуумом и остаток хро- матографирзпот на силикагеле, получи. названньй продукт с низким выходом.

ИК-спектр (СН (П )) 1795 i 1755, 1710.

Продукт имеет те же спектры ЯМР и УФ, как и вещество, полученное согласно примеру 9.

Пример 11, Натриевая соль (5R, 6S)-6-Cl (Е)-оксиэтш1 -2Ч(1-метил-1 ,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиоме- тил -пенем-3-карбоновой кислоты:

N-N

ОСОгР В

:Сзд,

СООрИБ Шз

TSHS COONQ СНз

К раствору п-нитробензилового эфира (5R, 6S)-6-Cl(R)-n-нитpoбeн- зилоксикарбонилоксиэтил -2-(1-метил- -1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометилпе- нём-3-карбоновой кислоты (100 мг, 0,15 ммоль) в тетрагидрофуране (1,5 мл) добавляют при при интенсивном перемещивании водный раствор NH С1 (1 моль/л, 7,5 мп) и железный порощок (0,25 г).

Через 20 мин добавляют дополни-, тельное количество водного раствора хлористого аммония (1 моль/л, 5 мл) и железного порошка (1,1 г), и пере- мещивание продолжают в течение 45 мин. Смесь отфильтровывают и фильтрат промьтают диэтиловым эфиром (2КЗО мл). Органический слой выливают и водную фазу выпаривают досуха под вакуумом. Остаток -очищают на колонке с обращенной фазой, элюируя водой, получая (5R, 6S)-6-Cl-(R)- -оксиэтил -2-С(1-метил-1,2,3,4-тет

212

разол-5-ил)-тиометил1-пенем-3-кар- боновую кислоту (20 мг), которую путем обработки эквимолярным количеством бикарбоната натрия с последующей вакуумной сушкой превращают в соответствующую натриевую соль идентичную образцу, полученному в.примере 3. Пример 12, п-Нитробензиловый эфир (5R, 6S)-6-tl(Я)-оксиэтил -2- -метилсульфонилоксиметилпенем-3-кар- боновой кислоты:

ОН

(

он

СООРТ В

)Н

- jirOr

Раствор п-нитробензилового эфира (5R, 6S)(R)-oкcизт{ш -2-oкcимe- тилпенем-3-карбоновой кислоты (100 мг, 0,27 ммоль) в смеси (4 мл) и тетрагидрофурана (1 мл) i обрабатывают при перемещивании при Et N (56 мкл, 0,4 ммоль) и хлористым метансульфонилом (23 мкл, 0,3 ммоль) до тех пор, пока не закончится реакция (контролируют -с помощью тонкослойной хроматографии).

Раствор разбавляют водным NaHCO и тщательно промывают водой.

Водную фазу выпивают и высушенную органическую фазу вьшаривают под вакуумом, получая названный продукт в виде желтого масла.

ЯМР (CDCl)S, ч/млн: 1,45 (ЗН, d, ,5 Гц); 3,11 (ЗН, s); 3,84 (1Н, dd, ,5, 6,1 Гц); 4,25 (1Н, м); 5,33 (2Н, ABq, Гц, разделение внутренних линий 10 Гц); 5,38 (2Н, ABq, Гц, ра:зделение внутренних линий 24 Гц); 5,75 (1Н, d, ,5 Гц); 7,61 (2Н, d, Гц); 8,02 (2Н, d, Гц).

Пример 13. п-Нитробензило- вый-эфир (5R, 6S) (Я)-оксиэтил -2-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)- -тиометилпенем-3-карбоновой кислоты:

0802СНз COOpNB

13

Ъ1-N

ОН

JLy s„ ..

- r

С).ц

СООрМВ 3

к раствору п-нитробензилового эфира (5R, 6S)(К)-оксиэтил -2- -метилсульфонилоксиметилпенем-3-кар боновой кислоты (70 мг, 0,154 ммоль в этилацетате (2 мл) добавляют при перемешивании при -70°С раствор натриевой соли 1-метил-5-меркапто- -1,2,3,4-тетразола (53,6 мг, 0,3 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл

Через 1 ч температуру реакционной смеси повышают до -20 °С и перемешивают в течение ночи при -20°С.

Затем раствор выпаривают под вакуумом. Полученный твердый остаток растворяют в этилацетате и промьгеа- ют водным раствором NaHCO .

Органическую фазу отделяют, сушат над безводным Na SO , фильтруют и выпаривают под вакуумом, полу- чая желтое масло, которое очищают хроматографией на колонке, элюируя смесью этилацетат/циклогексан.

Таким образом, получают названное соединение в виде бесцветного масла (40 мг, 30%-ный полный выход, исходя из 2-оксиметильного промежуточного соединения).

УФ-спектр (СНС1 )Д : 255,

3 макс 334 нм,

ЯМР (CDClj) S, ч/млн: 1,38 (3F, d, Гц); 3,77 (1Н, dd, ,0 и 6,0 Гц);. 3,93 (ЗН, s); 4,27 (2Н, ABq, Гц, разделение внутрен- них линий 16 Гц); 4,77 (2Н, АВс|, Гц, разделение внутренних, линий 16 Гц); 5,30 (2Н, s); 5,33 (2Н, ABq, Гц, разделение внутренних линий 9 Гц); 5,64 (1Н, d, ,0 Гц); 7,56 (2Н, d, Гц); 8,22 (2Н, d, Гц).

Пример 14. Натриевая соль

(5R, б8)-6-Г1(К)-оксиэтил -2Ч(1- -метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тио- метил -пенем-3-карбоновой кислоты.

Водный раствор (1 моль/л, 2 мл) и порошковое железо (0,1 г) добавляют к тетрагидрофурановому раствору п-нитробензилового эфира (5R, 6S)-6-tl (Я)-оксиэтил -2-(1-ме- тил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил пенем-3-карбоновой кислоты (40 мг, 0,083 ммоль). Смесь интенсивно перемешивают в течение 30 мин при ком

5

Ш ).15

20

25

214

натной температуре, после чего добавляют, если требуется (контроль с помощью тонкослойной хроматографии), допох лительное количество реагентов . Когда исходный материал исчезает, смесь фильтруют, фильтрат промывают этиловым эфиром ( мл) концентрируют до малого объема под высокчм вакуумоМ и очищают на колонке с обращенной фазой, элюируя водой. Названной продукт, идентичный образцу, описанному в примере 3, получают путем обработки карбонатом натрия и сушки вымораживанием, в виде белого аморфного твердого вещества (18 мг, 59%).

Пример 15. трет-Бутилдифенил- силиловый эфир (5R, 6S)(R)-TpeT- -бутилдиметш1силилоксиэтил -2-окси- метклпенем-3-карбоновой кислоты:

OTBDMC

OTBDM5

JC

ОН COOTBDPS

Натриевую соль (5R, 6S)-6-t(R)- -трет-бутигщиметилсилилоксиэтил -2- -оксиметилпенем-3-карбоновой кислоты (30 мг, 78,6 ммоль) суспендируют в безводном тетрагидрофуране (4 мл).

трет-Бутилдифенилсилилхлорид (20,1 мкл, 78,6 ммоль) добавляют при комнатной температуре.

После перемевшвания в течение 30 мин добавляют триэтиламин (5,5 мк 39,3 ммоль) и дополнительное количество трет-бутилдифенилсилилхлорида (10 мкл, 39,3 ммоль). В течение получаса осадок полностью растворяется. Раствор концентрируют и остаток хроматографйруют на силикагеле, элюируя смесью циклогексан/зтилацетат, получая бесцветное масло (30 мг,64%)

УФ-спектр (СРС1,).кс : 331 нм.

ИК-спектр ( ) : 1790, 1710 см .

Ж1Р (СОС1э)8 , ч/млн: 0,07 и 0,08 (ЗН, twos); 0,88 (9Н, s); 1,10 (9Н, s); 1,24 (ЗН, d, ,0 Гц); 3,50 (1Н, t) обмен с DgO; 3,77 (1Н, dd, ,5 и 5,0 Гц); 4,24 (Н, м); 4,42 (2Н, d, синглет после обмена с );

5,63 (IH, d, ,5 Гц); 7,2-7,8 (ЮН, м).

Пример 16. трет-Бутилдифе- нилсилилов,1й эфир (5К, 6S) (Я)- -трет-бутилдиметилсилилоксиэтрт -2- -(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)- -тиометилпенем-3-карбоновой кислоты:

QTBDMS

V

n/-N-kpr

OTBDHS

Ж,з

,

COOTBDPS TSi-N

Шз COOTBDPS

К охлажденному льдом раствору трет-бутилдифенилсилилрвого эфира (5R, 6R)-6-Cl(К)-трет-бутилдиметш1- силнлоксиэтил 2-оксиметилпенем-3- -карбоновой кислоты (47 мг, 78,6ммол в безводном тетрагидрофуране (А,5 мл) добавляют триэтиламин (11 мкл, 78,6 ммоль) и хлористый ме- тансульфонил (6,1 мкл, 78,6 ммоль). Раствор перемешивают 10 мин при 0°С затем в виде одной порции добавляют бигидрат натриевой соли 1-метил- -5-меркапто-.1,2,3,4-тетразола (27,4 мг, 157,2 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 75 мин.

Остаток, полученный после выпаривания растворителя, очищают хроматографией на колонке (колонка силикаге ля, элюирование смесью циклогексан/ /этилацет ), получая названное соединение в виде белой пены (34 мг, 60%).

УФ-спектр (СНГ1з)Л„лкс 338 им.

Этот продукт непосредственно используют для следующей стадии (двойное десилирование).

Пример 17. Натриевая соль (5R, 6S)-6-Il(К)-оксиэтил -2-(1-метил- 1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил- пенем-3-карбоновой кислоты:

Тл

,

CHf COOTBDpS

COONa СНз

N-N

s-ДО

Раствор трет-бутилдифенилсили- лового эфира (5R, 6S)(К)-трет- -бутилдинетилсилилоксиэтил -2-(1-метил- 1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил- пенем-3-карбоновой кислоты (34 мг, 0,049 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) обрабатьшают 50%-ной водной уксусной кислотой (10 мл).Смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре, а затем вьтари- вают досуха под вакуумом. Остаток растворяют в ледяной дистиллированной воде (I мл), и при перемешивании добавляют бикарбонат натрия, чтобы довести значение рН до 7,5. Раствор промьгоают этилацетатом, а затем пропускают через колонку с обращенной фазой, получая названный продукт в виде аморфного твердого вещества (4 мг, .22%).

