Способ получения (13 @ )-(8 @ ,11 @ ,12 @ ,15 @ )-11,15-дигидрокси-16,16,19-триметил-9-оксо-13,18-простадиеновой кислоты или (13 @ )-(8 @ ,11 @ ,12 @ ,15 @ ,16 @ )-11,15-дигидрокси-16,19-диметил-9-оксо-13,18-простадиеновой кислоты или их физиологически совместимых солей Советский патент 1986 года по МПК C07C177/00 

1 Изобретение относится к способу получения новых производных проста- новой кислоты, именно (13E)-(8R, MR, 12R, 15R)-1 1,5-дигидрокси-16, 1 б , 1 9-триметил-9-оксо-13,18-проста- диеновой кислоты или (13E)-(18R, 1IR,12R,I5S,16RS)-11,15-дигидрокси- 16,19-диметил-9-оксо-13,18-простади еновой кислоты или их физиологическ совместимых солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами,

Цель изобретения - получение новых производных простановой кислоты обладающих преимуществами в фармакологическом отношении перед известными структурными аналогами подобного действия.

Пример I. (13E)-(8R,11R. 12R,15R)-11, 15-дигидрокси-16,1б , 19- триметил-9-OKCo-l3,18-проСтадиено- вая кислота, «,

соон

q .Сложный этиловый эфир 2,2,6- триметил-4-гексановой кислоты.

Раствор из 101,2 г диизопропил- амина в 125 г абсолютного тетрагид- рофурана в атмосфере аргона при -20 С смепливают по каплям с 610 мл 1,64 н,раствора бутиллития в гекса- не. Повышают температуру на короткое время приблизительно до О С, чтобы затем при (-50) - (-60)°С добавить в раствор литийдиизопропил- амида по каплям 116 г сложного этилового эфира изомасляной кислоты, Реакпионный раствор перемешивают 1 ч при О С, затем охлаждают до -40 С и потом добавляют в поддерживаемый при -20 С раствор из 200 г 4-бром- 2-метил-2-бутен(диметил-аллилброми- -да) в 60 мл абсолютного диметил- сульфоксида. При повьшении температуры до комнатной реакционную смесь перемешивают 60 ч и затем смешивают с 250 мл насыщенного раствора хлорис того натрия. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют 5 раз порциями по 200 мл смесью из простого эфира и гексана (1:1). Соединенные органические фазы промывают до нейтрального состояния при помощи 0,5 н. соляной кислоты и насыщен- но.го раствора хлористого натрия, су9232

шат на сульфате магния и сгущают на ротационном выпарном аппарате. Остаток перегоняют в вакууме. Получают 91,5 г требуемого сложного эфи- 5 ра с т,кип, Кр,, 76-81°С.

ИК (пленка):1735, 1160, 1060, 820/см ,

Ь, Сложный метиловый эфир 2,2,5- триметил-4-гексановой кислоты, 0 Соединение получают по названной инструкции для синтеза соответствующего сложного этилового эфира, .Кр„-- 72-74°С,

ИК (пленка): 1735, 1160, 1050, 5 820 ,

с , 2,2,5-Триметил-4-гексеновую кислоту получают по названной инструкции с изомасляной кислотой в качестве экстрагирующего агента и с 0 2 экБ-литийдиизопропиламида, Кр 0,2- 0,4-94-100°С,

ИК. (пленка): 1705, 1220, 820 . , Сложный диметиловый эфир 2- (1,1,4-триметил-3-пентенил)-2- 5 оксоэтан-фосфоновой кислоты,

В раствор из 13 г сложного диме- тилового эфира метанфосфоновой кислоты в I60 мл абсолютного тетрагидро- фурана закапывают в атмосфере аргона Q при -60 С 49,5 или 2,02 н,раствора бутиллития в гексане. Через 15 мин закапывают раствор из 9,2 г сложного этилового эфира 2,2,5-триметил,4- гексеновой кислоты в 25 мл абсолютно- го тетрагидрофурана. Через 2 ч при -60 С нагревают реакционную смесь в течение 1 ч до комнатной температуры, смешивают ее с 5,72 мл ледяной уксусной кислоты и ее затем в ва- Q кууме. Остаток (белую, гелеобразную массу) распределяют в двухфазной смеси из 35 мл воды и 165 мл простого эфира, Органическую базу сушат на сульфате магния и сгущают на ротаци- , онном выпарном аппарате. После отгонки летучих побочных продуктов при 60 С и 0,1 торр очищают остаток хроматографией на колонке на силикаге- ле гексаном (50-100%-ньм уксусным эфиром в качестве растворителя. Получают 8,6 г названного соединения.

ИКбшенка}: 1705, 1260, 1030, 800 CM -V,I

е, (IS; 5R, 6F,, 7К)-6-(трет -Бутил-ди- 5 метил-силокси -метил -7-бензоиложси- 2-оксабицикло(3,3,0)октан-3-он.

В раствор из 13,8 г (1S,5R,6R,7R)- 6-оксуметил-7-бензоилокси-2-оксабиUHKJio(3 . J .()-)oKTi4 i- -)-()ifa в 30 мл абсолютного диметилформамида добавляют ра стнор из 9,9 гднметил-трст-бутш1-х.пор силана в 40 мл абсолютного диметил- фopмa fнлa и 9,35 г имидазола. После 2- часового перемешивания при комнатной температуре и в атмосфере аргона аналитическая тонкослойная хромато- графин показывает полное превращение Реакционную смесь разбавляют 850 мл простого эфира, промывают приблизи- тельно 60 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и насыщенного раствора хлористого натрия и затем сушат над сульфатом магния. Остаток от выпаривания может в случае необходимости очищаться хроматографией ria колонке на силикагеле с простым эфиром в качестве растворителя, По- лучанзт 17,8 г названного соединения (т,пл. 74-75 С после кристаллизации из пентана/простого эфира).

ИК: . 1775, 1715,- 1600, 1580, 1275,.1255, 840, 790, 720 .

i. (15,5К,65,7К)-6-(трет-Бутил- диметилсйлилокси)-метилТ-7-гиДрокси- 2-оксабицикло (3. 3.0) октан-3-он.

Раствор из 17,3 г полученного в предшествующей стадии реакции бен- зоата в 200 мл абсолютного мeta:нoлa перемешивают при комнатной темпера- туре вместе с 6,5 г сухого карбоната калия в атмосфере аргона. Через 2 ч аналитическая тонкослойная хроматография показала полное превращение, Затем в реакционную смесь закапываю т при 500 мл О,1 н, соляной кислоты, перемешивают 15 мин при комнатной температуре, сгущают в вакууме И экстрагируют уксусным эфиром. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлористого натрия и сушат йад сульфатом магния. Остаток от выпаривания очищают хроматографией на колонке на силикагеле гек- саном/50-100%-ным простым эфиром в качестве растворителя. Получают 9,1 г требуемого соединения (т,пл. 57- 58,5 С.

ИК (пленка): 1775, 1255, 840, 790 , ., .

