Способ получения производных тиенотриазолодиазепина или их кислотно-аддитивных солей Советский патент 1983 года по МПК C07D495/14 A61K31/5517 

Изобретение относится к способу получения новых производных тиенотриазолодиазепина, обладающих ценн ми фармакологическими свойствами. Известны 6-о-галоидфенил- 4-Н-си триаэоло{3, )-тиено(2 , 3-е )-1, зепины общей формулы в -4жгде R - -С2-алкил;р -Н, ,-алкил, обладающие противоконвульсивным и транквилизирующим действи ем С1. Однако анксиолитическая активность данных соединений практическ отсутствует. Цель изобретения - получение но -вых соединений, расширяющих арсена средств воздействия на живой организм, путем синтеза основанного на известной, реакции прямого галоидир вания С 2 . . Указанная цель.достигается тем, что согласно способу получения новых производных тиенотриазрлоди.азе пина общей . . LAe.J R -j - хлор Или бром; Rj - о-хлорфенил , R, - метил или диметиламинометил, или их кислотно-аддитивных солей, соедине.ние общей формулы гО .р- jf- с где R2 и Rj имеют указанные значе ния, хлорируют или бромируют элеме тарным галогеном соответственно в среде хлороформа в присутствии пи4ридина или ледяной уксусной кислот при температуре от до комнатной с последующим выделением целев го продукта в свободном виде или в виде кислотио-аддитивной соли. Соединения формулы (.1 ) можно пе вести в соответствующие соли путем обработки неорганическими или орга ническими кислотами, причем фармацевтически применимые соли имеют боль1аое значение. К кислотшл обра зующим фармацевтически применимые соли, относятся хлористоводородная, бромистоводородная, азотная, серная, фосфорная, винная, лимонная, малеиновая, аскорбиновая, муравьиная, уксусная, янтарная, метан-, бензол- .и п-толуолсульфоновая кислоты. Исходные вещества формулы (i ) можно получить из соответствующих производных тиенодиазепина общей формулыI п Sv-i-cf . г 1Д «2 в которой имеет указанные значения. Первая стадия заключается во заимодействии соединения формулы (w) с сульфидом, например пентасульфидом фосфора, причем образуется соединение общей формулы S-vir (IV). I где R имеет указанные значения. . При этом взаимодействии применяют сульфид предпочтительно в избытке. Реакция осуществляется преимущественно в инертном органическом растворителе, например пиридине, ксилоле и им подобньи/i, при температуре в пределах примерно от 40°С до температуры дефлегмации .реакционной смеси, предпочтительно при температуР дефлегмации. Предпочтительным растворителем для этой реакции яв- ляется пиридин. Соединение формулы (iXf) затем подвергают взаимодействию с органическим гидразидом кислоты общей форйулыH.,N-NH- СО - RJ где Rj имеет указанное значение. Конденсация тиона формулы (у i с гидразидом кислоты формулы (v) осуществляется в Инертном органическом растворителе, предпочтительно в алканоле, например метаноле, этаноле, 1- или 2-пропаноле, 1- или 2-бутаноле, при 60-120°С, предпочтительно при температуре дефлегмации реакци- . онной смеси. Согласно предпочтительному варианту выполнения применяют . гидразид кислоты двух- пятикратном избытке теоретически необходимого количества. Время реакции зависит от температуры реакции и колеблется в диапазоне от нескольких минут до 48 ч, предпочтительно 1-24 ч.Полученный таким образом сырой продукт сос тоит в большинстве случаев из соеди нения формулы «H-WH-CORj LJT «н, 2 И Kj имеют указанные .эначёния, и циклизованното соединения формулы ( м) . Эту смесь, можно разделить (благодаря различной растворимости этих соединений )в органиче ких растворителях, например в хлори том метилене, хлороформе, четыреххл ристом углероде, уксусном эфире и т.п. соединение формулы (VI ) после отделения можно превратить описанны способом в соединение формулы (0) По более простому способу смесь из соединений формулы ( П) и (VI) мо но превращать в однородный продукт формулпл (Н ) путем нагревания согласн вышеупомянутому способу. Реакция взаимодействия соединения формулы-(1 с гидразидом кислоты формулы (v) ос ществляется предпочтительно с пропу канием инертного газа, предпочтительно азота, через реакционную смесь таким рбразом, чтобы постоянно удалялся образующийся сероводород.. Гидразиды кислот фор-мулы (9) пред ставляют собой известные соединения и,их легко можно получить, например, путем нагревания сложного эфиуа формулы R -СОО-алкил с гидратом гидразина до температуры дефлег мации, например, в метаноле. Соединения формулы (ш) легко можно получить, например, из производных 2-амино-3-аррилтиофена путем взаимодействия с га/шгенангидридом оС-галогенкарбоновой кислоты, например хлорацетилхлоридом, путем обработки полученного соединения аммиаком и последующей циклизацией. Согласно другому варианту способа можно получить соединения формулы (б) так/ке из соединений общей фор1 1удп1. jL-Vit & где R имеет указанные значения, путем взаимодействия с карбоновой кислотой формулы R -COOH-, где R имеет указанное значение, или с реакционноспособным производным это кислоты. Подходящими реакционноспособными производными указанных карбоновых кислот являются, например, сложные ЗФИ1РЫ, ангидриды, галогениды, амиды, имииоэфиры, амидины и ортоэфиры, причем особенно предпочтительными являются ортоэфиры, например сложный триметиловый эфир ортоуксусной кислоты, сложный триэтиловыи эфир ортоуксусной кислоты, сложный триэтиловыи эфир ортомуравьиной кислоты, сложный триэтиловыи эфир ортопропионовой кислоты, сложный триэтиловыи эфир ортомасляной кислоты. Взаимодействие соединения формулы (Л1) с карбоновой кислотой или с ее реакционноспособным производным осуществляется предпочтительно в присутствии инертного, органического растворителя и кислого катализатора, например галогенводородных кислот, например хлористоводородной кислоты, п-толуолсульфокислоты. пригодными в качестве растворителей являются алканолы, например метанол, этанод, простые эфир1)а, например тетрагидрофуран, простой диэтиловый эфир и т.