Пример 18. Ацетоксиметиловый эфир (5R, 6S)(К)-трет-бутил- диметилсилоксиэтил -2-(1-метил-1,2, 3,4-тетразол-5-ил)тиометилпенем-3- -карбоновой кислоты: .

OTBDMS

S-JT

O N-kcf

он

СООСН20ССНз

о

ТЯ-N

,

OTBDMS

-C- v

IIjT

0 СООСНг СНт

ОСОСН

Диэтилазодикарбоксилат (216 мкл, 0,137 ммоль) добавляют к .перемешиваемому раствору трифенилфосфина (36 мг, 0,137 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл) при 0°С.

Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, затем ее добавляют к раствору ацетоксиметилового эфира (5R, 6S)(К)-трет-бутилдиме- тилсилилоксиэтил -2-оксиметил-2- -пе- нем-3-карбоновой кислоты (59 мг, 0,137 ммоль) и натриевой соли 1-метил 5-меркапто-1,2,3,4-тетразола (18,9 мг, 0,137 ммоль) в тетрагид- рофуране (2 мл) при 0°С. Смесь .перемешивают при 0 С в течение 15 мин

Полученный раствор концентрируют под пониженным давлением, а затем его очищают хроматографирова- нием на колонке (силикагель, элюиро вание,смесью гексан/этилацетат), получая названное соединение в виде белой пены (38 мг, 58%). УФ-спектр (СНС1),„(,с : 335 нм.

ИК-спектр (CHClj )„ : 1785, 1760, 1720 см-.

ЯМР (CDClj)5 , ч/млн: 0,05 (6Н, 9); 0,87 (9Н, s); 1,19 (ЗН, d, J 6,0 Гц); 2,18 (ЗН, s); 3,68 (1Н, dd, ,0 и 4,0 Гц); 3,92 (ЗН, s); А,21 (Ш, м); 4,72 (2Н, ABg, J ,5 Гц, разделение внутренних линий 15 Гц); 5,54 (1Н, d, ,0 Гц 5,92.(2Н, ABg, ,0 Гц, разделение внутренних линий 1 Гц).

Пример 19. п-Нитробензило- вый эфир (5R, 6S)-6-ri(К)-п-нитро- бензилоксикарбонилоксиэтил -2-ацет- оксиметилпенем-3-карбоновой кислоты

ОС02Р В

-Ч-г

СООрБВ

осогрмв н

xNp- Y OCOCH

П -ISJ Г.П

C000NB

Раствор п-нитробензулового эфира (5R, 6S)-6-tl(К)-п-нитробензилокси- карбонилоксиэтил -2-оксиметилпенем- -3-карбоновой кислоты (350 мг, 0,58 ммоль) в безводном CHgClj (5 мл) последовательно обрабатывают пиридином (140 мг) и уксусным ангидридом (80 мг), а затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение шести часов. Смесь промьша- ют водным NaHCOэ (3-5 мл) и водой (1-5 мл). Высушенную На SO. органическую фазу выпаривают и маслянистый остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент:циклогексан-этш1- ацетат), получив названный продукт в виде сиропа (200 мг).

УФ-спектр (Eton 95%)Я и 321 нм.

(Лацс

265

5

Ж-спектр (СНС1 ) : 1795, 1750, 1715, 1610 и 1585 см-

ЖР (CDClj) , ч/млн: 1,50 (ЗН, d, Гц); 2,11 (ЗН, s); 4,01 (1Н, dd, ,8 и 7,5 Гц); 5,11 и 5,50 (2Н, центры ABq, Гц); 5,15 (1Н, м); 5,24 и 3,38 (2Н, центры ABq, Гц); 5,28 (2Н, s); 5,70 (1Н, d, ,8 Гц); 7,35 (2Н, d, Гц); 7,64 (2Н, d, Гц); 8,22 (4Н, d два накладьгаающихся дублета J 8 Гц).

П р и м е р 20. п-Нитробензило- вьй эфир (5R, 6S)-6-(R)-n-нитpo- бeнзилoкcикapбoнилoкcиэтил -2- t 1 - (2- 1-аминокарбонилэтил)-1,2,3,4-тетразол- -5-ил -тиометилпенем-3-карбоновой кислоты:

;№с

OCOzpNB Н

OSChCH СООрКВ

АО

COOpNB сНгШгСОЫН

5

0

5

0

5

К раствору п-нитробензилового эфира (5R, 6S)(К)-п-нитробен- зилоксикарбонилоксиэтил -2-мезилокси- метил-2-пенем-З-карбоновой кислоты (38 мг, 0,06 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) добавляют при комнатной температуре триэтил- аммониевую соль 1-(2-аминокарбонил- этил)-5-меркаптотетразола (80 мг, 0,3 ммоль). После получаса реакционную смесь вьшаривают под вакуумом. Остаток хроматографируют на сштика- геле, элюируя смесью циклогексан/ /этилацетат, получая названный продукт в виде сиропа.

УФ-спектр (СНС1 )Х„а : 266 и 332 нм.

ИК-спектр (СНЛ,)1)„„, : 3500, 3400, 1795, 1750, 1710-1695, 1605 см .

Ж1Р (СОС1з)8 , ч/млн: 1,47 (ЗН, d, Гц); 2,7 (2Н, t, Гц); 3,83 (1Н, dd, и 5,5 Гц); 4,3- 5,0.(4Н, м); 5,2 (1Н, м); 5,25 (2Н, s); 5,3 (2Н, центр ABq); 5,62 (1Н, d, Гц); 7,5 и 7,81 (каждый 2Н, d, Гц); 8,0 (4Н, два накладьгеа- ющихся дублета, J-8 Гц).

MS (FD) м/е 714 (М) С И .,S, .

Требуется М, 714.

V

19

П р и м е р 21. Натриевая соль (5R, б8)(К)-оксиэтил -2- - - (2-аминокапбонилэтил)-1,2,3,4-тет- paэoл-5-илJ-тиoмeт,илпeнeм-3-кapбo- новой кислоты:

1Я-К

OCO-ipNB

I Н с;д, X,

- Ni - s4 i

РС V

COOpNB CH2CH ONH2

ОН

Cr

N-N

СООЫа Ш2СН2СОКН2

Раствор n-нитробензилового эфира (5R, 6S)(К)-п-нитробензилокси-

карбонилоксиэтш13-2- 1-(2-аминокар- бонилэтил)-1,2,3,4-тетразол-5-ил - -тиометилпенем-3-карбоновой кислоты (100 мг, 0,14 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) обрабатьшают раствором Na S О (73 мг, 0,42 ммоль) и NaHCO в днетиллированиой воде (4,2 мл).

Смесь перемешивают при комнатной температуре, контролируя реакцию с помощью тонкослойной хроматографии, Когда реакция почти закончится, растворитель выпаривают под вакуумом, водный раствор промьгоают этилацета- том, а затем пропускают через колонку с обращенной фазой, чтобы вьще- лить названный продукт.

УФ-спектр (KjO): Д 315 нм.

ИК-спектр (ККг) v : 3400, 1770 и 1695 и 1610 см

М S (FD) м/е (свободная кислота) 400 (М). Для С И М, требуется М 400. t3 166 5 2

Аналогичным способом получают натриевую соль (5R, 6S)-6-ll(К)-окси- (2-аминокарб6нилметш1)- -1,2,3,4-тетразол-5-ил}-тиометилпе- нем-3-карбоновой кислоты.

Пример 22. Натриевая соль (5R, 6S) (R)-oкcиэтшI 2-(5-мe- тил-1,2,3,4-диадиазол-2-ил)тйометнл пенем-3-карбоновой кислоты:

ОН

Лн S т

он

cooNa

1299512

он

о - соома

Хлористый трет-бутилдифенилсилил (0,1 мл) добавляют к суспензии натриевой соли (5R, 6S)(R)-OKCH- этил -2-оксиметилпенем-3-карбоновой кислоты (100 мг) в безводном тетра- гидрофуране. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре нерастворенный материал отфильтровывают и фильтрат, охлажденный до , обрабатьшают хлористым метан- сульфонипом (0,03 мл), а затем через 30 мин раствором натриевой соли 5- -метил,-2-меркапто-1 - 3,4-тиадиазола (60 мг) в тетрагидрофуране.

Смесь выдерживают в течение ночи при -30°С,а затем ее выпаривают под вакуумом, распределяют между этилаце- татом и водой и органическую фазу снова вьшаривают, получая неочищенный третбутйлдифенилсилиловый.эфир названного продукта. Десилилирование с помощью водной уксусной кислоты и очистка, как описано в примере 4, дают конечное соединение в виде аморфного твердого вещества,

УФ-спектр (НО) Я мак,. : 314 нм.

ЯМР (D,jO)8 , ч/млн: 1,37 (ЗН, d); 2,77 (ЗК, s); 3,87 (1Н, dd); 4,30 (1Н, м); 4,62 (2Н, ABq); 5,62 (IH,d).

П р и м е р 23. п-Нйтробензштовый эфир (5R, 6S)-( (R)-oкcиэтил -2- -ll-(2-дианоэтил).-1 ,2,3,4-тетразол-5-ил -тиометилпенем-3-карбоновойкислоты:

ОН

Л s

т--г

оЛРГ

COOpNB

ЮН

Ы-ТЯ

COOpNB CHzCH CN

n-Нитробензиловнй эфир (5R, 6S)- (R)-OKCH3TmT -2-оксиметилпенем- -3-карбоновой кислоты (37 мг, 0, 1 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору N,N-диизопропилэтиламина (35 мкл, 0,2 ммоль) в безводном дихлорометане (1 мл). Затем добавля2

ют ангидрид трифторметансульфокисло ты (25 мкл. О,,15 ммоль),смесь перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре, охлаждают в ледяной бане и обрабатьшают дополни- тельным количеством диизопропил- этиламина (26 мкл, 0,15 ммоль), и сразу после этого 5-меркапто-11- (2- -цианоэтил)-,2,3,4-тетразолом (23 м 0,15 ммоль). После 2 ч при 0°С до- бавляют этилацетат (10 мл), и полученный раствор последовательно промвают водой, 5%-ным водным раствором лимонной кислоты и 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия. Орга- нический слой сушат над Na РО , концентрируют под вакуумом и остаток фракционируют хроматографией на си- ликагеле (смесь этилацетат/циклогек сан), чтобы получить названное сое- динение (35 мг, 68%)в виде пены. ИК-спектр (СНСЦ) „, : 2240, 1795, 1755, 1710 .