. (IS, 5R, 6S, 7К)-6-1(трет-Бутилдиметил-силилокси)-метил -7-( гидропиран-2-илокси)-2-оксабицикло (3.3,0)октан-3-он.

Раствор из 15,8 г полученного но названной инструкции спирта в 300 мл дигтиллированного хлористого

метилена перемешивают 14 ч при комнатной температуре вместе с 7,5 мл свежего, дистиллированного через гидроокись калия дигидропропана и

5 1,38 г пиридин-р-толуолсульфоната.После сгущения реакционного раствора при комнатной температуре его разбавляют простьм эфиром и промывают полунасыщенным раствором хлористого нат рия. Затем органический раствор су- шат на сульфате магния и потом сгущают досуха, В случае необходимости продукт может очищаться хроматографией нп колонке на силикагеле гёк 5 саном /20-50%-ным простым эфиром в качестве растворителя. Выход 20 г,

ИК (пленка): 1775, 1255, 1115, 1080, 1035, 835, 775,,

h. (IS, 3R, 5R, 6S, 7R)-3-OKCH20 6 (трет-Бутил-диметилсилилокси)-метил -7-(тетрагидропиран-2-илЬкси)- 2-оксабицикло(3,3,0)октан,

В охлажденный до -70°С раствор из 5,4 г полученного в предыдущей

5 стадии реакции лактона в 200 мл абсолютного толуола зака Ныв айт 15 мин в атмосфере аргона 20 мл 20%-ного раствора Д1ВАН в толуоле. После приблизительно 5-минутного дополнитель30 ного перемешивания закапывают при той же температуре 1,2 мл изопро- панола до тех пор, пока не прекратит- ся пенообразование. Оставляют реакционный раствор для нагревания до

35 О С, добавляют 16 мл.воды, перемешивают дополнительно 10 мин и отфильтровывают через фритту. Осадок промывают уксусным эфиром. Органическую фазу промывают трижды насы40 щенным раствором хлористого натрия, сушат ни Сульфате магния и сгущают на ротационном выпарном ёппаратё, Полученный продукт (5,41 г) без дальнейшей очистки используют в следую45 щей стадии реакции, - -. ,i . (5Z)-(8R, 9S, IIR, 12S)-9- Гидрокси-11-(тетрагидропиран-2-илок- си)-1-(трет-бутил-диметиЛ-силилокси)- 14,15,16,17,18,19,20-гептанор-550 простеновая кислота,

104,6 мл раствора метансульфинил- метилнатрия в абсолютном диметилсуль- фоксиде (полученном растворением 6 г 50%-ной суспензии гидрида натрия в 55 120 мл абсолютного диме тилсульфок- сида при максимально 70 С) закапывают при в раствор из 25,Ы т 4-карбоксибутш1-трифенилфосфонийбро

мида (высушенного предвариткльно при 70-80°С на масляном насосе) в 80 мл абсолютного диметилсульфокспда. Этот раствор Vl п перемешивают 30 мин

при комна тно й температуре и затем при охлаждении водой закапывают в раствор из 5,41 г полученного в предшествующей стадии реакции лактона в 50 мл абсолютного диметилсульфоксида в течение 3 мин, Потом.реакционную смесь перемешивают 4 ч при 35-40 С в атмосфере аргоиа (в случае необходимости добавляют в реакционньш раствор 50- . 100 мл абсолютного тетрагидрофурана), Для переработки реакционную смесь подают на лед/воду, трижды экстрагируют простым эфиром, водную фазу подкисляют 10%-ным раствором лимонной кислоты до рН 4 и трижды экстрагируют 1:1 смесью из простого эфира/гексана. После этого ее еще 3 раза экстрагируют путем встряхивания с хлористым метиленом. На основании аналитической тонкослойной хроматографии фазу хло- ристогр м:етилена выбрасывают, обе другие органические фазы соединяют, сушат, на.сульфате магния, фильтруют и .сгущают на ротационном выпарном аппарате. Остаток очищают хроматографией на колонке на силикагеде гек- сан/.70-100%-ный простой эфир в каче- ст ве растворителя. Получают 4,32 г кар6он рврй кислоты,

ИК -(пленка): 3440 (широкая), 3200- 2500, 1725, 1700, 1250, 1100, 1020, 83р, 770 см- , .

j . Сложный метиловый эфир (52)

;(8R, 9S,J1R, 125)-9-гидрокси-1 1-, Стетрагидропиран -2-илокси)- 3-(трет бутил-диметил-сшшлокси) -14,15,16, 17,18,19,20-гептанор-5-простенОвой кислоты, .

Получение с диазометаном, Полученные по примеру 1 () 4,32 г карбрновой кислоты растворяют в 20 мл хлористого метилена и смешивают с раствором диазрметана в простом эфире до тех пор, пока не прекратится выделение газа и сохраняется желтая окраска растворителя. После удаления избыточного диазомётана на вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса, реакционный раствор сгущают досуха на ротационном выпарном апп арате. Получают 4,3 г требуемого сложного метилового эфира карбоновой кислоты.

10

15

Q 5

5

5

0

5

Получение с йодметаном,

В раствор из 32,5 г полученной по примеру 1 (i) карбоноврй кислоты в 450 мл ацетрнитрила закапывают при комнатной температуре 75 мл N - этилдиизопропиламина и 150, мл йод- метана в 200 мл ацетрнитрила в течение 2 ч, дополнительно перемешивают 1ч, затем после проведенного ДК-контроля отсасьтают осадок, промывают уксусным эфиррм и взбалтывают органическую фазу по очереди с би- сульфатрм натрия, гидрокарбонатом натрия и раствором хлористого натрия. После сушки над сульфатом магния сгущают на ротацирнном выпарном аппарате досуха и остаток очищают хроматографией на колонке на .силикагеле гексаном/50-100%-ным простым эфиром в качестве растворителя. Получают 32,3 г названного соединения,

ИК (пленка): 3420 (широкая), 1740, 1255, 1120, 1030, 840, 780 см

К, Сложный метиловый эфир (52)- (8R, 9S, ПК, 125)-9-бензрилокси-1 1- (тетрагидропиран-2-илокси) -1 3- (трет- бутил-диметил-силилокси)-14,15,16, 17,18,19,20-гептанор-5-простеновой кислоты,

В раствор из 4,7 г полученного по примеру 1 (j) 9-г идрокси-соедине- ния в 70 мл пиридина закапывают при перемешивании при комнатной температуре 2,32 мл дистиллированного хлористого бензоила. После 2-часового перемешивания в атмосфере аргона реакционный раствор смешивают с 1,8 мл воды, еще 1 ч- перемешивают и затем сгущают Hsi масляном насосе при 30 G и 1 торр. Остаток поглощают двухфазной смесью простого эфира/воды, промывают раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния и сгущают в вакууме досуха. После хроматографии на колонке на силикагеле остаток от выпаривания гексаном, 30-50%-ным уксусным эфиром в качестве растворителя получают 5,11 г названного соединения в виде бесцветного масла,