п., диметилсульфоксид, диметилформамид. Температура для успешного осуществления этой стадии реакции не является критической, однако предпочтительны повышенные температуры, т.е. в пределах примерно от ЭО°С до температуры кипения:реакционной смеси, особенно предпочтительно при темпе-г ратуре дефлегмации. Согласно другому варианту способа можно получить соединения формулы (vi) и из соединений общей формулы ,lfH-AlK , где Rj имеет указанйые значения, путем взаимодействия с гидразидом кислоты формулы (V) . Реакция осуществляется в инертном, органическом растворителе, например в алканолах, например этаноле, пропаноле, бутаноле, диме.тилформамиде, простом эфире, например .диглиме .или метоксиэтаноле, в присутствии сильного основания, например аминов, например третичных аминов, например триэтиламина, метилпиперидина, при повышенных .темпера- . турах, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси. Соединения формулы {VHl) легко можно получить из соответствующих соединений формулы й) путем взаимодействия-соединения формулы (ш) с алкилс1мином в присутствии кислоты Льюиса, например тетрахлорида титана. Соединения формулы (Vn I можно получить из соответствующих соединений формулы ( уТ||) .путем взаимодействия соединения формулы (Ш) с азотистой иcлoтov с образованием соответствуlouiero N -нитрозосоединения. Путем взаимодействия М -нитроэосоединения с гидразином получают соединение фор Г/1УЛЫ IViii ). соединения формулы (Ttl )- можно получить и путем вэаимодейстВИЯ соединения формулы ( с гидраэнномСоединения общей формулы (|)и их фармацентически применимые кислотноаддитивные соли помимо противоконвульсивных, успокаивающих, релаксиру ющих мышцы и транквилизирующих свойств обладают ярко вырагкениьлЛ анксио. литическим действием. . Конфликтное испытание проводят . на испытательной аппаратуре - скиннербокс с кнопкой для выдачи кормовых пилюль. Во время трех одночасовых предварительных опытов голодные крысы-самки тренируются нажимать на кнопку датчика кормовых пилюль для получени корсовых питшль (каждое нажатие на , кнопку награйсдается ). В третьем пред варительном опыте крЫсы нажимают на кнопку 150-200 раз в час. В четвертом предварительном опыте награ кдение пшшлей, вызываемое нажа тием на кнопку, связано с коротким электрошоком на ногах. Сталкивающиес с этой конфликтной ситуацией/крысы сначала нажимают на кнопку примерно 5-10 раз, а затем.от страха прекращают нажимать. В пятом предварительном опыте кры сы опять могут нажимать на кнопку датчика кормовых пилкшь без получения электрошока, причем крысы опять нажимают на кнопку 150-200 раз в час., В шестом предварительном опыте выбирают особую группу испытуемых животных. За полчаса до начала этог опыта испытуемые животные перорально получают 10 мг/кг хлюрдИазепоксида, причем награждение пилюлей опять свя зано ;с электрошоком на ногах. Только такие кршоы, которые в этом предвари тельном опыте нажимают на кнопку по меньшей мере 20-50 раз, оказываются подходящими контрольными животными для испытания на возможное анксиолитическое действие. В главном опыте применяют .обычно 8 крыс на вещество и доз.у. Необработанная контрольная группа не нужна, так как каждое испытуемое животное служит и контролем. Испытуемые вещества, растворенные или взве.иенные в смеси дистиллированной воды (10 мл)и Tween-80 (2 капли I, с помощью желудочного зонда вводят животным за полчаса до одночасового главного опыта. Во время главного опыта, при котором Нс1граждение пилюлей при каждом нажатии на кнопку связано с электрошоком, регистрируется число нажатий на кнопку в час. Первую значительно анксиолитически эффективную дозу определяют испытанием Вилькоксона (сравнение пар), непосредственно сравнивая- число нажатий на кнопку в главном опыте (электрошок на ногах, после предварительной обработки испытуемым вещест {вомj с числом нажатий на кнопку в контрольном опыте (электрошок на но-, гах, после предварительной обработки pacTBOpoivi поваренной соли /. Известное соединение - 2-этил-4-0-хлорфенил -9-метил-6Н-тиено 3,2-Л- -триазоло С4,3-а) (1,4 диазепин (соединение А и предлагаемые соединения: -2-хлор-4-/о-хлорфенил -9-меТил-СН-тиено- 3,2- /J- J -триазоло(4,,4 диазепин / соединение Б) , -2-бром-4- о-хлорфеншй -9-метил-бН-тиено(3,2-/)-j-триазоло (4,3-а) (l,4jдиазепин (соединение В и -2-ХЛОР-4- (о-хлорфенил/-9-диметиламинометил-бН-тиено (3,2-f) - -триазоло (4,3-а/ (l,4j-диаЗепин (соединение icj подвергаются вышеописанному конфлиткному. испытанию.. . Полученные результаты приведены в таблицеэ.