ЯМР (СОС1з)б , ч/млн: 1,37 (ЗР, d, Гц); 3,20 (2Н, t, Гц); 3,77 (1Н, dd, и 6 Гц); 4,30 (Н м); 4,62 (2Н, t, Гц); 4,8 (2Н, ABq, Гц); 5,30 (4Н, s+ABg); 5,65 (1Н, d, Гц); 7,6 и 8,23 (каждый 2Н, d, Гц).

П р и N е р 24. Натриевая соль (5R, 6S)(R)-oкcиэтил -2- l-(2- -цианоэтил -1,2,3,4-тетразол-5-ил }- -тиометилпенем-3-карбоновой кислоты

н S N- -

СООрШ CH CH-jiCN

-N-N

ОН

.СООМа

п-Нитробензиловый эфир (5R, 6S)- -6-(R)-oкcиэтилl-2- -(2-цианоме- тил)-1,2,3,4-тетразол-5-ил -тиоме- тилпенем-3-карбоновой кислоты (35 м 0,068 ммоль), растворенный в тетра- гидрофуране (15 мл), обрабатывают водным Nb С1 (1 моль/л, 1,5 мл) и железным поротком (0,1 г) при интен сивном перемешивании. Через 30 мин фильтрат выпаривают под вакуумом и пропускают через колонку с обращенной фазой, элюируя водой, получая

9951

з г Ю ыt5-20

25 , 30

Посредством обработки свободной кислоты эквимолярным количеством бикарбоната натрия с последующей суш- кой - вымораживанием выделяют соответствующую натр- тевую соль.

УФ-спектр (Н.П) 315 нм. ИК (КВг) : 3430, 2250, 1765 и 1615 .

ЯМР (DjO)S , ч/млн: 1,26 (ЗН, d. ,4 Гц); 3,23 (2Н, t); 3,84 (1И, dd, ,4 и 6,0 Гц); 4,20 (1Н, т); 4,54 (2Н, ABq, ,2 Гц); 4,8 (М, t); 5,58 (1Н, d, ,4 Гц).

Аналогичным способом получают натриевую соль (5R, 6S)(R)-OK- сиэтшт -2-t. 1-(2-цианометил)-1,2,3,4- -тетразол-5-илЗ-тиометилпенем-З-кар- боновой кислоты.

П р и М е р 25. Двунатриевая соль (5R, 6S)(К)-оксиэтил1-2-(5-кар- боксиметилтио-1,3,4-тиадиазол-2-ил)- -тиометилпенем-3-карбоновой кислоты:

он

о

AJis . ,,

COOTBDPS

н цN--N

/№s.s4sA

I-I-JLS-CH COONa

0COONa

Раствор 2-меркапто-5-карбоксиме- тилтио-1,3,4-тиадиазола (41,6 мг, 0,2 ммоль) и триэтиламина (56 мкл, 0,4 ммоль) в безводном тетрагидрофу- ране добавляют при -30°С в атмосфере аргона к раствору трет-бутипди- фенилсилилового эфира (5R, 6S)-6- (К)-оксиэтил32-мeтaнcyльфoнилoк- cимeтилпeнeм-3-кгfpбoнoвoй кислоты (85 г, 0,15 ммоль) в том же растворителе. После перемешивания в течение 5 ч при , реакционную смесь концентрируют под вакуумом, растворяют в этипацетате и экстрагируют водой.

Органический слой сливают, водный слой подкисляют уксусной кислотой и дважды экстрагируют свежим этилаи.е- татом. Этот экстракт сушат (Na ЯО) концентрируют, растворяют в тетра23

гидрофуране (3 мл) и перемешивают в течение 2 ч с 35%-ной водной уксусной кислотой. Реакционную смесь концентрируют под высоким вакуумом, обрабатывают насыщенным раствором NaHCO до рН 7,5 и фракционируют на колонке с обращенной фазой, элю- ируя водой, получая таким образом названное соединение 22 мг, 32%).

УФ-спектр ()Я : 314 нм. ЯМР (D,jO)S , ч/млн: 1,25 (ЗН, d); 3,85 (1Н, dd, ,5 и 6 Гц); 3,97 (2Н, S); 4,2 (1Н, м); 4.55 (2Н, s); 5,57 (IH, d, ,5 Гц).

Аналогичным способом получают двунатриевую соль (5R, 6S)-6-Ll(R)- -оксиэтил -2-(5-карбоксиметш1-1,3,4- -тиадиазол-2-ш1)-тиометилпенем-3- -карбоновой кислоты.

; П р и м е р 26. Натриевая еоль (5R, 6S) (К)-оксиэтш1;-2-(1Н- -1,2,З-триазол-5-ил)-тиометилпенем- -3-карбоновой кислоты:

.он

ОН,, ,

I н ч NT-N

- :г- Л

0 СОШа А

Натриевую соль (5R, 6S)(R)- -оксиэтил -2-оксиметилпенем-3-кар- боновой кислоты (80 мг, 0,3 ммоль) последовательно обрабатьгоают третбу- тилдифенилсилилхлоридом (78 мкл), триэтиламином (42 мкл), метансульфо- нилхлоридом (24 мкл) и, наконец, натриевой солью 1Н-5-меркапто-1,2,3- -триазола (43 мг, 0,35 ммоль) по экспериментальной методике, описанной в- примере 4.

Полученный таким образом сложный эфир названного продукта непосредст- венно расщепляют смесью уксусной кислоты - воды, чтобы получить после обработки водным раствором NaHCO, и очистки на колонке (Li Chroprep RP-18) нужную натриевую соль (49 мг 47%).

УФ-спектр (Н-хО),

: 314 нм.

ИК-спектр (KBr)V, : 1610 CM V

MS(FD) м/е (свободная 328 (М). Для С Н N OS М, 328.

12995122Д

П р и м е р 27. Ацетоксиметиловый

эфир (5R, 6S)(Я)-оксиэтшт -2- -t1-(2-дйметиламиноэтил)-1,2,3,4- -тетразол-5-ил -тиометилпенем-3-кар- боновой кислоты:

)Н

ППрО -

г,К СООСН7.0СОСН-3

-1

, .

СН2СНг(СНз)2

сооен ососнз

0

-Б

Триэтиламин (42 мкг, 0,3 ммоль) и метансульфонилхлорид (17 мкл, 0,22 ммоль) последовательно добавляют к холодному раствору (О С) ацет- оксиметилового эфира (5R, 6S)-6- (R)-oкcиэтил -2-oкcимeтилпeнeм- -3-карбоновой кислоты (60 мг, 0,2 ммоль) в смеси дихлорметана (4 мл) и тетрагидрофурана (1 мл). Когда исходный материал исчезает (по тонкослойной хроматографии), раствор промывают водным раствором NaHCO , затем водой, сушат и вьша- ривают. Остаток растворяют в этил- ацетате (5 мл), охлаждают до -30°С и обрабатьшают раствором хлористоводородной соли 5-меркапто-1-(2-ди- метиламиноэтил)-1,2,3,4-тетразола (63 мг, 0,3 ммоль) и триэтиламина (84 мкл, 0,6 ммоль) в тетрагидрофу- ране (1 мл). Смесь перемешивают в течение ночи при -20°С, нагревают до комнатной температуры, проминают водой, сушат (Na RO) и вьтаривают, получая остаток, который очищают хроматографией с обращенной фазой (смесь ацетонитрил/вода в качестве элюанта). Таким образом получают названный продукт в виде рассыпчатой пены (58 мг, 61%).

УФ-спектр (EtOF)XMaKc5 335 нм.

ИК-спектр (нуджол)„(. : 1785, 1760, 1720 см .

lP-(EtOH-dg)8 , ч/млн: 1,45 (ЗН, d, ,5 Гц); 2,9 (6Н, s); 3,65 (ЗН, t+dd); 4,10 (IH, м); 4,7 (5Н, t, +ABq); 5,55 (IH, d, ,5 Гц); 5,9 (2Н, ABq, ,0 Гц).

П р и м е р 28. Двунатриевая соль (5R, 6S)-6-ll(R)-oкcиэтил -2-(l-кap25

боксиметил-1,2,3,4-тетраэол-5-ил) тиометилпенем-3-карбоновой кислоты:

Ж

соша

rjC -

СОШа CH iCOONa

-N

А

Следуя экспериментальной методике, описанной в примере 4, натриевую соль (5R, 6S)(К)-оксиэтил - -2-оксиметилпенем-З-карбоновой кислоты (100 мг, 0,37 ммоль) последовательно подвергают этерификации с помощью трет-бутилдифенилсилилхлори- да, превращают в мезилат, контактируют с 1-карбоксиметил-1,2,3,4-тет- разол-5-тиолом (64 мг, 0,4 ммоль)в присутствии диизопропилэтиламина (0,14 мл, 0,8 ммоль) и, наконец, силиловьй эфир гидролизуют смесью тетрагидрофуран-Н 0-уксусная кислота. Обработкой и очисткой на колонке с обращенной фазой получают названное соединение (40 мг, 23% )

315 нм,

, т/1-1лл. 1,28 (ЗН, d, 6,3 Гц); 3,85 (1Н, dd, ,4 и 6,3 -Гц); 4,2 (1Н, м); 4,4 (2Н, ABq) 5,3(2Н, s); 5,60 (1Н, d, ,4 Гц).