ИК (пленка): 1745, 1720, 1605, 1590, 1280, 1260,-1120, 1030, 840, . 780, 710 ,. ,

е ,Сложный метиловый эфир (8R, 9S, IIR, 125)-9-бензоилокси-П-тет- рагидропиран-2-илокси)-13-(трет- бутил-диметил-силилокси)-14, 1 5,16,

17,18,19,20-гептанор-простанопой кислоты,

Раствор из 12,3 г полученного по примеру 1 k ненасьтенного соединени в 160 мл уксусного эфира смешивают с 1,23 г 10%-иого палладированного угля и гидрируют в аппаратуре для встряхивания при комнатной температуре и при пониженном избыточном давлении водорода. После поглощения 640 мл водорода растворитель удаляют в вакууме, остаток поглощают в ДО мл простого эфира, органическую фазу промывают насьпценным раствором хло- ристого натрия, сушат над сульфатом магния и сгущают досуха в ротационном выпарном аппарате. Получают 12,1 г названного соединения,

ИК (пленка): 1740, 1720, 1600, 1580, 1275, 1115, 1070, 1025, 835, 780, 710 ,

m .Сложный метиловый эфир (8R, 9S, 1 1R, .125)-9-бензилокси-П-(тетра гидропиран-2-илокси)-13-гидрркси- 14,15,16,17,18,19,20-гептанор-проста новой кислоты,

В раствор из 6,94 г полученного в предшествующей стадии реакции соединения в 110 мл абсолютного тетра- гидрофурана добавляют при охлаждении льдом 16,11 мл 2 н,раствора тетрабу- тиламмонийфторида в тетрагидрофуране. После 12-часового перемешивания в атмосфере аргона реакционную смесь раз

бавляют 1,3 л простого эфира, промывают до нейтрального состояния насыщенным раствором хлористого натрия и промывной раствор дважды экстрагируют простым эфиром. Соединенные органические . фазы сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке на силикагеле уксусным эфиром в качестве растворителя. Получают 5,54 г соединения в виде бесцветного масла,

ИК (пленка): 3460 (широкая), 1735, 1715, 1600, -1580, 1275, 1115, 1070, 1025, 710

П. Сложный метиловый эфир (8R, 9S, 11R, 125)-9-бензоилокси-13-оксо- 11-(тетрагидропиран-2-илокси)-14,15, 16,17,18,19,20-гептанор-простановой кислоты.

Раствор из 5,54 г полученного по указанной инструкции спирта в 56 мл абсолютного хлористого метилена закапывают при 5-10 С в течение 20 мин в суспензию из 18,7 г реактива КолJ

я |Q ,f

jo

- 25 -

. 30

40

45

,

50

линза в 170 мл абсолютного хлористого метилена. После 1ч перемешивания в атмосфере аргона реакционную смесь смешивают с 500 мл смеси простого эфира и пентана (1:1) и декантируют. Колбу еще дважды промывают порциями по 500 мл названной смеси. Соединенные органические фазы взбалтывают, затем промывают трижды 50 мл 5%-ного раствора карбоната натрия, дважды - 50 мл 5%-ной серной кислоты, и потом промывают до нейтрального состояния насьпценным раствором хлористого натрия. После сушки над сульфатом магния сгущают досуха и остаток фильтруют на колонке с силикагелем (50 г растворитель - уксусный эфир/гексан 2/3), Получают 4,6 г требуемого альдегида,

ИК (пленка): 2720, 1735, 1715, 1600, 1580, 1275, 1115, 1070, 1025, 715 ,

о. Сложный метиловый эфир (13Е)- (8R, 9S, 11R, 12R)-9-бeнзoил-oкcи- 16,16 19-триметил-15-ОКСО-11-(тетра- гидропиран-2-илокси)-13,18-проста- диеновой кислоты.

В суспензию из 0,74 г 50%-ного (суспендированного в масле гидрида натрия в 90 мл свежедистиллированного через алюмогидрид лития диме- токсиэтана закапывают в атмосфере аргона при комнатной температуре 4,05 г полученного по примеру 1 фосфоната, растворенного в 45 мл абсолютного диметоксиэтана. После добавки 0,66 г (предварительно высушенного в вакуум-сушилке в течение 2 ч при 50 с хлористого лития реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Затем суспензию охлаждают до -20°С и смешивают по каплям с 7,П г полученного по примеру 1 п альдегида, растворенного в 140 мл абсолютного диметоксиэтана , После этого повьппают температуру в течение 5 ч с -20 до 15.°С, затем еще 19 ч перемешивают реакционный раствор при комнатной температуре. После этого при по каплям добавляют 1,6 мл ледяной уксусной кислоты и около 100 мл воды. Разделяют фазы, экстрагируют водную фазу 5 раз простым эфиром, соединяют органические фазы и промывают их 4%-ным раствором карбоната натрия и насьпценного хлористого натрия, Посль сушки над сульфатом магния сгущают

досуха на ротационном выпарном аппа- рате. Остаток подвергают, очистке хроматографией на колонке с силикагелем гексаном /150-100%-ным уксусным эфиром в качестве растворителя. Получают 9,19 г названного соединения.

ИК (пленка): 1740, 1720, 1695, 1670, 1625, 1600, 1580, 1270, 1105, 1060, 1030, 705 .,0

р. Сложный метиловый эфир (I3E)- -(8R, 9S, 11R, 2R, 158)-бензоилокси- 16,16,19-тpимeтиJJ-15-гйдpoкcи-I 1- (тетрагидропиран-2-Ш1окси)-13,18-про- стадиеновой кислоты.

В охлажденный до -40°С раствор из 9,19 г полученного в предшествующей стадии реакции кетона в 180 мл абсолютного метанола добавляют порциями : 3,68 г борогидрида натрия. После 2о 3,5 ч перемешивают при -40 С, закапывают при этой же температуре. 7,9 мл лед;}ной уксусной кислоты в реакционный раствор. После отвода растворителя на ротационном выпарном 25 аппарате остаток смешивают с хлористым метиленом/водой, отделенную водную фазу смешивают с твердым хлористым натрием и дважды экстрагируют хлористым метиленом. Соединенные JQ органические фазы промывают насьпцен- ым раствором хлористого натрия, суат над сульфатом магния и сгущают в вакууме. Разделение изомеров проводят многократно повторяемой хроматографией на колонке с силикагелем гексаном /20-40%-ным уксусным эфиром в качестве растворителя, В качестве неполярного продукта выделяют 2,02 г названного соединения,

ИК (пленка): 3400 (широкая), 1740, 1720, 1600, 15RO, 1275,, 1120, 1030, 1025, 710 .

