Способ получения низших алканоилоксиалкиловых сложных диэфиров производного цефалоспорина Советский патент 1985 года по МПК C07D501/36 A61K31/546 

«11406882

Изобретение относится к способу получения низших алканонлоксиалкило получения новых антибиотиков цефало- вых сложных диэфиров производного споринового ряда, а именно к способу цефалоспорина формулы

Н Н

CHxON-d

Ч-rh

dONH

Л

N-.1

Л--Нх.Л о Т,

гК в виде син-изомеров, которые могут найти применение в качестве антимикробных средств. (1H30N CI-CJONH N-jj $ В которой X означает 2,5-дигидро-6окси-2-метил-5-оксо-астриазин-А-илгруппу, которая находится в таутомер ном равновесии с 1,2,5,6-тетрагидро2-метш1-5,6-диоксо-ас-триазин-З-илгруппой, или 1,4,5,6-тeтpaгидpo-.4(lHзON-C-CO Nij IJ RdHzCOHN В которой X имеет указанные значения ; R - атом хлора, брома или йода И карбоксигруппа может быть в защищенном виде, отщепляют галогенацетильную аминозйщитную группу, и если карбоксигруппа защищена, отщепляют карбоксизащитную группу путем обработки тиомочевиной в водном или безводном растворителе в кислой или нейтральной или щелочной среде и, в случае необходимости, целевой продукт в виде свободной кислоты и/или в виде енола переводят в его сложный эфир, простой эфир или соль, или в его гидрат или гидрат его сложного эфира, простого эфира или соЛи. Цель изобретения - получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, обладающих повышенной активностью, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм. Цель достигается тем, что согласно способу получения низших алканоил

НэС

$ ,

N-N

ci I 1

сн

N CiOOH Соон Известен способ ClJ получения биологически активных производных цефалоспорина формулы , Н Н - р N Д-Nvj#J-CH2-S-X Тоон метил-5,6-диоксо-ас-триазин-З-илгруппу, или их сложных эфиров, простьгх эфиров или солей, или их гидратов или гидратов их сложных эфиров, простых эфиров или солей, заключающийся в том,что в соединении общей формулы Н Н s Т dH2-0-x I СООН оксиалкиловых сложных диэфиров производного цефалоспорина формулы (1), дисоль дикарбоновой кислоты формулы (I) подвергают взаимодействию с низшим алканоилоксиалкилгалогенидом. В качестве низшего алканоилоксиалкилгалогенида используют пивалоилоксиметилйодид либо ацетоксиметилбромид. Реакцию проводят в инертном органическом растворителе, как диметнлацетамид, гексаметилфосфортриамид, диметилсульфоксид или предпочтительно диметилформамид в смеси с водой при температуре около . Получение гидратов происходит чаще всего автоматически в процессе получения или как следствие гигроскопических свойств первоначально безводного продукта. Сложный эфир или его соль перемещают во влажную атмосферу при 10-40 00

Получаемые согласно изобретению сложные эфирь обладают широким спектром действия против грамположительных бактерий, например хтрептококков против грамотрицательных бактерий, например Neisseria, meningitidis, а также против различных образующих -лактамазу грамотрицательных возбудителей, как Escherichia coli u Serratia marcescens. .

Предлагаемые сложные, эфиры соединения формулы (1) применяют для лечения и профилактики инфекционных заболеваний. Для взрослых суточная доза составляет примерно 0,1-4 г, преимущественно 0,25-2 г.

Оральная антимикробная активность изобретения доказана ин виво в опытах на мышах. Лечебная доза (CDg мг/ /кг)-это доза, при которой выживает 50% испытуемых мьш1ей.

Испытуемые соединения: Продукт А.

Метилен-(бК, .7К)(2-амино.4-тиaзdлил)-2-(/Z/-мeтoкcииминp)ацетАмидоЗ-3-С2-метил-(5-пивалоилоксиметоксикарбонил)-2Н-1,2,4-триазол-3-илтиометил -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)окт-2-ен-2-карбоксилатпивалау. Эталон - цефалексин.

Результаты сведены в табл. 1. - Продукт А значительно активнее цефалексина как при введении перорально, так и подкожно.

Значения уровня антибиотика в крови крыс приведены в табл. 2. -- Продукт А менее токсичен, чем цефалексин (ЛДдо перорально на мыши спустя 24 мг/кг для продукта А; 1600-4500 мг/кг для цефалексина) .

Продукты согласно изобретению могут найти применение в качестве лечебных средств, например, в форме фармацевтических препаратов, которые содержат эти продукты или их соли в смеси с пригодными для кишечного или парентерального, предпочтительно кишечного, введения фармацевтическими, органическими или неорганическими инертными основами, например вода, желатина, гуммиарабик, молочный сахар, крахмал, стеарят магния, тальк, растительные масла, полиалкиленгликоли, вазелин и т.д. Фармацевтические препараты могут быть или в виде таблеток, драже, свечей, капсул, или в виде растворов, суспензий и эмульсий. При известных условиях они стерилизованы и соответст венно содержат вспомогательные вещества, как консерванты, стабилиза торы, смачиватели или эмульгаторы, соли для изменения осматического давления или буфера и другие терапевтически ценные вещества.

Пример 1. Получение метилен(6R, 7Ю-7-С2-):2-амино-4-тиаз6лил)-2-(1 21метоксиимино)-ацетамидо)-3 2-метил-5-(пивалоилоксиметоксикарбонил)-2Н-1,2,4-триазол-З-илтиометил -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(3,2,0)окт-2-ен-2-карбоксилатпивалата. . .