Пример 29. Двунатриевая соль (5R, 6S)(К)-оксиэтип1-2- -(1-(2-карбоксиэтил)-1,2,3,4-тетра- зол-5-илЗтиометилпенем-3-карбоновой кислоты:

УФ-спектр (Н ,0) Л ,QKc : ЯМР (1),0)5 , ч/млн:

о

.

-ОН

и-

COONa

N-N

ЗД

1Г-N

COONa CH-iCH COONa

Если в способе, шествующем примере

описанном в предиспользовать 5- -меркапто-1-(2-карбоксиэтил)-1,2,3,4- -тетразол вместо 5-меркапто-1-карбоксиметил-1 , 2,3, 4-тетразола, то получают названное соединение.

129951226

УФ-спектр (Н. О) Д g ЯМР (DO) 5 , ч/млн:

: 315 нм. 1.3 (ЗН, d); 3,9 (1Н, dd); 4,2 (1Н, м); 5,58 (1Н, d, J

2,85 (2Н, t) м); 4,4 (4Н, 1,4 Гц).

MS(FD) м/е (свободная кислота) 401 (М). Для С Н N-0 Я требуется

15 5 ь 2 i

м 401.

П -р и м е р З О. Двунатриевая соль (5R, 6S)-6-.l (R)-oкcиэтил -2-(l-cyль- фометил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тио- метилпенем-3-карбоновой кислоты:

ОН

o TM N:ooNa

он

--ъ

N-N

вД

СООЫй CH SOjNa

5

0

5

0

5

0

5

Натриевую соль (5R, 6S)(R)- -оксиэтил1-2-оксиметилпенем-3-карбо- новой кислоты (80 мг, 0,3 ммоль) в безводном тетрагидрофуране перемешивают с хлористым трет-бутилдифенилси- лилом (78 мкл) в течение 2 ч. Нерастворимые вещества отфильтровывают, охлаждают до , обрабатьгоают N(C Hg), (42 мкл) и хлористым ме- тансз льфонилом (25 мкл), и смесь перемешивают еще 10 мин при -20 С, после чего добавляют порционно дву- натриевую соль 1-сульфометип-1,2,3,4- -тетразол-5-тиола (72 мг, 0,3 ммоль). Смесь перемешивают 6 ч при -2П С, затем выпаривают под вакуумом и растирают с эфиром. Собранное твердое веп(ество растворяют в .смеси тетрагид- рофурана, воды и уксусной кислоты (2:2:1), перемешивают 2 ч при комнатной температуре, выпаривают под вакуумом, поглощают в 2%-ный водный раствор NaHCO,, промывают этилацетатом, а затем пропускают через колонку с обращенной фазой, получая названный продукт.

УФ-спектр (F ,,0)А j: 315 нм.

ИК-спектр (К-Вг), : 3400, 1770 и 1610 см

Аналогичным способом получают двунатриевую соль (5R, 6S)(R)- -оксиметил -2-(1-сульфоэтил-1 ,2,3,4- -тетразол-5-ил)-тиометилпенем-3-кар- боновой кислоты.

Опуская конечную обработку водным раствором NaHCOj, получают соответствующие свободные кислоты: (5R, 6S) -6-Cl (К)-о сиэтнл -2-(1-сульфометил- -1,2,3,4-тетразол-3-ил)-тиометилпе- нем-3-карбоиовую кислоту. MS{FD) м/е 423 (М). Для С,, , Sj требуется N 423 и (5R, 6R) (R)-OKCH- этип7-2-(1-сульфоэтил-1,2,3,4-тетра- зол-5-ил)-тиометилпенем-3-карбоновую кислоту.

П р и м е р 31. Двунатрневая соль (5R, 6S) (R)-OKCH3Tmi -2-Ll-(2- -сульфоаминоэтил)-,2,3,4-тетразол- -5-ил -тиометилпенем-3-карбоновой кислоты:

ОН

Ун S

-TTi

СОШа

COONa CH -CHx-NH-SOjNa

N-N II

W

Следуя методике, описанной в при- мере 37, используя двунатриевую соль 5-меркапто-1-(2-сульфоаминоэтил)- -1,2,3,4-тетразола вместо 5-меркапто- -1-сульфометил-1,2,3,4-тетразола, натриевую соль (5R, 6S)(R)-OKCH- этил -2-оксиметилпенем-3-карбоновой кислоты превращают в названный продукт с выходом 20%-.

УФ-спектр () 134 нм.

ИКгспектр (КВг)))

макс

3420, 1770,

.ГГ11ЖГЧ.-

и 1610 см .

MS(Fn) м/е (свободная кислота) 452 (). Для С Р N 0,.Я, требуется М, 452.. 7 3

Приме р 32. Двунатриевая соль (5R, 6S)-6-Cl(R)-oкcиэтил -2-(4-мe- тнл-5-карбоксиметил-1,3-тиазол-2-ил)- -тиометилпенем-3-карбоновой кислоты:

ОН Н

о -к080гСН5COOTBDP8

ОНт,.

1Н

МА

оСОПМп

СНз CH COONQ

Двунатриевую соль 2-меркапто-4- -метил-5-карбоксиметил-1,3-тиазола (58 мг, 0,25 ммоль) добавляют порционно при -30°С к перемешиваемому раствору трет-бутилдифенилсилилово- го эфира (5R, 6S)-6-lll (R)-oкcиэтил - -2-метансульфонилоксиметилпенем-3 -карбоновой кислоть/ (1 1 0 мг, 0,2 ммоль) в безводном тетрагидрофуране.Через 6 ч при -30°С и 3 ч при комнатной температуре смесь распределяют между этилацетатом и водным NaKCO . Водный слой подкисляют охлажденной льдом 5%-ной лимонной кислотой и сразу же экстрагируют этилацетатом. Гидролиз трет-бутилдифенил- силилового эфира проводят с помощью 507-ной водной уксусной кислоты (контроль по тонкослойной хроматографии) . Избыток уксусной кислоты удаляют под вакуумом, и остаток полностью нейтрализуют с помощью водного NaHCO .

Элюированием водой из колонки с обращенной фазой с последующей суш- кой-вьмораживанием получают названный продукт.

Найдено, %: С 36,43; Н 3,67; N 5,52

C,,OвSзNa,.H,0

Вычислено, %: С 36,28; Н 3,65; N 5,64.

П р и м е р 33. Натриевпя соль (5R, 6S)-6- 1 (R)-oкcиэтил -2-(тeтpa- золо- 1,5-Ь -пиридазин-6-ил)-тиоме- тилпенем-3 карбоновой кислоты:

ОН

JU S

.

COONa

S

TS

хг

4Sl

;N-if

соома

Следуя экспериме)1тальной методике, описанной в примере 4, натриевую соль (5R, бЗ)(R)-oкcи- этил -2-оксиметилпснем-2-карбоновой кислоты (80 мг, 0,3 ммоль)контактируют с трет-бу- илдифенилсилилхлори- дом (78 мкл), метпнсульфонилхлори- дом (24 мкл), триэтиламином (42 мкл) и с натриевой солью 6-мйркаптотет- разоло- 1,5-Ь -пиридазина (57 мг, 0,35 ммоль). ;;ecnJTMpon.-Jnne окончательно проводят путей перемешивания раствора неочищенного продукта в тетрагидрофуране (2 мл) с 50%-ной водной уксусной кислотой (1,5 мл) в течение 90 мин при комнатной тем- пературе, Реакгщонную смесь концентрируют под вакуумом, помещают в водный раствор NaHCOj и пропускают через колонку с обращенной фазой, элю- ируя водой, чтобы выделить назван- ный продукт,

ИК-спектр (КВг)) „акс : 23440, 1765, 1605 .

ЯМР (DjO)S, ч/млн: 1,24 (ЗН, d); 3,82 (Ш, dd, J-1,5 и 6,1 Гц); 4,22 (1Н, м); 4,66 и 4,96 (каждый 1Н, d, Гц); 5,60 (Ш, d, ,5 Гц); 7,68 (1Н, d, ,6 Гц); 8,38 (1Н, d, ,6 Гц).

П р и м е р 34. Двунатриевая сол (5R, 6S)(К)-оксиэтил -2-(8-кар- бокситетразоло- 1,5-Ь1-пиридазин-6- -ил)-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты:

ЗН

СОШа

г ilf

:С

СОШа

40

Названное соединение получают в виде аморфного порошка (выход 27%) если в предшествующем примере вместо натриевой соли 6-меркаптотетразоло- -Г1,5-Ь1-пиридазина использовать 6- -меркапто-8-карбокситетразоло-tl,5- -Ь -пиридазин (74 мг, 0,4 ммоль) и триэтиламин (112 мкл, 0,8 ммоль).

Я11Р (D20)5 , ч/млн: 1,3 (ЗН, d); 3,9 (Ш. dd); 4,2 (Ш, м); 4,45 (2Н, ABq); 5,6 (1Н, d); 8,2 (IE, s).

П р и м е р 35. Натриевая соль (5R, 6S)-6-tl (R)-OKCH3Tmi;j-2-(8-aMH- нотетразоло- 1,5-КЗ-пиридазин-6-ил)- -тиометилпенем-3-карбоновой кислоты:

Г

ЧРГ

он

COONa

5

о

0

5

0

ОН

Шг

5

илI XT

тн S

O N- COONQ

Натриевую соль (5R, 6S)-6-fl(R)- -оксиэтилЗ-2-оксиметилпенем-З-кар- боновой кислоты (80 мг, 0,3 ммоль) превращают в ее трет-бутилдифенилси- лиловый сложный эфир посредством перемешивания в течение 2 ч с трет-бу- тилдйфенилсилилхлоридом (78 мкл, 0,3 ммоль) в безводном тетрагидрофуране . К неочищенной смеси добавляют дифенилхлорфосфат (62 мкл, 0,2 ммоль) и триэтиламин (42 мкл, 0,3 ммоль) при -20°С, и всю смесь перемешивают в течение 15 мин на холоде и в течение 30 мин при комнатной температуре, Раствор снова ох- даждают до и обрабатьшают ра- створом 8-амино-6-меркаптотетразоло- -ll,5-Ь1-пиридазина (50,5 мг, 0,3 ммоль) и триэтиламина (83 мкл, 0,6 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл). После перемешивания в течение ночи при -20°С реакционную смесь концентрируют под вакуумом и распределяют между этилацетатом и водным раствором NaHCO,. Органический слой, содержащий трет-бутилдифенилсилило- вый эфир названного продукта, сушат над Na SO, освобождают от растворителя, и остаток непосредственно помещают в смесь тетрагидрофурана, уксусной кислоты и НО (1:1:1,5 мл). По окончании гидролиза силилового сложного эфира (контроль по тонкослойной хроматографии), нео чищенную смесь концентрируют под вакуумом, нейтрализуют с помощьк) достаточного количества водного раствора NaHCO, а затем очищают с помощью хромато- графической колонки с обращенной фазой, получая таким образом названный продукт в виде пены.

to-спектр (КВг)V : 1760, 1660, 1625 см .