Q, Сложный метиловый эфир (13Е)- (8R, 9S, IIR, 12R, 155)-9-бензоил- окси-16,16,19-триметил-11,15-бис- (тетрагидропираи-2-илокси)-13,18-пра стадиеновой кислоты,

В раствор из 2 г полученного по римеру 1 р .спирта в 60 мл абсолютого хлористого метилена добавляют ри температуре ледяной бани 0,45 мл игидропирана (свежедистиллированого через гидроокись калия) и 9 мг -толуолсульфокислоты, перемешивают 55 мин при затем экстрагируют редварительно разбавленный хлористым метиленом реакционный раствор насыщенным раствором гидрокарбоната

35

40

,0

2о 25 JQ

5

0

натрия и воды. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и сгущают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке,с силикагелем, уксусным эфиром/гексаном 1/2 в качестве растворителя. Получают 2,12 г требуемого соединения.

ИК (пленка): 1740, 1720, 1605, 1585, 1275, 1115, 1080, 1020, 715 см .

(13E).-(8R, 9S, I 1R, 12R, 15S)- 9-гидрокси- 16,16, 9-триметил-11,15- бис-(тетрагидропиран-2-илокси -I3, 18-простадиеновая кислота.

Раствор из 2,12 г полученного по примеру 1 о бензоата в 60 мл метанола смешивают с 19 мл 2 н. раствора гидроокиси калия и перемешивают 26 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь сгущают на ротационном выпарном аппарате, остаток поглощают в небольшом количестве воды и дважды экстрагируют каждый раз 150 мл сме-си простого эфира/пен- тана. Водную фазу подкисляют лимонной кислотой до рН 5 и трижды экстрагируют порциями по 150 мл уксусного эфира. Соединенные органические фазы промывают до нейтрального состояния насьш1енным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния и сгущают в вакууме, Остаток очищают хроматографией на колонке на силика- геле гексаном/50 100%-ным уксусным эфиром в качестве растворителя; Получают 1,43 г названного соединения.

ИК (пленка): 3460, 2730, 2660, 1730, 1710, ИЗО, 1110, 1075, 1025, 810 см .

5, (13Eb(8R, 11R, 12R, 15S)-9- оксо-16,16,19-триметил-11,15-бис- тетрагидропиран-2-илокси)-13,18- простадиеновая кислота,

В охлажденный до раствдр из 500 мг полученного по примеру 11 спирта в 10 мл ацетона добавляют 0,63 мл реатив Джонса и перемешивают 45 мин этой температуре. Затем смешивают с 0,8 мл изопропанола еще 10 мин, разбавляют холодным простым эфиром, промьшают трижды хо- родным насьш1енным раствором хлористого натрия, сзгшат органическую фазу над сульфатом магния и сгущают в вакууме. После фильтрования через последнюю Sep-Раск-колонку получают 442 мг целевого продукта,)

ПК (пленка): 2730, 2660, 1740, 1710, 1105, 1070, 1025, 810 см , t. (i3E)-C8R, 1 IR, Г2Р., 15S)- 11-15-Дигидрокси-16,16,19-триметил- 9-оксо-13,18-простадиеновая кислота.

Полученные по указанной инструкции 442 мг перемешивают 24 ч в 9 мл смеси из ледяной уксусной кислоты (воды) тбтрагидрофурана (65/35/10) при ком- натной температуре. Затем производят сгущение при комнатной температуре несколько раз с бензолом в вакууме масляного насоса. Остаток очищают хроматографией на колонке на силикагеле уксусным эфиром /0-10%-ным метанолом в качестве растворителя. Получают 124 мг названного соединения .

ИК (пленка) : 3420, 2730, 2670, 1740, 1710, 1075, 975 .

U. Сложный метиловый эфир (13Е)- (8R, 9S, 11R, 12R, 15R)-9-бeнзoил- окси-16, 1б , I 9-триметил-1 5-гидрОкси- 11- тетрагидропиран-2-илокси|-13,18- простадиеновой кислоты.

При восстановлении боргидридом натрия кетона по примеру 1 р наряду с 2,02 г р-спирта и 0,7 rcvf/ S -смеси элюируют 4,28 г названного соеди- нения как полярный продукт с колонки

ИК (пленка): 3400 (широкая), 1740, 1720, 1600, 1575, 1275, 1120, 1030, 1020, 710 .

V Сложный метиловый эфир (13Е)- (8R, 9S, IIR, 12R, 15R)-9-бeнзoил- окси-16,16-19-триметил-11,15-бис- (тетрагидропиран-2-илокси -13,18-про- стадиеновой кислоты.

Аналогично указанной для получения 15-/3-изомера в примере 1 Q инструкции превращения 4,28 г полученного , в предшествующей стадии реакции спир- тя.с 0,96 мл дигидропирана и 11 мг п-толуолсульфокислоты (время реакции 73 мин)после хроматографии на колонке на силикагеле уксусным эфиром/гек- саном 1/3 в качестве растворителя получают 4,3 г названного соединения

в виде бесцветного масла,

I

ИК (пленка): 1740, l720, 1600, , 1585, 1275, 1115, 1075, 1020, 715 см ,

W. (13E)-(8R, 9S, 11R, 12R, 15R)- 9-ГИДРОКСИ-16,16 19-триметнл-11,15- бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-1 3, 18- простадиеновая кислота,

Аналогично указанной для получения 15 -изомера в примере 1 г инст рукции превращением 4,3 г из примера IV с 38,5 мл 2 н. раствора гидроокиси калия после хроматографии на колонке на силикагеле reKcaHON/50- 100%-ным уксусным эфиром в качестве ра тяоритиля получают 2,8 г названного соединеггия.

ИК (пленка): 3450, 2730, 2660,

1730, 1710, ИЗО, 1110, 1075, 1025,

810 смЛ ,

X,(13E)-(8R, 11R, 12R, l5R)-9- Оксо-1б,16,19-триметил-11.15-бис- (тетрагидропиран-2-илокси)-13,18- простадиеновая кислота,

500 г полученного в предшествующей стадии реакции спирта превращают аналогично указанной для получения соответствующего 15 -изомер в примере 1 5 инструкции. Получают 410 г названного соединения,

ИК (пленка): 2730, 2670, 1740, 1710, 1I10, 1075, 1020, 810 .

у ,(13E)-(8R, 11R, 12R, I5R)-11, I5-Лигидрокси-16,16,19-триметил-9- оксо-13,18-простадиеновая кислота,

Аналогично указанной для синтеза 15 13 -изомеров в примере 1к инструкции превращением 410 мг полученного в предшествующей стадии реакции соединения получают названное соединение (110 мг) ,

ИК (пленка): 3400, 2730, 2660, 1740, , 1075, 975 см ,

П р и м е р 2, (13E)-(8R, IIR, 12R, 15S, 16RS)-1,15-Диoкcи-16,19- димeтил-9-oкco- 13,18-простадиеновая кислота,

q, Этиловый эфир 2-этоксикарбонил 2,5-диметил-4-гексановой кислоты,

В трехгорлую колбу, снабженную обратным холодильником, капельной воронкой и мешалкой, добавляют 3,1 г натрия, разрезанного на маленькие кусочки. Туда,же добавляют по каплям 800 мл абсолютного этанола с такой скоростью, чтобы раствор находился при медленном кипении, К горячему .раствору алкоголята добавляют по каплям 269,6 г свежеперегнанного ди- этилового эфира метилмалоновой кислоты, перемешивают 0,5 ч при 60°С и затем также по каплям добавляют 241,7 г диметилаллилбромида. После I ч перемешивания при нагревании выпавший бромид натрия отфильтровывают, промывают осадок и фильтрат испаряют. Остаток вносят-в эфир и промывают насыщенным раствором хлористого натрия до нейтральной реакции, высушивают над сульфатом магния и испаряют на роторном испарителе. Остаток после испарения подвергают фракционной дистилляции на масляном насосе. Получают 266 г целевого соединения с т.кип, 97-112 С при 7 мМ рт.ст.