Способ получения производных тиенотриазолодиазепина общей формулы , «гС / SX -TT-CX - R2 R: -хлор ИЛИ бром, где -о-хлорфенил; R, -метил или диметиламинометил, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся, тем, что СО соединение общей формулы .-Б,-(5. - / L-I CHj ( где «2 указанные о . значения,хлоркруют или бромируют элементарным галогеном соответственно в среде хлороформа в присутствии пиридина или ледяной уксусной кислоты при температуре от -5 С до комел натной с последующим выделением це, левого продукта в свободном виде илив виде кислотно-аддитивной соли.

А

(

НИтельное

+16 (успокое- +Э (Н3)(ре-Не ниа экзофталыд) лаксация

экзофтальм,

встопоргаенная шерсть/

1,0 о

1,0 о Примечание: ПЗД псрва,я НЗ - незнач Подчеркнутые значительный но. Таблица ясно показывает, что все испытанные новые соединения обладапт более ярко выраженной и/или более селективной анксиолитической эффективностью и намного менее ярко выраженным побочным действием, чем известное вещество. Соединения общей формулы (Г) и их фармацевтически .1рименимые кислотноаддитивные соли можно переработать по общеизвестныгч способам в фармацевтические препараты, например таблетки, драже, суппозитории, капсулы, растворы, суспензии, эмульсии. Кроме обычных фармакологически индифферентных наполнителей, например лактозы, крахмала,, талька, стеарата магния, воды, растйт-ельных масел, полиалкиленгликолей и т.д., эти препараты могут содержать и консерванты, стабилизаторы, смачиватели или эмульгаторы, соли для изменения о.смотичес. . . . кого давления, буферы или другие терапевтически ценные вещества. В случае. необходимости упомянутые препараты можно подвергать стерилизации или другим способам обработки, обычным в фармацевтической промышленноеПодходящая фармацевтическая единичная доза может содержать примерйо 1-50 мг соединения согласно данному изобретению. Подходящие суточные

Продолжение таблицы

+ 37

+44

+66

нормальное

(слабое ус(нормальповедениепокоение / ное пове, дение)

+30

38

+48

(нормальное релаксация;