ЯМР ()8 , ч/млн: 1,30 (ЗН, d); 3,77 (1Н, dd, ,8 и 6,5 Гц); 4,18 (Ш, м); 4„55 (2Н, Ьг s); 5,50: (1Н, d, J,8 Гц); 6,jO (IH, s).

П р и м е р 36. Двунатриевая соль (5R, 6S)-6-ll(R)-oкcизтилЗ-2-(2-мe- тил-5-oкco-6-oкcи-2 , 5-дигидро-1,2, 3,4-триазин-З-ил)-тиометилпенем-3- -карбоновой кислоты:

O N- coopNB

N

Шз .,

COONa

Раствор n-нитробензилового эфира (5К, 6S)(Я)-п-нитробензилокси- карбонилоксиэтил1-2-метансульфонил- оксиметилпенем-3-карбоновой кислоты (63 мг, 0,1 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (3 мл), охлажденный до -30 С, обрабатывают раствором 2-метил-3-меркапто-5-оксо-6-ок- си-2,5-дигидро-1,2,4-триазина (24 мг, 0,15 ммоль) и триэтиламина (42 мкл, 0,3 ммоль) в том же растворителе.

После выдерживания в течение 30 мин при смеси дают нагреться до комнатной температуры, а затем концентрируют под вакуумом. Остаток помещают в этиладетат, про- мьгоают водой, сушат (Na SO ) и вы- паривают.

После очистки посредством хроматографии с обращенной фазой, полученное ди-Т1-нитробензиловОе промежуточное соединение растворяют в тетрагидрофуране (1 мл), интенсивно перемешивают с водным, раствором NH С1 (1 моль/л, 5 мл) и порошковым железом (0,3 г),

По окончании реакции (контроль пО тонкослойной хроматографии) смес обрабатьшают водным NaCO,, отфильтровывают фильтрат промьтают этилац татом, концентрируют до сиропа,который очищают на колонке (Li Chrop- rep RP-18) (вода в качестве элюан- та), получая таким образом названный продукт,

УФ (Н20)Ямак : 241 ( 15,340) и 302 нм (,466),

ИК (КВг)1)мо1кс : 3420, 2960, 2920 1760, 1640, 1605 см ,

ЯМР ()8 , ч/млн: 1,27 (ЗН, d); 3,67 (311, s); 3,84 (IH, dd, ,6 и 5,9 Гц); 4,22 (IH, PI); 4,61 (2K, ABd, ,5 Гц); 5,57 (IH, d, ,6 Гц).

Пример 37, п-Нитробензило- вый эфир (5R, 6S)(К)-п-нитробензилоксикарбонилоксиэтил -2-(4-ме- ТИЛ-5-ОКСО-6-ОКСИ-4,5-дигидро-1,2,4- -триазин-3-ил)-тиометилпенем-3-карбо- новой кислоты:

ОСОгрМВ

0 OC02PNB

il

OH. COOpNB

S-Jl-NAo

0 СООрШ Шз

0

5

0

5

0

5

0

5

Раствор п-нитробензилового эфира (5R, 6S)(К)-п-нитробензилокси- карбонилоксиэтил -2-оксиметилпенем- . -3-карбоновой кислоты (100 мг, 0,18 ммоль) в безводном дихлормета- не (10 мл), последовательно обрабатывают при -25°С триэтиламином (28 мкл, 0,20 ммоль) и метансульфонилхлоридом (14 мкл, 0,18 ммоль). Смеси дают нагреться до комнатной температуры, затем промывают разбавленным раствором NaKCO , сушат (Na SO) и выпаривают ,

Остаток растворяют в безводном тетрагидрофуране (5 мл), обрабатьтва- ют вторым количеством триэтиламина (28 мкл), а потом З-меркапто-4-ме- ТИЛ-5-ОКСО-6-ОКСИ-4,5-дигидро-1 ,2,4- -триазином (32 мг, 0,2 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч при 0°С растворитель выпаривают под вакуумом и остаток хроматографируют (силикагель, этилацетат в качестве элюанта), получая названный продукт в виде белого твердого вещества,

ИК-спектр (CHCl., жидкая пленка)

макс- 1 - , 1685 смЛ ЯНР (CDCl)S, ч/млн: 1,46 (ЗН, d, Н); 3,А2 (ЗН, s); 3,97 (1Н, dd, ,8 и 7,); 4,47 (2Н, ABq, Гц, разделение внутренних линий 7 Гц); 5,07-5,47 (5Н, м); .5,60 (1Н, d, ,7 Гц); 7,49 (2Н, d, J 8,5 Гц); 7,60 (2Н, d, ,5 Гц); 8,16 (4Н, d, ,5 Гц),

Гидролиз защитных групп по методу, описанному к, примере 36, дает (5R, 6S) (К)--оксиэтил -2-(4-ме- ТИЛ-5-ОКСО-6-ОКСИ-4,5-дпгидро-1,2,4- -т риазин-3-ил)тиометш1пенем-3-кар- боновую кислоту,

ПримерЗЗ. п-Мптробензиловый эфир (5R, 68)-6-Г1 (R)-n-нитpoбeнзил33

оксикарбонилоксиэтил -2азол-5-ил)-тиометилпенем вой кислоты:

OCOipNB

O NOSO CHCOOpNB

1

r

COOpNB

Используя в качестве исходных материалов п-нитробензиловый эфир (5R. 6S)(К)-п-нитробензилокси- карбони,поксиэтилЗ-2-метансульфонил-, оксиметилпенем-3-карбоновой кислоты (63 мг, 0,1 ммоль) и 2-амино-5-мер- каптотиазол (20 мг, 0,5 ммоль), по способу, описанному в примере 37, получают названное соединение (28 мг 42%).

УФ-спектр (EtOH)A „акс : 325 нм.

ИК-спектр (нуджол) .кс 3200- 3400, 1785, 1755, .1710 смЛ

MS(FD) м/е 673 (М). Для

34

(77 мкл), а затем хлористым:метилом (41 мкл). Температуре дают подняться до 20°С, смесь промывают водой, сущат над Na SO и растворитель выпаривают, получая масло, которое используют обычным способом для реакций замещения с нуклеофильными серными группами, как указано, например, в следующих примерах.

Образец, очищенный хроматографи- ей на короткой колонке, обладает следующими спектральными свойствами:

УФ-спектр (CHClj)X, : 328 нм ().

ИК-спектр (пленка) i)макс 1793, 1710, 1590, 1360 и 1175 см

II р и м е р 40. Аллиловый эфир (5R, 6S) (R)-TpeT-бутилдиметил- силилоксизтил -2- (4-ме тил-5-оксо-6- -окси-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-З- -ил)-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты:

OTBDhS

.

О

OSOiCHs

coo

, требуется М, 673.

Гидролиз полученного соединения по способу примера 36 дает (5R, 6S)- -6-t1(R)-оксиэтил1-2-(2-аминотиа- )|-тиометилпенем-3-карбоновую кислоту.

П р и м е р 39. Аллиловый эфир (5R, 6S)(R)-тpeт-бyтшlдимeтил- силилоксизтил -2-метансульфонйлокси- метилпенем-3-карбоновой кислоты:

OTBDJMS

он

оГ

OTBDMS

О802.снг

соб

Раствор аллилового эфира (5R, 6S)- -6-Cl(К)-трет-бутилдиметилсилилок- сиэтилЗ-2-оксиметилпенем-З-карбоно- вой кислоты (200 мг) в безводном ди- хлорметане (10 мл), не содержащем этанола, обрабатывают при в атмосфере азота тризтиламином

30

OTBDMS Н s

35

о -тясоо

Холодный раствор 6-окси-З-мер- капто-4-метил-4,5-дигидро-1,2,4-три- азин-5-она (100 мг) и триэтиламина

(0,157 мл) в тетрагидрофуране

(20 мл) добавляют к раствору аллилот вого эфира (5R, 6S)-6-I1(К)-трет- -бутилдиметилсилш1оксиэтил -2-ме- тансульфонилоксиметилпенем-3-карбоновой кислоты (240 мг) в том же растворителе, и смесь вьщерживают в течение ночи примерно при 0°С. Растворитель выпаривают и остаток распределяют между этилацетатом и водой.

Удалением растворителя из высушенных органических экстрактов с последующей хромотографией на силикагеле (этипацетат-цикЛогексан), получают названный продукт а виде белого

аморфного твердого вещества.

УФ-спектр (CHCI.J) XMC.KC 80 ( 9,103) и 321 нм (8,73-3).

ИК-спектр (СНС.з) ус.кс: 3210, 1790, 1710 и 1590 смЛ

ЯМР (CDClg), ч/млн: 0,06 (6Н, -s); 0,89 (9К, s); 1,22 (ЗН, d); 3,14-3,53 (2Н, м); 3,46- (ЗН, s); 3,72 (1Н, dd, И 4 Гц); 4,28 (1Н, м); 4,50 (2Н, центр ABq); 4,72 (2Н, м); 5,58 (1Н, d, Гц) и 11,0 (1Н, широкий s).