ИК (пленка) : 1735, 1245, 1025, 860 см .

В. 2-Карбокси-2,5-диметил-4-гек- сеновая кислота.

223,8 г полученного по примеру 1ц диэфира вместе с 181 г гидроокиси калия в 235 мл воды и 450 Мл этанола нагревают 4 ч до температуры кипения флегмы. Непосредственно после этого этанол отделяк)т на ротационном испарителе, остаток растворяют в 235 мл воды и при охлаждении льдом смешивают с добавляемой по каплям серноГ: кислотой до значения рН 1 .Осадок (т.пл. 162-1.66°с) собирают, промывают водой и без дополнительной очистки используют на последующей стадии.

ЦК (КВг) 1700, 1230, 840 см .

С . 2,5-Диметил-4-гексановая кислота .

Дикарбоновую кислоту, полученную в предьщущей стадии, выдерживают в аппарате для дистилляции в течение 4 ч при нормальном давлении, непосредственно после этого - в течение 1 ч при 75 мм рт.ст. при 210 С. Продукт дистиллируют затем в вакууме. Получают 68 г целевого соединения т.кип. при 5 мм рт.ст. 98-106 С, т.кип.,. 67-70°С).

ИК пленка): 1705, 1220, 810 см

jj . Метиловый эфир 2,5-диметил- 4-гексеновой кислоты.

К 68 г полученной по описанной стадии карбоновой кислоты прибавляют эфирный раствор диазометана, до тех пор, пока не прекратится выделение азота при добавлении реагента и не станет устойчиво желтым реакционный раствор. Затем растворитель испаряют в вакууме и остаток фракционируют. Получают 62,3 г целевого продукта с т.кип. 32-35 С при 3,5-6 мм рт.ст.

ИК (пленка): 1735, 1160, 1050, 820 .

(

иям е-

1ц олсюсо

н(

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

е. Этиловый эфир 2,5-диметнл-4- гексановой кислоты.

85,3 г этилового эфира 2-эток- сикарбонил-2,5-диметил-4-гексеновой кислоты .растворяют в 645 мл диметил- сульфоксида и последовательно смешивают с 29,7 г хлористого лития и 6,3 мл дистиллированной воды. После этого реакционную смесь нагревают 13 ч до и непосредственно после этого (можно после охлаждения) выливают в 1 л воды со льдом. Водную фазу трижды экстрагируют метилен- хлоридом порциями по 500 мл. Объединенные органические экстракты затем трижды промывают водой, высушивают над сульфатом магния, испаряют на роторном испарителе и дистиллируют в вакууме. Получают 53,1 г целевого соединения с т.кип. 75-78 0 при 13 мм рт.ст.

ИК (пленка): 1735, 1160,1050смt . Диметиловый эфир 2-(1,4-ди- метил-3-пентейил)-2-оксо-этанфосфо- новой кислоты.

К раствору 59 г диметилового эфира метанфосфоновой кислоты в 40 мл абсолютного тетрагидрофурана по каплям прикапывают в атмосфере аргона при -60 С 274,7 мл раствора 1,61 мл раствора бутиллития в гексане. После 15 мин перемешивания по каплям добавляют раствор 34,05 г этилового эфира 2,5-диметил-4-гексеновой кислоты в 100 мл абсолютного тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревают 4 ч до . комнатной температуры и перемешивают непосредственно после этого еще 3 ч. После этого смешивают с 26,5 мл ледяной уксусной кислоты и испаряют в вакууме. Остаток вносят в смесь воды и эфира, водную фазу смешивают с холодньш натрием и эфирный слой отделяют. Соединенные органические фазы высушивают над сульфатом магния и испаряют на роторном испарителе. Остаток после испарения очищают хроматографированием колонку с силикагелем смесью гексан/ 50-100%-нь1Й этилацетат в качестве элюирующей ; жидкости. Получают 32 г целевого продукта.

ИК (пленка) : 1710, ,1260,, 1030

,(18, 5R, 6S, 7К)-т рет-Бутил-ди- метил-силилокси)-метил-7-бензоилокси- 2-оксабицикло(3,3.0)октан-3-он.

К раствору 13,8 г (IS, 5R, 6R.,7R)- 6-оксиметил-7-бензоилокси-2-оксаби- I

цикло(3.3.0)октан-3-она в 30 мл абсолютного диметилформамида добавляют раствор 9,9 г диметил-трет- бутил-хлорсилана в 40 мл абсолютного диметилформамида и 9,35 г имидазола. После 2-часового перемешивания при комнатной температуре и в атмосфере аргона аналитическая тонкослойная хроматография показала полное взаимодействие. Реакционную смесь разбавляют 850 мл эфира, промьгоают приблизительно 60 мл насыщенного раствора карбоната натрия и насыщенного раствора хлорида натрия и непосредственно после этого высушивают над сульфатом магния. Остаток после испарения можно очистить в соответствующем случае хроматографированием через колонку с силикагелем эфиром в качестве элюиру- ющей жидкости. Получают 1,7,8 г целевого соединения (т.кип. 74-75 0 после перекристаллизации из смеси пентана и эфира).

ИК: 1775, 1715, 1600, 1580, 1275, 1255, 840, 790, 720 .

h.(IS, 5R, 6S, 7R)-6-(трет-Бутил- дг1метил-силилокси)-метил -7-окси-2- оксабицикло(3.3.0)октан-3-он,

Раствор 17,3 г полученного в описанной стадии бензоата в 200 мл абсолютного метанола при комнатной температуре перемешивают вместе с 6,5 г сухого карбоната калия в атмосфере аргона. Через 2 ч аналитическая тонкослойная хроматография показьтает полное взаимодействие. К смеси добавляют ПС каплям при О С 500 мл 0,1 н.раствора соляной кислоты, перемешивают 15 мин при комнатной температуре, испаряют в вакууме и экс тра- гируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насьш1енным раствором хлористого натрия и высушивают над сульфатом магния. Остаток после испа- рения очищают с помощью хроматогра- фирования через колонку с силикагелем смесью гексан/50-100%-ный эфир в качестве элюирующей жидкости. Получают 9,1 г целевого соединения (т.пл. 57-58,5 с).

ИК (пленка): 1775, 1255, 840, 790 см- .

;.(1S,5R, 6S, 7К)-6-(трет Бутил- диметИлсилилокси)-метил -7-(тетра- гидропиран-2-илокси)-2-оксабицикло (З.З.О)октан-З-он.