(нормальное поведение) поведение) чительно анксиолитически эффективная ьны11 анксиолитическни эффект; чения увеличения шока обозначают сиолитическиЛ эффект по - пероральдля перорального вве 1ения млекопитаюЩим животным содержат .приближительно 0,1-30 мг/кг, а для парентерального введения - приблизительно 0,1-10 мг/ /кг. Эти дозы служат только примерами, конкретную дозировку следует приспособить к индивидуальным потребностям. I. . Пример 1. А. Получение исходного сырья. 0,95 г (0,0034 моль I 5-(о-хлорфенил )-1,3-дигидро-2Н-тиено(2,3-е)-1,4-диазепин-2-она растворяют в 25 мл диэтиленгликольдиметилового эфира при 80°С. В раствор прибавляют мелко растертую смесь из 1,6 г и 1 г бикарбоната натрия, причем реакционная смесь сильно вспенивается. После окончания прибавления продолжают перемешивать 50 мин при , Д)астворитель концентрируют до 10 мл ц прибавляют 120 йи воды. Выпавший продукт отсасывают, промывают водой. и сушат при комнатной температуре, Получают Ь-(о-хлорфенил -1,3-дигидро-2Н-тиено (2 ,3-е 1-1,4-диазепин-2-тион. После перекристаллизации из метанола получают желтые кристаллы с т.пл. 200°с. к раствору из 0,5 мп гидрата гидразина в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана прибавляют 2,0 г 5-(о-хлорфенил )-1,3-дигидро-2Н-тиено-(|2 ,3- е|-1,4-диазепин-2-тиона. Через 10 мин получают красный раствор, который продолжают перемешивать еще 20 мин при комнатной температуре. ПосредстBtTM прибавления эфира реакционный продукт доводят до кристаллизации. Кристаллы отфильтровывают, промывеиот эфиром и высушивают. Получают 5-(о-хлорфенил /-2-гидразино-ЗН-тиено(2, 3 -е:,)-1,4-диазепин с т.пл. ITS-ieo C, который перекристаллизовываюТ из тет рагидрофурана/эфира. При этом получают кристаллы с т.пл. 179-180 с. , 2 г (0,0069 моль / 5-(o-xлopфёниJI: -2-гидpaзинo-ЗH-тиeнo 2 ,3-е )1,4-диа зепина взвешивают в 200 глЗ сухого хлористого метилена и затем прибавляют 10 г бикарбоната натрия. Реакционный раствор охла;; дают до и при перемешивании прибавляют 0,8 мл хлористого ацетила. Через 45 мин отфильтровывают реакционный раствор от твердого вещества и два раза экстрагируют путем встряхивания, кахсдый ра с 100 MJI воды. После сушки над сульфатом натрия упаривают органическую фазу, прибавляют 100 бутанола, после чего выпаривают 20 м)1 бутанола при пониженном давлении. Реакционный раствор нагревают в течение 8 ч с об ратным холодильником и упаривают в вакууме. После растирания маслянистого остатка с этанолом кипятят полученные кристаллы с небольшим количеством этанола и выкристаллизовывают в холодильнике, отсасывают и сушат. Получают 4- (о-хлорфенил |-9-метил-бН-тиёно (3, 2-f )-cимм.-тpйaзoлo-(4 ,,3-а )(1,4 диазепин с т.пл. в . . , Б. Получение целевого продукта. J г (О,0032 моль ) 4-(хлорфенил/-У метил-бН-тиено (3,2-)-5-триазоло ( 4 ,3-а }1,4-дйазепина растворяют в 100 1-лп абсолютного хлороформа, охлаж дают до 0°С и прибавляют 1 мн пириди на (4-краткий молярный избыток 7. Через раствор в течение 2 .