П р и м е р 41. Аллиловый эфир (5R, 6S)(К)-оксийтил1-2-(4-ме- ТИЛ-5-ОКСО-6-ОКСИ-4,5-дигидро-1,2,4- -триазин-3-Ш1)-тиометилпенем-3-кар- боновой кислоты:

OTBDMS

Q/b-1S-Ь,.л

соо

Л i-V

он

-b-jc

х... д N- VOH 0 соб Ьн,

Раствор аллилового эфира (5R, 6S) -6-itl (К)-трет-бутилдиметилсилилокси- этилЗ 2-(4-метил-5-оксо-6-окси-4,5 -дигидро-1,2,4-триазин-З-ил) -тис- метилпенем-3-карбоновой кислоты (130 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) обрабатьшают уксусной кислотой (0,14 мл) и тригидратом фтористого тетрабутиламмония (228 мг). Через 18 ч при комнатной температуре смесь выпаривают досуха под вакуумом и фракп.ионируют на колонке силика- геля (,5 см, см Merck 60 HR 230-400 меш.). Элюирование чистым эТилацетатом, а затем смесью этил- ацетат /этиловый спирт 95:1 дает названный продукт.

УФ-спектр (EtOH) Я 251 ( 7,840) и 318 нм (,770).

гик-спектр (CHCl),c ; 3400 br, 1785, 1710 br см .

ЯМР (СОС1з)& , ч/млн: 1,34 (ЗН); 3,44 (ЗН, s); 3,78 (1Н, d, и 6,5 Гц); 4,22 (1Н, м); 4,47 (2Н, ши- рокий s); 4,72 (2Н, м); 5,25 и 5,40 (каждый 1Н,широкий дублет); 5,62 (1Н, d, Гц); 5,96 (1Н, м) и 1.1 (1Н, широкий синглет).

П р и м е р 42. Натриевая соль (5R, 6S)-6-tl(R)-oкcиэтш l-2-(4-мe- ТИЛ-5-ОКСО-6-ОКСИ-4,5-дигидро- 1 -,2,4- -триазин-3-ил)-тиометилпенем-3-кар- боновой кислоты:

Ш S N,

он

л

N- ,

C02Na ну

ОН

Трифенилфосфин (10 мг) и тетракис- -(трифенилфосфин)палладия (0)(10 мг) добавляют к раствору аллилового эфира (5R, 6S)(R)-oкcиэтил -2-(4- -метил-5-оксо-6-окси-4,5-дигидро- -1 ,2,4-триазин-З-ил)-тиометилпенем- -3-карбоновой кислоты (60 мг) в смеси 2:1 тетрагидрофурана и дихлор- метана (1,5 мл).После перемешивания IB течение 30 мин добавляют 0,5 моль/л раствор этилгексаноата натрия в смеси 1 : 1 тетрагидрофуран/дихлорме- тан (0, 3 мл) .

Смесь перемешивают в течение нескольких минут, а затем оставляют в течение 1 ч при . Осажденное твердое вещество вьщеляют повторными центрифугированиями и промывками свежим дихлорметаном, а затем его сушат под вакуумом, получая 56 мг названного продукта.

УФ-спектр (F,n) 304 нм (8330).

Ж-спектр (KBr)V«, : 3420, 2960, 2920, 1760, 1700, 1610 и 1580 см Ч

П р и м е р 43. Аллиловый (5R, 6S)-6-t1-(R)-трет-бутилдиметил- силилоксиэтил -2-(2-метил-5-оксо-6- -трет-бутилдифенилсилилокси-2,5-ди- гидро-,2,4-триазин-З-ил)-тиометйл- пенем-3-карбоновой кислоты:

он

OTBDMS ЗС. N OTBDPS

coo

37

т-

А. Раствор 2-метил-3-меркапто-6- -окси-2,5-ДИГИДРО-1,2,А-триазин-5- -она (0,8 г) в безводном тетрагид- рофуране (25 мл) перемешивают в течение 30 мин с триэтиламином (0,835 мл) и трет-бутилдифенилсилил- хлоридом (Ij53 мл). Реакпяонную смесь распределяют между 1%-нмм водHbw раствором NaHCO ,и этилацетатом

Удаляют растворитель из высушенного органического слоя, получая остаток, который кристаллизуют путем растирания с легким бензином, получая 2-метил-3-меркапто-6-трет-бутил дифенилсилилокси-2,5-дигидро-1,2,4- -триазин-5-он (1,34 г) т.кип 135°С (с разл.).

УФ-спектр (СНС1э)у1„„ : 27fi (е 20,820) и 320 Sh ( 4,460) нм.

ИК-спектр (СНС).,, : 1720, 1580 см- .

ЯМР (CDCl), ч/млн: 1,1 (9Н, S); 3,4 (ЗН, S); 7,2-7,7 (ЮН, м); 9,9 (1Н, Ьг s).

Б. Раствор трифенилфосфина (472 мг) в безводном перегнанном тетрагидрофуране (12 мл) обрабатывают при 0°С этиловым эфиром азоди- карбоновой кислоты (282 мкл, раство- ранными в том же растворителе). После перемеш тания в течение 1 ч при этот раствор добавляют при перемешивании к раствору продукта, полученного на стадии А (630 мг), и аллиловрго эфира (5R, 6S)-6-)(R) -трет-бутилдиметилсилилоксиэтщ1 -2- -оксиметилпенем-З-карбоновой кислоты (600 мг) в безводном перегнанном тетрагидрофура1не (6 мл).

Вскоре после окончания добавления реакция, завершается (контроль по тонкослойной хроматографии,Sic ) Этилацетат/Cgliyrj (1 :2) ; растворитель удаляют, а неочиг;енный материал ос- вобождают от некоторого количества полярных примесей путем импульсной хроматографии (SiO этилацетат-дик- логе.ксан), получая таким образом 1 г названного продукта.

УФ-спектр (СНС1з)Я.„„,с 333 нм.

5 ,

1238

4,20 (1Н, м); 4,65 (4Н, м); .5,15- 5,50 (2Н, м); ,54 (1Н, d); 5,70- 6,15 (Ш, м).

П р и м е р 44. Аллиловый эфир (5R, 6S)(К)-оксиэтил1-2-(2-ме- ТИЛ-5-ОКСО-6-ОКСИ-2,5-дигидро-1,2,4- -триазин-3-ил)тиометил-пенем-3-кар- боновой кислоты:

t5

0

OTBDMS Н S

вд

N OTBDPS

бис-Силилированный материал, по- лученш-й в примере 50 (1 г), растворенный в безводном тетрагидрофуране (), перемешивают 22 ч при комнатной температуре в присутствии уксусной кислоты (0,76 мл) и три- гидрата фтористого тетрабутиламмо- ния (1,26 г). Растворитель удаляют под вакуумом, остаток помещают в небольшое количество воды ($10 мл) и пропускают через колонку с обращенной фазой (диаметр 2 см, высота 10 см Merck Li. Chroprep RP-18), элюируя сначала водой, а затем смесью HgO/EtOH 4:1, и, наконец, смесью HjO/EtOH 2:1. Названной продукт получают из последних фракций путем удаления этанола с последующей сушкой-вымораживанием (350 мг).

ИК-спектр (СНС.,, пленка ). : 3400 широкий, 1750 1700 широкий см-

П р и м е р 45. Двунатриевая соль (5R,- 6S)-Cl(R)-oкcиэтилЗ-2-(2- -метил-5-оксо-6-окси-2,5 -дигидро- -1,2,4-триазин-3-ил)-тиометилпенем-3- -карбоновой кислоты:

Ж-спектр (пленка) 1705, 1665 см

1787,

ЯМР ( , ч/млн: кроме прочего 3,30 (ЗН, s); 3,66 (1Н, dd);

Тн s 4VoH

- jTsn N S.

О

COO

39

НзС

COONu N

Раствор аллилового эфира (5R,6S)- (R)-oкcиэтилJ-2-(2-мeтил-5- -ОКСО-6-ОКСИ-2,5-ДИГИДРО-1,2,4-три- азин-3-ил)-тиометилпенем-3-карбоно- вой кислоты (300 мг) в смеси тетра- гидрофурана (5 мл) и дихлорметана (2 мл) обрабатывают при перемешивании трифенилфосфином (30 мг) и тет- ракис-(трифенилфасфином)палладия (0) (30 мг), вскоре после этого добавляют раствор 0,5 моль/л этилгек- саноата натрия в смеси 1:1 тетра- гидрофурана и СН СГ (2,86 мл).Бе- льш осадок собирают центрифугирова- нием, растирают в СН С и снова центрифугируют (дважды), затем растворяют в небольшом количестве воды и пропускают через колонку с обращенной фазой (Merck Li. Chroprep RP-18), элюируя дистиллированной водой, фракп.ии, содержащие продукт (элюент СНС1j(СН jOH)НСООН 90:15:10, R.0,3) собирают и выпаривают, получая названный продукт. УФ-спектр |1 .211 и 308/плечо,

нм,

Ж -спектр (КВг) : 3420, 2960, 2920, 1760, 1640 и .

ЯМР () 200МГц.$, ч/млн: (уст- ройство) 1,25 (ЗН, d); 3,65 (ЗН, s); 3,82 (1Н, dd, ,6 и 5,9 Гц); 4,20 (1Н, м); 4,59 (2Н, ABq, ,5 Гц разделение внутренних линий 14,9 Гц) 5,55 (Ш, d, ,6 Гц).

Аналогичным способом получают натриевую соль (5R, 6S)-6-0 (Р)-ок- сиэтилЗ-2-(1,2,4-триазол-5-ил)-тио- метилпенем-3-карбоновой кислоты.

УФ (Н,0)Л„„,: 314 нм.

ИК (КВг)л : 1765 и 1620 (шир)

iМлкс

см .

II р и м е р 46. Используя в качестве исходных материалов соответствующие предшественники и следуя экспе- риментальной методике, описанной в примерах 39-42 (способ А в таблице), или методике, описанной в примерах 43-45 (способ Б в таблице), получают соединения указанные в табл. 1.

П р и м е р 47. Следуя методике, аналогичной описанной в примерах с 46-49, синтезируют перечисленные соединения: (5R, б8)(R)-oкcиэтил

- О 15 20 p 25 30

,

- 35 ; ) 40

1240

2- (1-метилимидазол-2-ил)-тиометилпе- нем-3-карбоновую кислоту, выделенную в виде натриевой соли.