Раствор 15,8 г полученного из описанной стадии спирта в 300 мл перег10

15

0

намного метиленхлорида перемешивают при комнатной температуре в течение

14ч вместе с 7,5 мл свежеперегнанного над гидроокисью калия дигидро- пропана и 1,38 г пиридин-П-толуол- сульфоната. После испарения реакционного раствора при комнатной температуре разбавляют смесь эфиром и промывают полунасьпценным раствором хлорида натрия. Органический раствор высушивают непосредственно после этого над сульфатом магния и затем испаряют досуха. В соответствующем случае продукт можно очищать хроматографированием через колонку с сили кагелем смесью гексан/20-50%-ный эфир в качестве элюирующей жидкости. Выход составляет 20%.

ИК (Ьленка) : 1775, 1255, 1115, 1080, 1035, 835, 775 см .

J. (IS, 3PS, 5R, 7R)-3-OKCM-6- (трет-Бутил-Диметил-силилокси)-метил- 7-(тет рагидропиран-2-йлокси)-2-окса- , бицикло{з.3.0)-октан.

К охлажденному до -70 С раствору 5,4 г полученного в описанной реакции лактона в 200 мл абсолютного толуола в атмосфере аргона в течение -,

15мин добавляют по каплям 20 мл 20%-ного Di ВАН-раствора в толуоле. После приблизительно 5-минутного перемешивания при такой же температуре добавляют по каплям 1,2 мл изо- пропанола до тех пор, пока не прек- ратится пенообразование. Реакционный раствор нагревают до 0°С, добавляют

16мл воды, перемешивают 10 мин и отфильтровывают через фильтр. Осадок промывают зтилацетатом. Органическую фазу трижды промывают насьш1енным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния и испаряют на ротационном испарителе, Полученный продукт (5,41 г) без дополнительной очистки используют в последующей стадии реакции.

k. (5Z)-(8R, 9S, IIR, 12S)-9- oKcit-1 1 -( тетрагидропиран-2-илокси) - 13- (т1 ет-бутил-диметил- силилокси) - 14,15,16,17,18,19,20-гептанор- - простановой кислоты.

104,6 мл раствора метансуЛьфинил- метилнатрия в абсолютном диметил- сульфоксиде (получен в результате растворения с 6 г 50%-ный суспензии гидрида натрия в 120 мл абсолютного диметилсульфоксида при температуре максимальнее 70 с) добавляют по кап0

5

0

5

лям при 15°С к раствору 25,67 г 4-карбоксибутил-трифенилфосфонийбро- М1зда (предварительно высушенного при 70-80°С на масляном насосе) п 80 мл абсолютного диметилсульфоксида. Этот раствор перемешивают 30 мин при комнатной температуре и затем при охлаждении водой по каплям добавляют к раствору 5,41 г полученного в пре- дьщущёй стадии лактона в 50 мл абсолютного диметилсульфоксида в течение 15 мин. Непосредственно после этого реакционную смесь перемешивают А ч при 35-40 с в атмосфере аргона (п соответствующем случае добавляют 50- 100 мл абсолютного тетрпгидрофурана к реакционному раствору).

Для обработки реакционную смесь добавляют в смесь воды со льдом, трижды экстрагируют эфиром, водную фазу подкисляют 10%-ным раствором лимонной кислоты до значения рН 4 и трижды экстрагируют с метилейхлори- дом. На основании данных тонкослой- ной хроматографии удаляют фазу мети- ленхлорида, две другие органические фазы соединяют, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и испаряют на роторном испарителе, Остаток очищают с помощью хроматографирования через колонку с силикагелем смесью гексан/70-100%-ный эфир в качестве элюирующей жидкости. Получают 4,32 г карбоновой кислоты,

ИК (пленка): 3440 (широкая), 3200 2500,1725, 1700, 1250, 1100; 1020, 830, 770 ,

е. Метиловый эфир (5Z)-(iR. 9S, IIR, 1 25)-9-окси-11-(тетра-гидропи- . ран-2-илокси)-13-(трет-бутил-диметил силилокси)-14,15,16,17,18,19 гепта- нор-5-простеновой кислоты.

Получение с диазометаном.

4,32 г полученной по примеру 2 v карбоновой кислоты растворяют в 20мл метиленхлорида и смешивают до тех по .с эфирным раствором диазометана, пока не прекратится выделение газа и раствор не станет устойчиво желтым. После отгонки избыточного количества диазометана на водоструйном насосе реакционный раствор испаряют на роторном испарителе. Получают 4,3 г целевого метилового эфира карбоновой кислоты,

Получение с иодметаном,

К раствору 32,5 г полученной по примеру 2 Е карбоновой кислоты в

5

0

0

5

0

.

450 мл ацетонитрила при комнатной температуре добавляют; по каплям 75,мл N-этилдиизопропиламина и 150 мл иод- метана в 200 мл ацетонитрила в течение 2ч. Продолжают перемешивать еще час, затем (после проведения тонкослойной хроматографии) осадок отсасывают, промывают этилацетатом и встряхивают органическую фазу последовательно с растворами сульфата натрия, гидрокарбоната натрия и хлорис- того натр1 я, После высушивания над сульфатом магния испаряют на роторном испарителе досуха и остаток очищают хроматографированием через колонку с силикагелем смесью гексан/50-100-ный эфир в качестве элюирующей жидкости. Получают 32,3 г целевого соединения,

ИК (пленка): 3420 (широкая), 1740, 1255, 1120, 1030, 840, 780см

hi. Метиловый эфир (5E)-(8R, 8S, 11R, 12RS)-9-бeнзoил-oкcи- 1-(тетра- гидропиран-2-илокси)-13- (трет-бутил- диметилсилил-окси -14,15,16,17,18,19, 20-гептанор-5-простеновой кислоты,

К раствору 4,7 г полученного по примеру 2 ж 9-окси соединения в 70 мл пиридина по каплям добавляют при перемешивании при комнатной температу- ч ре 2,32 мл перегнанного бензоилхлори- да. После 2-часового перемешивания в атмосфере аргона реакционный раствор смешивают с 1,8 мл воды, продолжают перемешивать еще час и непосредственно после этого испаряют на масляном насосе при 30 С на 1 мм рт,ст. Остаток вносят в двухфазную смесь эфир - вода, промывают раствором би- .карбоната натрия и насьштенным раствором хлористого натрия,высушивают над сульфатом магния и испаряют в вакууме досуха. После хроматографирования остатка после испарения через колонку с силикагелем смесью гексан/ 30-50% этилацетата в качестве элюирующей жидкости получают 5,11 г целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК (пленка): 1745, 1720, 1605, 1590, 1260, 1280, 1120, 1030, 840, 780, 710

VI , Метиловый эфир (8R, 9S, 1 1R, 12S) -9-бензойлокси-11-(тетрагидро- пиран-2-илокси)-13-(трет-бутил-диме- тилсилилокси)-14,15,16,17,18,19,20-, гептанор-простановой кислоты.