3,9 г дйнатриевой соли (6R,7R)(2-амино-4-тиазолил)-2(/Z/-метоксиимино)-ацетамидо -3-.СЗ-карбокси-1метил-1Н-1,2,4-триазол-5-илтиометил 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)окт2-ен-2 карбоновой кислоты растворяют в смеси 100 мл диметилформамида и 25 мл воды. Этот раствор при в атмосфере азота смешивают с 3,13 г йодметилпивалата. Реакционную смесь перемешивают 30 мин при , затем выливают в 50 мл воды и экстрагируют трижды по 200 мл этилацетатом. Водную фазу отбрасывают. Объединенные этилацетатные фазы последовательно промывают водой, разбавленным водным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой, сушат над сульфатом натрия.и сильно концентрируют в вакууме при 40°С. После добавки низкокипящего петролейного эфира отсасывают выпавший в осадок сырой продукт, промывают низкокипящим петролейным эфиром и сушат в высоком вакууме при . Получают окрашенный в бежевый цвет аморфный сырой продукт. С целью очистки этот продукт хроматографируют на колонке с 100 г силикагеля (0,2-0,5 мм) с помощью этилацетата в качестве элюирующего средства . Получают чистое окрашенное в бежевый цвет аморфное соединение с ,31 в тонкослоЯной хроматографии на силикагелевой 60F-254 готовой пластине с пдмощью этилацетата в качестве растворителя. Удельное вращение составляет -121,6 (,4924 в ацетоне); спектр ЯМР и микроанализ соответствуют указанной структуре.

П р и м е р 2. Получение метилен(6R,7R)(2-aминo-4-тиaзoлил)-2-(/г/-метоксиимино)-ацетамидо} 1-S-CZ-MeTitn-S-CaueTOKCHMeTOKCHKapboHHn) -2H-1,2,4-триазол-З-илтиометил -8-оксо-5-тиа-1азабицикло(4,2,0) окт-2-ен-2-карбоксилатацетата, 5,98 г динатриевой соли (6R, 7R)(2-амино-4-тиазолил)-2-(/г/метоксиимино)-ацетамидо-3 3-(-3-карбокси-1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5нлтиометил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0) окт-2-ен-2-карбоновой кислоты растворяют в смеси 70 мл диметилформамида и 25 мл воды. Раствор при 0-5°С в атмосфере азота смешивают С 6,12 г бромметилового эфира уксусной кислоты и перемешивают 3 ч при 0-5°С. Реакционную смесь выливают в 500 мл воды и зкстрагируют дважды этилацетатом при добавке небольшого количества ацетона. Объединенные органические фазы последовательно промьшают разбавленньм водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и сильно концентрируют в вакууме при . После добавления низкокипящего петролейного эфира вьщеляющееся в виде аморфного вещества отса сывают, промывают низкокипящим петролейным эфиром и сушат в течение ночи в высоком вакууме при 25С. Получают бежевого цвета сьфой продукт, который с целью очистки хроматографируют на колонке с 80 г силикагеля (0,2-0,5 мм диаметром) с помощью зтилацетата в качестве элюирую щего средства. Получают чистое бежевого цвета аморфное соединение из смеси этилацетата - низкокипящего петролейного эфира, перекристаллизованное с /oi/ -107,1б(,038 в ацетоне). ЯМР - спектр и микроанализ соответствуют указанной структуре. П р и м е р 3. Готовят разъемную желатиновую капсулу следующего соетава, wir: метилен-(6К, 7R)(2-амино)-4-тиазолил2-(/Z/-мeтшIoкcииминo)ацетамидо -3- 2-метил-5(пивалоилоксиметоксикарбонил)-2Н-1,2,4-триазол3-илтиометилТ-8-оксо-5тиа-1-азабицикло(4,2,0) окт-2-ен-карбоксилатпивалатЛувискол (водорастворимый поливинилпирролидон) Маннит Стеарат магния Пример 4. .Готовят таблетку дующего состава, мг: метилён-(бЕ, 7К)-7-С2(2-амино-4-тиазолил)2-(/2/-метоксиимино)ацетамидо 3- 2-метил-5(пивалоилоксиметоксикарбонил)-2Н-1,2,4-триазол-Зилтиометил -8-оксо-5-тиа1-азабицикло(4,2,0)окт-2ен-2-карбоксилатпивалат 250 Лактоза70 Кукурузный крахмал Поливинилпирролидо н Стеарат магния Из биологически активного вещестлактозы, поливинилпирролидона 0 вес. ч.кукурузного крахмала готогранулят. Его смешивают с остався количеством 25 вес, ч. кукурузо крахмала и 5 вес. ч. стеарата ния.и прессуют в таблетки. Таблица 1

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НИЗШИХ ЛЛКАНОИЛОКСИАЛКИЛОВЫХ СЛОЖНЫХ ДИЭФИРОВ ПРОИЗВОДНОГО ЦЕФАЛОСПОРИНА формулы

Escherichia coli Serratia marcescens

0,047 0,002 3,2 2,1 0,68 0,05 50 50

Продукт

Оральная доза мг/кг

.20 50

Продукт А Цефалексин

П одолжение табл

Таблица2

Концентрация антибиотика в крови, мкг/мл, спустя, мин.

- Лf--A-J-гг

15 30 45 60 90 150

6 12 12 10 8

5 5 В 12 14 18