УФ (Н/)А„„,: 315 нм.

roiR (200 МГц, )5 , ч/млн: 1,21 (ЗН, ,3 Гц); 3,72 (ЗН, s); 3,76 (1Н, dd, ,4 и 6 Гц); 4,13 (2Н, ABq, Гц отделение внутренних линий 36 Гц); 4,14 (1Н, м); 5,51 (1Н, d, ,4 Гц); 7,04 и 7,21 (каждый 1Н, d, ,3 Гц) .

(5R, 6S) (R)-oкcиэтил}-2Чl- - (1 ,2,3,4-тетразол-5-ил)-метил-1,2,3, 4-тетразол-5-ил1-тиометилпенем-3- -карбоновую кислоту, вьщеленную в виде натриевой соли; УФ-спектр (Н,0) 2,56 и 314 нм.

Заменив этилгексаноат натрия молярным избытком уксусной кислоты, выделяют указанные соединения в виде свободных кислот. Кроме того, получают следующие соединения: (5R,6S)- -6-11(R)-oкcиэтил -2-(3-aминo-l,2,4- -триазол-(5-ил)-тиометилпенем-3-кар- боновую кислоту; УФ-спёктр (КО) а„,: 262 и 311 нм и (5R, 6S)-ll(R)- -оксиэтилЗ 2-(1,2,З-тиадиазол-5-ил)- -тиометилпенем-3-карбоновую кислоту. УФ-спектр (Н,0)Х„„ : 330 нм. MS(FD) м/е 345 (М), для О S требуется М 345.

П р и м е р 48. Аллиловнй эфир ; (5R, 6S)-6-Il(R)-oкcиэтил -2-(Г,2,4- -триазол-5-ил)-тиометилпенем-3-карбо- новой кислоты:

OTBDMC ЛР S

о 5ЪГ-.,

.

СОО-СНтСН СН2 Nон л s

--H-Yy-ti- ;.

i g

СОО-СН2-СН СН

Раствор аллилового эфира (5R,6S)- -6- 1 (Рч.)-трет-бутилдиметилсилилокси- (1,2,4-триазол-5-ил)тиометил- пенем-З-карбонопой кислоты (0,380 г), в тетрагидрофууане (8 мл) обрабатывают уксусной кислотой (0,5 мл) и тригидратом фтористого тетрабутилам- мония (0,69 г) до тех пор, пока не исчезнет исходный материал (контроль по тонкослойной хроматографии) (1424 ч). Реакционную смесь выпаривают под вакуумом а затем хроматографи- руют (колонка, элюент смесь этил ацетатациклогексана), получая таким образом названное соединение, ИК- спектр (CHClj пленка): 3380 широкий, 1785, 1715 см.

П р яме р 49. Натриевая соль (5R, б8)-6-П (К)-оксиэтил}-2-(1 ,2,4- -триазол-5-ил)-тиометилпенем-3-кар- боковой кислоты:

NЛДи

н

СООСН2-С1: СН2

ОН

o/-isr-4

ISf«IspN

соша

Раствор аллилового сложного эфира, полученного в примере 55 (0,2 г в тетрагидрофуране (1 мл) последовательно обрабатывают трифенилфосфи- ном (0,07 г) и тетракис-(трифенил- фосфин) палладием (0) (0,07 г), а затем через несколько минут 0,5 моль/л раствором этилгексаноата натрия в смеси 1:1 тетрагидрофуран/ /дихлорометан (2,1 мл). После перемешивания в течение 15 мин добавляют этиловьш эфир, чтобы осадить названное соединение в виде желтоватого порошка, который собирают фильтрованием, промьгоают несколько раз дихлодрметаном и сушат вакуумом, УФ- спектр (Н„0) : 314 нм; ИК-спектр

(KBr)vl,

1765 и 1620 (широкий)

см

П р и м е р 50. Ацетоксиметиловый эфир (5R, 6S)(R)-oкcиэтил -2- -(1-метип-1,2,3,4-тетразол-5-ил)- |-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты:

гч-J,

дЗ

.

COiNa СНг

N-N

зДкД I

CHi С02СН20СОСН

K-,.N

Q II I

S-4-j бИз

со сндеосн

в

5

0

5

0

5

0

5

0

5

А. Раствор натриевой соли (5R,6S)- (К)-оксиэтил -2-(-метил-,2, 3,4-тетразол-5-ил)-тиометилпенем-3- -карбоновой кислоты (3,1 г) в безводном диметилформамиде (25 мл) выдерживают в течение ночи в присутствии бромметилацетата (2,2 г). Спустя еще 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь распределяют между солевым раствором и зтил- ацетатом. После нескольких промывок солевым раствором органическую фазу сушат и выпаривают до остатка, который растирают с этиловым зфи- ром легким бензином,получая таким образом названное соединение в виде белого порошка.

ИК-спектр (КВг) : 1795, 1760, 1720 см Ч

ЯМР Дацетон d-6)&, ч/млн (кроме прочего): 1,25 (ЗН, d); 2,06 (3K,s); 3,75 (IHi dd); 5,83 (2К, ABq); 5,69 (IH, d, ,5 Гц).

Б, Раствор ацетоксиметршового эфира (5R, б5)(К)-трет-бутил- Диметилсилилоксизтил -2-(1-метил- -1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометилпе- нем-3-карбоновой кислоты (1 г), полученного как описано в примере 18, в безводном тетрагидрофуране перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре в присутствии ук- .сусной кислоты (I мл) и фтористого тетрабутиламмония (1,5 г). Посредством удаления растворителя и распределения остатка между этилацета- том и водой с последзпощим выпариванием получают вызванное соединение .

П. р и м е р 51. Реакцией аллило- вого эфира (5R, 6S)(R)-TpeT- -бутилдиметилсилилоксиэтил -2-ок- симетилпенем-3-кАрбоновой кислоты с соответствующим гетероциклическим тиолом и с заранее полученным комплексом трифенилфосфина и диэтил- азодикарбоксилата с последуюв1;им последовательным отщеплением силил- окси- или аллилокси-защитных групп согласно методике, показанной в примерах, получают двукалиевую соль

(5R, 65)(Е)-оксиэтилЗ-2-(5-кар- боксиметилтио-1,3,4-тиадиазол-2-ил)- -тиометр.лпенем-З-карбоновой кислоты, ИК-спектр .(КВг)„акс : 3380, 1755, 1610 см Ш 1Р (DjCOS , ч/млн: 1,25 (ЗН, d); 3,85 (1Н, dd-, ,5 и 6 Гп) 3,97 (2Н, s); 4,2 (IK, м); 4,55 (2Н, s); 5,57 (IH, -d, ,5 Гц).

Соединения формулы (I) обладают высокой антибактериальной активно- . стью как в отношении животных, так и людей, против грамположительньк и грамотрицательных бактерий, таких как стафилококки, стрептококки, диплококки, Klebsiella, Escherichia coll, Proteus Mirabilis,.Salmonella, Shigella, Hacmophilus and Neisseria. Они также проявляют высокую активность против устойчивых бета-лакта- мазопродуцирующих микроорганизмов, таких как Klebsiella acrogenes 1082 Е, Escherchia coli ТЕМ, Ente- roba ctes cloacal P 99, индол-лоло- . жительный Proteus и т.п., a также против ттаммов Pseudomonas aerugi- nosa.

Например, (5R, 6S)(К)-окси- этил -2- (тетразолоС 1., 5-Ь лиридазин- -6-нл )-тиометилпенем-3-ка ;1боновая кислота является особенно активной :против граммположительных бактерий,

в частности, для натриевой соли указанного соединения минимальные инги- бирующие ко«центрации (МИК) 0,002 мкг/мл для подавления Streptococcus pyogenes pneumonial и 0,004 мКг/мл для подавления штаммов Staphylococeus aureus, продуцирующих пенициллиназу и не продуцирующих ее. Двунатриевая соль (5R, 6S)-6- 1 (К)-оксиэтйл -2-(2-метил-5-оксо-6 окси-2,5-дигидро-1,2,4-триазин-З-ил) тиометилпенем-3-карбоновой кислоты, например, обладает особенно сильной активностью против грамотрицательных бактерий, таких как, например, Escherichia coli 1507 Е, Es.cherichia coli ТЕМ, Klebsiella pneumonial АТСС 10031 и Proteus vulqris x 20.

Особенно активны в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий (5R, 6S)-6-Ll (R)- оксиэтил -2-11-(2-аминокарбонилэтил)- 1,2,3,4-тетразол-5-ил -тиометилпенем- 3-карбоновая кислота, (5R, 6S) (R)-oкcиэтилl-2-(5-кapбoкcимeтилтиo- 1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометилПенем- 3-карбоновая кисл ота и (5R, 6S)-6- С1 (R)-оксиэтил1-2-(1-метил-1,2,3,4тетразол-5-ил)-тиометил1-пенем-3-кар боновая кислота.

Благодаря своей высокой антибактериальной активности в отношении грамположительных,и против грамотрицательных бактерий предлагаемые соединения могут быть использованы для лечения инфекций, вызванных указанными микроорганизмами, таких, как инфекции дыхательных путей, например бронхиты, бронхопневмония, плеврит; инфекции печени, желчного пузыря и брюшной полости, например, септицемия; инфекции мочевых путей, например, пиелонефрит, цистит; акушерские и гинекологические инфекции, например, церпицит, эндометрит; инфекции уха, горла и носа, например, отит, синусит, паротит.

Токсичность предлагаемых соединений совершенно ничтожна, поэтому их можно безопасно использовать в терапии .

Их можно вводить человеку или животным в различных формах, например, орально в виде таблеток, капсул, капель или сиропов; ректально в виде суппозиториев; парентерально, например, внутривенно или внутримьппечно (в виде растворов или суспензий), причем внутривенное введение предпочтительно в экстренной ситуации; путем ингаляции в виде аэрозолей или растворов для распылителей; внутри- влагалищно в виде, например, бужа; или местно в виде лосьйонов, кремов и мазей. Фармацевтические или ветеринарные композиции, содержащие предлагаемые соединения, можно приготовить, используя известные носители или разбавители, например, воду, желатин, лактозу, крахмалы, стеарат мания, тальк, растительные масла, целлюлозу и т.п. Можно использовать ежедневные дозы в диапазоне 1 - 100м на кг живого веса, в зависимости от. вида ЖИВОТ-ЛОГО. Точная доза зависит от возраста, веса и состояния больного и от частоты и способа введения Предпочтительно парентеральное введение предлагаемых соединений. В этом случае соединение можно ввести, например взрослому в количестве 100 - 200 мг на дозу, предпочтительно 150 мг на дозу, вводимую 1-4 раза в день, растворенную в подходящем растворителе, таком, как стерильная вода или лидокаин-гидрохлоридный раствор.