Раствор 12,3 г полученного по примеру 2 h ненасьш1енного соединения

в 160 мл этилацетата смешивают с 1,23 г 10%-ного палладия на угле и гидрируют во встряхиваемой аппаратуре при комнатной температуре и незначительном избыточном давлении водорода. После поглощения 640 мл водорода растворитель испаряют в вакууме, остаток переносят в 40 мл эфира, органическую фазу промывают насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния и испаряют досуха на роторном испарителе. Получают 12,1 г целевого соединения.

ИК (пленка): 1740, 1720, 1600, 1580, 1275, 1255, 1115, 1070, 1025, 835, 780, 710 см

0. Метиловый эфир (8R, 9S, 1IR, 125)-9-бензоилокси-11-(тетрагидро- пиран-2-ил6кси)-13-окси-14,15,16,17, 18,19,20-гептанор-простановой кислоты.

К раствору 6,94 г полученного в предыдущей стадии соединения в 110м абсолютного тетрагидрофурана добав- ляют при охлаждении 16,11 мл раствора тетрабутанаммонийбромида в тет- рагидрофуране. После 12-часо вого перемешивания в атмосфере аргона реакционную смесь разбавляют 1,3 л эфира, промывают насьщенным раствором хлорида натрия до нейтральной реакции и далее раствор дважды экстрагируют эфиром. Объединенные органические фазы высушивают над сульфатом натрия и испаряют в вакууме. Остаток очищают хроматографированием через колонку с силикагелем этилаце- татом в качестве элюирующей жидкости. Получают 5,54 г целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК (пленка): 3460 (широкая), 1735 1715, 1600, 1580, 1275,1115, 1070, 1025, 710 см Ч

р , Метиловый эфир (8R, 9S, MR, 125)-9-бензоилокси-1З-оксо-11-(тетра гидропиран-2-илокси)-14,15,16,17,18, I 9,20-гептанор-проста новой кислоты.

Раствор 5,54 г полученного в пре- дьщущей стадии спирта в 56 мл абсолютного метиленхлорида при добавляют по каплям 20 мин к 18,7 г вспененного реагента Коллинса в 170 мл абсолютного метиленхлорида. После 1 ч перемешивания в атмосфере аргона реакционную смесь смешивают с 500 мл смеси (1:1) эфира и пентана и декантируют. Колбу промывают еще

5

0

5

JQ

5

0

5

0

5

0

дважды указанной смесью порциями по 500 мл. Соединенные органические фазы затем трижды встряхивают с 5%-ным раствором карбоната натрия . порциями по 50 мл, трижды с 5%-ной серной кислотой порциями по 50 мл И непосредственно после этого промывают до нейтральной реакции насы- щенным раствором хлорида натрия. После высущивания над сульфатом магния испаряют досуха и остаток фильтруют через колонку с силикагелем (50 г, элюируювгая жидкость :этилацетат/гек- сан 2/8). Получают 4,6 г целевого альдегида,

ИК (пленка): 2720, 1735, 1715, 1600,1580, 1275,1115, 1070, 1025, 715 см Ч

( , Метиловьй эфир (13E)-(8R, 9S, 1IR, 12R, 6RS)-9-бeнз6шI01ccи-16,19- диметил-15-оксо-I1-(тетрагидропиран- 2-илокси)-ГЗ,18-простадиеновой кислоты,

К суспензии 0,48 г 50%-ного (сус- пендированного в масле) гидрида натрия в 60 мл свежеперегнанного над литийалюминийгидридом диметилокси- этаиа в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляют по каплям 2,48 г полученного по примеру,2 -f фосфоната, растворенного в 30 мл абсолютного диметоксиэтана. После добавления 0,43 г (предварительно высушивают в сушильном шкафу в течение 2 ч при 50 С) литийхлорида реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Непосредственно после этого суспензию до и по каплям добавляют 4,61 г полученного по примеру 2 р альдегида, растворенных в 90 мл абсолютного диметоксиэтана. После этого температуру в течение 5 ч поднимают от -20

до О С и в течение последующих 1,5 ч до , чтобы затем реакционный раствор перемешивать еще 3 ч при комнатной температуре. При непосредственно добавляют по каплям 1 мл этилацетата, а также около 100 мл воды. Фазы разделяют, экстрагируют водную фазу пять раз эфиром, соединенные органические промывают 4%-ным,раствором карбоната натрия и насьщенным раствором хлорида натрия. После высушивания над сульфатом магния испаряют досуха на роторном испарителе, остаток подвергают очистке хроматографированием через колонку с:

15

силикагелем смесью этилацетат/гексан (Г:1) в качестве элюирующей жидкости. Йолучают 5,78 г целевого соединения.

ИК (пленка)- V 1740, 1720, 1695,5

1670,1625, 1600,1500, 1270,1 105, 1060, , 705 см- .

Y. Метиловый эфир (13E)-(8R, 9S, MR, 15R, 16КР)-8-6ензоилокси-16,19- диметил 5-ОКСИ-11- (тетрагйдропиран- 2-илокси -13,18-простадиенопой кис ЛОТЫ, « - . ; к.охлажденному до раство- :ру 5j78 г полученного в предыдущей стадии кетона. в 115 мл абсолютного метанола добавляют порциями 2,37 г натрийборгидрид;а. После 1 ч перемешивания 1ри -40°С добавляют также при этой температуре 5,09 мл этил- ацеТ ата ,if, реакционной смеси./ После

- удаления растворителя на роторном исдарителе-остаток смешивают со .ьк), метиленхлорид/вода, отделенную водную фазу смешивают с твердым 5

.-хлоридом натрия и дважды экстраги- р.уют .метиленхлоридом. Объединенные органические фазы промывают насы- щенньгм раствором хлорида натрия, вы- супщваиэт над сульфатом, магния и испа i .; . ч. .i-- J . . - . -- JU

ряют: в вакууме. Разделение изомеров о.суп5ествляют .в результате многократно по 8торенной. хроматографии через колонку с силикагелем смесью гексан/ 20-1 обТ-ный эти гацетат в качестве

-J-.:.--:i,/s-fU. 4 -. ; г, ЧЧ

элюирующей жидкости. В виде неполяр- п ро)ук та выделяют 2,11 г целево- гЪ сЬе динё нйя.

И1 (пленка) : 466 (широкая) , - Ч7Ш, ТУ2Ь; 1600, 15 80V , 1120, Ш Yb2b, 710 см- .40

б . Метиловый эфир (r3E)-(8R, 9S, ;М 1R|12i, 15R, 16R§) -9-бензоилокси-16,19- йимётил- l 1 , 15-бйс-(тетрагидропиран- 2-й11бксй|-13 , 18-простаДйёновой кис, :;-.--45

лоты.

