Йодметилаты 3-аминопроизводных 1,5-дигидропиридазино-[3,4-в]хиноксалина, обладающие противотуберкулезной активностью IN VIтRо Советский патент 1989 года по МПК C07D487/04 A61K31/498 A61K31/4985 A61P31/06 

или R -СцНр при R Rj Н и : R. - БНили CHj при , Rj- Cl и R4-vi Hпроявляющим противотуберкулезную активность. Эти соединения могут найти npiHMeнение в медицине. Ближаййим структурным аналогом соединений общей формулы I является тидрохлорид 1,5-дигидропиридазино /3,4-bJ хиноксалина, имеющий в положении 3 пиридазинового цикла фенилгидразиновую группу, формулы 2 проявляющий противотУберкулезнзте активность. Широкое применение в Медицине в качестве противотуберкулезного препарата находит гидразвд, изоникотиновой кислоты (изониазид). Однако указанные соединения, обла дая противотуберкулезной активностью в отношении обычных микрбактерий туберкулеза, не действуют «а атипичные микобактерии. Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия н живой организм. Поставленная цель достигается нов ми йодметилатами 3-аминопроизводных 1,5-дигидропиридазиноГЗ,4-Ь|хиноксалина общей формулы I в качестве веществ, обладающих противотуберкулезной активностью. Способ получения соединений общей формулы 1 основан на известной в ряду пиридина реакции взаимодействия й метила тов 2-галоидпиридина с амина ми. Соединения общей формулы I получают путем взаимодействия йодметила 1 64 тов 1-бутил-3-йод-1 jS-flHrHflponHpHflaSHHo |3,4-bJхиноксалинов общей формулы 3/фИ, Ж ЛФ- СН. J Т N где R, Rt и R имеют указанные значения, с избытком соответствующего замещенного амина в среде органического растворителя при кипячении. исходные вещества общей формулы 3 получают известным способом, основанным на реакции взаимодействия }-бутил-З-хлор-1,5-дигидропиридазиноf3,4-bj хиноксаликов с избытком йодистого, метила в среде безводного бензола. Соединения общей формулы 1 пред- ставляют собой кристаллические порошкообразные вещества желтого или оран жевого цвета, нерастворимые в воде, растворимые в полярных органических раст1ворителях .J П р и м ер 1. Получение йодметн-; лата 1-бутил-3-(1гметилпиперазинШ1- . -4)-5,8 диметил-1,5-дигидропиридэзино{3,4-Ь}хиноксалина (соединение IX Смесь 2,5 г (0,0046 моль) йодме тилата 5-бутил-3-йод-5. 8-днметил-1,3-дигидропиридазино 3,4-bj хиноксалина, 1,12 г (0,0112 моль) N-метил-: пиперазина и 50 мл абсолютного эта-нола кипятят 1 ч. Вьвделившиеся при охлаждении раствора .до 0-2 С кристаллы отфильтровывают Получают 2,2 г (75,5%) целевого продукта в виде оранжевых кристаллов с т.пл. 240-242 С (ацетон/спйрт 1:1) Найдено, %: С 51,77; Н 6,51; I 24,74; N 16,58. Cn.HjjI N5 Вычислено,%: С 51,96{ Н 6,54, I 24,95J N 16,53. Примеры 2-7. В условиях. аналогичных примеру I, получают указанные Йодметила.ты З-аминопроизводных 1,5-дигидpoпиpидaзинo З,4-b хиноксалина общей формулы 1 (соединения 2-7), свойства котор1«1Х приведены в табл. 1.

ef

X

ч ю

се Н

Йодметилаты 3-аминопроизводных 1,5-дигидропирчдазино{з,4-hJ хиноксалина общей формулы I Ri, J.,3® N СйНэ где R -CHjnpH , Rj-CHj и 1Ц- -N N-CHj;fNH(CH2)eOHi или ,Hj при Rji « R, Н и 4 - Н (Л или при , Rj-Cl и Кц - NH сд обладаю1цие противотуберкулезной ако тивностью in vitro. (35 55 Предлагаются новые биологически активные соединения, а именно Йодметилаты 3-аминопроизводных 1,5-дигидропиридазина 3,4- bj хиноксалнна общей формулы I tjfe-,o« i,H9 где при Rt - Н, RI - СН, и R,- -N(N-CHJ ,1 tcHj),oHj -NHnQ-CH, , -н„О

I I

Ш I I 91

I О

Структура соединений общей формулы I доказана спектральными данными и элементным анализом. Наличие NH-группы в соединениях 2-7 (см. .1) подтверждается присутствием в ИК-спектрах полос поглощения в области 3250-3280 см . УФ-спектры этих соединений характеризуются тремя максимумами поглощения, находящимися при 252-258, 302-312 и 412-448 нм..

Проведение испытаний противотуберкулезной активности.

.

Исследование противотуберкулезной активности соединений общей формулы 1 проводили .in vitro методом серийных разведений на среде Сотона. Эти соединения :изучали в сравнении с близким по структуре и биологическому действию соединением формулы 2 а также с известным противотуберкулезным препаратом изониазвдом. В качестве тест-культур использовали микобактерии туберкулеза штамма H-37 и атипичные микобактерии штамма АТСС-607. Бактериостатическая активность соединений общей формулы 1 в отношении (штаммы H-37RV и АТСС-607)

ор0,12

2000678

ый

0,05

В результате исследования установлено, что бактериостатическая концентрация соединений общей формулы 1 в отношении штамма H-37Rv без сьюор тки крови составляет 0,001-4мкг/мл и наиболее активных (соединения 6 и 7 0,001 и 0,06 мкг/мл соответственно. Активность соединения формулы 2 и изониазида в тех же условиях 0,12 и 0,05 мкг/мл соответственно. В присутствии лошадиной сыворотки крови активйость соединений общей формулы 1 0,25-4 мкг/мл, а у наиболее активных (5 и 6). 0,5-0,25мкг/мл соответственно, а у соединения формулы 2 4 мкг/мл.

Бактериостауическая концентрация соединения общей формулы 1 в отношении атипичных микобактерии равна 0,06-4 мкг/мл, а у наиболее активных (соединейия 4 и 6) 0,125 и 0,06 мкг/мл соответственно. Изониазвд против атипичных бактерий пр11Ктически неактивен.

Результаты биологических испытаний соединений общей формулы 1 представлены в табл. 2.

Т а б л и ц а 2

4,0 0,25 2,0 0,125 2,0

0,06-0,25 0,25

4,0

32,0

0,05 in vitro s микобакте|)йй туберкулеза .

91056616О

Таким образом, новые соединенияизвестными соединениями в том, что

в ряду пиридазино з,4-Ь хиноксалина проявляют высокую туберкулрстатиче- обладают высокой противотуберкулеэ-скую активность не только против

ной активностью в опытах In vitro и, штамма H-37Rv,HOHB отношении атиимеют преимущество перёд указаннымипичных мико15актерий (штамм АТСС-607).