ч медленно пропускают хлорный газ.. Ваствор выпаривают и осадок растворяют в ме тиленхлориде и проглывают один jpas 0,1 н. соляной кислотой. Продукт экстрагируют 4н. соляной кислотой, причем к фазе метиленхлорида добавляют эфир, так что она всплывает наверх. После нейтрализации солянокислой фазы твердым карбонатом натрия продукт растворяют в метиленхлориде. Метиленхлоридную фазу высушивают сульфатом натрия, выпаривают и растирамт с небольшим количеством этилацетата.. Выкристаллизовавшийся продукт перекристаллизовываюТ из этано,ла с применением а ктивного угля, при (чем получают 2-хлдр-4-(о-хлорфеНил -9-метил- 6Н-тиено il3,2-f -5-триазоло-(4,3-а)-1,4-диазепин с т.пл. 205.206°С. Выход 0,7 г (63%). Вычислено: С 51,59: Н 2,89, N 16,04. CigH,,oN4CV-1 t Найдено (среднее из двух nvotf, . С 51,60; Н 2,63; N 15,85. Мол. масса 349,24. I . Пример 2. А. Получение исходного сырья. Растворяют 0,95 г 0,0034 Mo;jib 5-(о-хлорфенил -1Н-тиено-(2 ,3-е)(1,4Ь -диазепйн-2 (ЗН}-она в 25 MII простого диэтиленгликольДиметилового эфира при 80°С. К раствору прибавляют мелко размолотую смесь из 1,6 г полупятисернистого сульфида и 1 г бикарбоната натрия. После окончания прибавления перемешивают еще 50 мин при 80°С, раство|)итёль концентрируют до 10 мл и прибавляют 120 мл воды. Выпавший продукт отсасывают, промывают водЬй и высушивают при комнатной температуре. 1,05 г 5 - (о-хлорфенил /-1Н-тиено (2 ,3-е | (1,4) -диазепин-: (ЗН )-тиона. Этот продукт растворяют в 50 мл ледяной уксусной кислоты и 20 МП метанола нагревают с 2 г Дйметилам1У1онийхлоридацетгидразина и нагревают 1 ч до . После упаривания растворителя к маслу прибавляют 150 гдл 5%-ного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют по порциям всего 150 мл хлористого метилена. После высушивания растворитель удаляют сульфатом натрия. Полученное масло кипятят 1 ч с обратным холодильником в 50 м)1 ледяной уксусной кислоты. Растворитель упаривают и остаток распределяют между 100 мл раствора бикарбоната натрия и 100 мл хлористого метилена. После упаривания органической Фазы полученный 4-{о-хлорферил|-9-диметиламинометил-4Н-тион(3,2-f)-5-триазоло(4,3-а ) (1,4) дйазепин вываривают 100 мл зтилацетата, отфильтровывают в горячем состояний от загрязнений и концентрируют до 20 МП. Выпавший продукт перекристаллизовываюТ из этилацетата. Подучают 0,42 г (33%J продукта, т.пл. 210212°С. В. получение целевого продукта. О,2 г этого продукта растворяют в 30 мл абсолютного хлороформа, прибавляют 0,2 мл абсолютного пиридина |и охлаждают до -Ь%. В раствор медлен-. но ВВОДЯТ сухой хлористый газ. После 3 ч уже нельзя установить исходного материала. После упаривания растворителя смесь .хр.оматографически очищают на колонке (силйкагель, растворитель этанол). Получают 2-хлор-4-(о-хлор- фенил -Э-диметиламинометил-4н-тиено , ( 3,2-f )-5-гтриазоло(4,3-а) -диазепин, т.пл.203-205°С. Выход 50%.