к 15 аст в6ру 2,11 г полученного в npeftbijtiytiieH стадии спирта в 60 мл аб- сбйЬтйого йетиленхлорида при температуре ледяной бани добавляют 0,49 мл дигидропирана (свежеперегнанный над гидроокксбю калия) и 9,7 мг П-толуол- сульфокислбты , перемешивают 55 мин при О С и затем экстрагируют-предва- рйте Лlik b разбавле нйый метйленхлори- дой реакцйонйый раствор насышейным pac Bopok -гндрс 1с арбоната йа трия и водой. Органические фазы высушивают над сульфатом маг ния и nciftafяйт в

вакууме. Остаток очишают хроматогра- фированием через колонку с силикагелем смесью этиладетат/гексан (1:2) в качестве элюирующей смеси. Получают 2,3 г целевого соединения.

ИК (пленка) : 1740, 1720, 1605, 1585, 1275, 1115, 1080, 1025, 715 .

i. (13E)-(8R, 9S, IIR, 12R, 15R, 6RS)-9-OKCH-16,19-диметил-11,15-бис- тетрагидропиран-2-илокси)-13,18-про- стадиеновая кислота.

Раствор 2,3 г полученного в предыдущей стадии бензоата в 70 мл метанола смешивают с 20,6 мл 2 н.раствора гидроокиси калия и перемешивают 31 ч при комнатной температуре, Непосредственно после этого реакционную смесь испарАют на роторном испарителе, остаток вносят в небольшое коли- чество воры и дважды экстрагируют смесью эфир/пентан порциями по 150 мл. Водную фазу ПОДКИСЛЯЮ, лимонной кислотой до значения рН 5 и трижды экстрагируют этилацетатом порциями по 150 мл. Соедине.нные органические фазы промывают насьш1енным раст1вором хлорида натрия до нейтральной реакции, высушивают над сульфатом магния и испаряют в вакууме. Остаток очищают хроматографированием через колонку, с сили.кагелем элюирующей смесью гексан/50-100%-ный этилацетат. Получают 1,62.г целевого соединения.

ИК (пленка) : 3460, 2730, 2660, 1730,11720, ИЗО, 1)10, 1075, 1020, 810 . .

,. (13E)-(8R, 11R, 12R, I5R,16RS)- 9-оксо-16,19-диметил-11,15-бис-(тет- рагидропиран-2-илокси)-13,18-проста- диеновая кислота.

К охлажденному до -30°С раствору 360 мг подученного в предыдущей стадии спирта в 7 мл ацетона добавляют 0,46 мл реагента Джонса и перемешивают 45 мин при этой температуре. Непоаредственно после этого смешивают с 0,6 мл изопропанола, перемешивают еще 10 мин, разбавляют холодным эфиром, трижды промывают холодным насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают органическую фазу над сульфатом магния и испаряют в вакууме. После фильтрования через колонку с готовой загрузкой получают 327 мг.

ИК (пленка): 2730, 2660, 1740, 1710,1110, 1075, 1025, 810 .

V. (13E)-(8R, 1IR, I2R, t5P, lfiHS)-9-OKco-I 1 , I 5-ДИОКСИ-16, I 9-ди- метил-13,1 8- 1ростадиеновая кислота,

327 г вещества, полученного в описанной стадии, перемешивают 26 ч в 7 мл смеси, состоящей из этил- янетата, ноды, тетрагидрофурана 65:35:10) при комнатной температуре. Непосредственно после этого испаряют несколько раз при комнатной температуре с бензолом в вакууме масляного насоса. Остаток очищают хроматографированием через колонку с силикагелем элюируюп(ей смесью этил- ацетат / 0-10%-ный метанол . Получают 68 мг целевого соединения.

ИК (пленка): 3420, 272С, 2670, 1735, 1710, 1075, 975 .

W. Метиловый эфир (13E)-(8R, 9S, MR, I2R, I5S, 16К5)-9-бензоилокси- 16,19-диметил-15-окси-11-(тетрагидро пиран-2-илокси)-13,18-простадиено- вой кислоты.

При восстановлении натрийбЪргид- ридом кетона, полученного на стадии i наряду с 2, 1 1 г | 3 -спирта, а также 0,27 г а; / А смеси, элюируют 2,67 целевого соединения в виде полярного продукта.

ИК (пленка): 3400 (широкая), 1740, 1720, 1600, 15.0, 1275, 1120, 1030, 1020, 710 .

Х . Метиловый эфир (13Е)-(8К, 9R, MR, 12R, 15S, 16RS)-9-бeнзoил- окси-16,19-диметил-11,15-бис-(тет- рагидропиран-2-илокси)-13,18-проста- диенэвой КИСЛОД.Ы.

По аналогии с получением 15-0- изомера на стадии по примеру 2 с в результате взаимодействи-я 2,67 г полученного в предыдущей стадии спирта с 0,62 г дигйдропирана и 12,3 мг п -толуолсульфокислоты (время реакции 75 мин) получают после хроматографирования через колонку с силикагелем элюирукипей смесью этил-- ацетат/гексан (1:3) 2,96 г целевого соединения в виде бесцветного масла

ИК (пленка): 1740, 1720,1600, 1585, 1275, 1115,1075, 1025, 715 .

ВНтПИ Заказ 1142/63 Тираж 379 Подписное Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

lj.(13E)-(8R, 9R, ПК, 12R, I5S, 16RS)-9-Oкcи-16,18-диметил-11,15- бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-13, 18-простадиеновая кислота.

По аналогии с получением 15-р-изо- мера по примеру 2 в результате . взаимодействия 2,96 г вещества, полученного по предьщущему пункту, с

10 26,S мл 2 н.раствора гидроокиси калия после хроматографирования через колонку с силикагелем элюирующей жидкостью гексан/5-100%-ный этилаце- тат получают 2,22 г целевого соеди 5 .иения.

ИК (пленка): 3450,2730, 2660, 1730, 1710, 1120, 1110, 1075, 1020, 810 .

Z. (13E)-(8R, I1R, 12R, 15S, l6RS)-9-OKCO-16,19-диметил-11,15- бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-13,18- простадиеновая кислота.

360 мг вещества,полученного в предьщушей стадии, по аналогии подвергают взаимодействию для получения соответствующего 15- -изомера в ста дии примера 2Х.Получают 326 мг целе

вого соединения. I

ИК (пленка): 2730, 2770, 1740, 1710, II05, 1070, 1020, 810см .

(13E)-(8R, 11R, 12R, I5S, 16RS)- 9-Оксо-11,15-диокси-16,18-диметил- 13,18-простадиеновая кислота.

По аналогии с получением 15 -изомера по примеру 2f в результате взаимодействия 326 мг соединения, полученного в предыдущей стадии, полу- чают целевое соединение примера 1 (54 мг).

П р и м е р 3. Получение солей.

Трис-(гидроксиметил)-аминомета- новая соль.

К раствору 94,5 (98) мг соединения из примеров I и 2 в 14 мл ацето- нитрила добавляют при 60°С раствор 32,9 мг трис-(гидроксиметил)-амино- метана в О,1 мл воды, выдерживают 14 ч при комнатной температуре. Выход 63,3 (68,5) мг.