45

раствор для внутримышечных инъекций, физиологический солевой раствор, раствор дексрозы или обычные внутривенные жидкости или электролиты для внутривенных инъекций. Предлагаемые соединения можно использовать в ка- |честве противобактериальных средств профилактически, например, в очищающих или в дезинфицирующих компо ици- ях, при концентрации примерно 0,2 - I мас.%, в суспендированном или в растворенном виде, обычном в инертном безводном или водном носителе для промывки или опрыскивания, Их можно также использовать в качестве питательных добавок в корма животных

Данные, приведенные в следующей табл.2, показьшают фармакологические свойства соединений, формулы Т (указаны их соответствующие коды) в сравнении с известным соединением - 7- р -цианоэтилен-(цис)-тиоадетамидо - 3-(тетразоло 1,5-Ь пиридазин-8-ами- но-6-ил)-тиометил -3-цефем-4-карбо- новой кислотой.

Коды.соединений табл. 1 и 2 расписываются следующим образом: FCH 23058 Калий (5R, б5)-6-Г(1К) -оксиэтилЗ-2-(1H-I,2, 3,4-тетраэол-5-ил)- тиометилпенем-3-карбо- ксилат. FCE 22055 Натрий (5R, 6S)-6(1К)-оксиэтил -2-(I- метил-I,2,3,4-тетра- зол-5-ил)-тиометилпе- нем-3-карбоксилат.

FCE 22752 (5R, 6S)-6-(lR)-oкcи- . (1-карбоксиме- тил-1,2,3,4-тетразол- 5-ил)-тиометилпенем- 3-карбоновая кислота, друнатриевая соль.

FCE 22753 Двунатриевая соль (5R 6S)-6-(lR)-oкcиэтил - 2-(1-карбоксиэтил-1,2 3,4-тетразол-5-ил)-ти- ометилпенем-3-карбоно- вой кислоты FCE 22988 Натрий (5R, 6S)-6f(lR)-oкcиэтил -2- l- (2-аминокарбонш1этил)- 1,2,3,4-тетразол-5-ш1 тиометилпенем-3-карбо- новая кислота. FCE 22862 Натрий (5R, 6S)-6С(1R)-оксиэтил -2- 1- (2-цианоэтил)-1,2,3,4

Ю

15

,

20

- JQ

Q

. .

FCE 22859

AM 5417-4А

FCE 23127

ВА5456-41

FCE 22923

AM 544J-91A

FCE 23077

35

FCE 22682

FCE 22842

50

FCE 22864

FCE 22954

46

тетразол-5-ил -тиоме- тилпенем-3-карбокси- лат.

(5R, 6S)-6-1(1 R)-OKCH- этилЗ-2- 1-(2-диметил- аминоэтил)-1,2,3,4-те- тразол-5-ил -тиометил- пенем-3-карбоксилат. Калий (5R, 6S)-6-/r(lR)- оксиэтил -2-(1Н-1,3,4- триазол-2-ил)-тиоме- - тилпенем-3-карбоксилат Калий (5R, 6S)-6-r(lR)- оксиэтил -2-(4-3 тил- 1,2,4-триазол-З-ил)- тиометилпенем-3-кар- боксилат.

(5R, 6S)-6-(lR)-OKCH- (3-амино-1Н- 1,2,4-триазол-5-ил)- тиометилпенем-3-карбо- новая кислота Калий (5R, .6S)-6-(lR)- оксиэтилЗ-2-(5-амино- 1,3,4-тиадиазол-2-ил)- тиометилпенем-3-карбок- силат

Двукалиевая соль 5R, 6S)-5-(1R)-оксиэтил - 2-(5-карбоксиметилтио- 1 ,3,4-тиадиазол-2- : ил)-тиометилпенем-3- карбоновой кислоты. Натрий (5R, 6S)-6- И1R)-оксиэтил -2-(1- метилимидазол-2-ил)- тиометилпенем-3-кар- боксилат.

Натрий (5R, 6S)-6- t(1R)-оксиэтил -2-(4- метил-5-оксо-6-окси-- 4,6-дигидро-1,2,4-три- азин-3-ил)-тиометилпе- нем-.З-карбоксилат. Двунатриевая соль (5R, 6S)-6-(lR)-oKCH- (2-метил-5-ок- СО-6-ОКСИ-2,5-дигид- ро-1,2,4-триазин-З-ил).

тиометилпенем-3-карбоновая кислота.

Натрий (5R,6S)-6-{:(lR)

оксмэтшт -2-(6-меток-

сипиразин-2-ил)-тиометилпенем-З-карбоксилат.

Натрий (5R,6S)-6-(lR )- оксиэтил1-2-(тетразо471299512

ло11,5-Ь пиридазин-6- ил)-тиометилпенем-3- карбоксилат. 22846 . Натрий (5R, 6S)-6.С(1К)-оксиэтил -2-(8- 5 аминотётразолоЕ1, пиридазин-6)-тиометил- пенем-3-карбоксилат.

Формула изобретения

ORi

0

rjr S-Het COOR,,

Het - 1,3,4-тиадиазол-2-ил, заме-25 щенный в положении 5 аминогруппой или карбоксиметил- тиогруппой, в которой кар- боксигруппа может быть в виде соли со щелочным металлом , 1,2,З-тиадиазол-530

ил, 3-амино-1,2,4-триазол- 5-ил, 4-этил-1,2,4-триазол 3-ил, 1,3,4-триазол-2-ил, 2-аминотиазол-5-ил, тиазол 2-ил, дизамещенный метилом и карбоксиметилом, в котором карбоксигруппа может быть в виде соли с щелочным металлом, 1-метилими- дазол-2-ил, тетразол-5-ил, свободный или замещенный в положении 1 метилом, циано этилом, аминокарбонилэти- лом, диметиламиноэтилом, тетразол-5-илметилом, карбоксиметилом, карбоксиэти- лом, сульфометилом или сул фоаминоэтилом, в которых карбокси- или сульфогруппа может быть в виде соли с щелочным металлом, 6-меток сипиразин-2-ил, 2-метил-5- ОКСО-6-ОКСИ-2,5-дигидро- 1,2,4-триазин-3-ш1 или 4- метил-5-оксо-6-окси-4,5-ди- гидро-1,2,4-триазин-З-ил, в которых оксигруппа может быть в виде соли с щелоч48

ным металлом, или тетразо- ,5-Ь1 1шридазин-6-ил, незамещенный или замещенный в положении 8 амино- или карбоксигруппой, причем карбоксигруппа может быть в виде соли .с щелоч- нь1м металлом; R - атом водорода или защитная группа, выбранная из п-нит- робензилоксикарбонила и трет.-бутилдиметилсилила; R „ - атом водорода или защитная группа, образующая сложный эфир, такая как п-нитро- бензил, ацетоксиметил, ал- лил или трет.-бутилдкметил- силил, или щелочной металл

отличающийся тем, что

соединение общей формулы II

QR,

Л S н.

0

А

CH2-Z COORo

где R имеет указанные значения; R - защитная,группа, образующая сложный эфир, или щелочной

5

0

металл;

Z - оксигруппа, этерифицирован- ная в виде реакционноспособ- ного сложного зфира с сульфо- кислотой или диарилфосфорной кислотой, или оксигруппа в виде реакционноспособного комплекса с соединением трехвалентного фосфора и С - Cg- алкиловым сложным эфиром азо- дикарбоновой кислоты, или оксигруппа в виде реакционно- способного смешанного аце- 5 таля,

подвергают взаимодействию с соединением формулы III

Het - Н,

где Het имеет указанные значения, Q или -с его солью с щелочным металлом, в среде инертного органического растворителя, в случае необходимости в присутствии основания при температуре от -70°С до комнатной и выделяют 5 целевой продукт, где - защитная группа, образующая соответствующий сложный эфир, или щелочной металл,- или, в случае необходимости, переводят его в целевой продукт, где R| атом водорода, снятием защитной группы и, в случае необходимости, целевой продукт, где R j- атом водорода, переводят в целевой продукт, где щелочной металл, и/или, в случае необходимости, целевой продукт, где соответствующая защитная группа, переводят в целевой продукт, где R атом водорода.

- y- S-Hel

СОхШ

О

FCE 22753

FCE 22859

FCE 22734

Ф

312

де реакционноспособного сложного эфира с сульфокислотой, берут его эфир с меТансульфо-, п-толуолсульфо-, трифторметансульфо- или п-бромбен- золсульфокислотой.

оксигруппа в. виде реакционно способного смешанного ацеталя, берут его ацеталь с неопентиловым спиртом и диметилформамидом.

Таблица S

в гфимере 45

Те же дакнь е, что н в примере 46

3080

2960 2850 1605

1,29 (ЗН, d)

2,93 (6Н, S)

3,73 (2Н/2Н, t)

3,88 (1Н, dd J-2 и 4,5 Гц)

4,25 (Ш, м)

4,57 (2Н, АВо)

4,90 (2Н, t)

5,64 (1Н, d J«2 Гц)

1,24 (ЗН, d)

3,82 (1Я, dd. J-i.5 и 6,1 Гц)

4,22 (1Н, м) .

4,66 и 4,96 каждый Н, d, J-12 Гц)

5,60 (1Н, d) J-1,5 Гц 7,68 и 8,38 каждый 1Н, d, ,6 Гц)

Во время синтеза карбоксильную группу -на гетероциклическом тиоле эатииают в виде ее аплиловогр сл.ожного эфира.

Выделяют в виде внутреиией соли с 3-пенемкар6оксилатиым аниоиом. Выделяют в виде калиевой соли, используя этилгексаноат калия.

53

Таблица 2