Вычислено: С 52,05; Н 3,85; N 17,85.

.

Найдено: С 52,26,- Н 3,49; М 17,89

Пример 3. 1,57 г 4-(о-хлорфенил )-9-метил-6Н-тиено-(3,2-f)-S-триазоло U,3-a ) (.1,4 )-диазепина растворяют в 50 tJUi ледяной уксусной кислоты. В этот раствор добавляют по кагшям раствор 1,7 мл брома в 5 мл ледяной уксусной кислоты в течение 30 мин с перемешиванием при комнатной температуре. Реакционную, смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, а затем выливают на излишний раствор бикарбоната натрия. Водную фазу экстрагируют этилацетатом. Экстракты этилацетата высушивают и выпаривают. Остаток растворяют в хлороформе и разделяют хроматографическим способом с 60 г силикагеля. Сперва элюируют небольшое количество побочных продуктов.хлороформом. 2-бром-4-(о-хлорфенил )-9-метил-бН-тиено (3,2 -)-5-триазоло (4,3-а ) 1,4)диазепин элюируют хлорЬформом + 0,5% метанола. Наконец, непреврахденный исходный материал

элюируют хлороформом + 1% метанола.

Было невозможно изолировать желаемый 2-бром-4-(о-хлорфенил )-9-метил-бН-тиено- (3,2-f)-5-триазоло-(4,3-а Д1,4)диазепин в совершенно чистом виде. Однако было возможно идентифицировать .его согласно тoнкocJ oйнoй

хроматографии и масс-спектру. (Выход примерно ),

Согласно тонкослойной хроматограмт ме данное соединение является идентичным пробе с элементарным анализом;

Вычислено: С 45,76; Н 2,56; . N 14,23.

C gH N ClBrS.

Найдено: С 45,81; Н 2,56/ N, 14,42.

0

Мол,масса.393,69.

Массовый спектр: как это типично для бром-хлор-соединения, на основании соотношения изотопов можно ясно установить триплет:

5

19

С1 С1

Вг

392

79

37

Вг

394

81 81

35 С1 Бг Вг

37:

С1 396

0

Пример 4. 2-Хлор-4-(о-зслорфенил J-9-диметиламинометил-бН-тиено (3,2-f) -5-триазоло (4,3-а; (1,4 )диазепин переводят в соответствующий гид5рохлорид с помоцью этаноловой соляной кислоты, который плавится при 224°С с разложением.

Аналогичным образогл получают следующую соль: метансульфонат 2-хлор-4(о-хлорфенил )-9-диметиламино-6Н-тиено (3,2 |-5-триазоло (4 ,3-а /()

177 С (с разложенидиазепина, т.пл. ем ).