низший алкоксил или хлор, с амином общей формулы
,
где R и R5 имеют значения, указанные Bbttue, а если Y - низший алкоксил, то RS - водород или группа-(CHj)-RjjR, где п обозначает О,
с последующим выделением целевых продуктов в свободном виде или в виде соли.
Выражение низший алкил обозначает как разветвленные,так и неразветвленные углеводородные радикалы с 1-7 атомами углерода, предпочтительно углеводородные радикалы с 1-4 атомами углерода, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил и тому подобные, а также циклические углеводородные радикалы, такие как циклоПропил. Выражение низший алканоил обозначает защищенный кетон (ацеталь или кеталь с 2-7 атомами углерода, например этилендиоксигруппа). Группа защищающая кеталь или альдегид, применяется во избежание окисления,восстановления или конденсации содержащихся кетрна или альдегида.
Выражение галоид включает все четыре представителя, т.е. хлор,бром фтор и йод.
Для получения солей используют неорганические или органические фармцевтически применимые КИСЛОТЫ хлористоводородную, бромистоводородную, азотную, серную, фосфорную, лимонную муравьИНую, уксусную, янтарную,винную, метансульфоновую, п-толуолсуль- фоновую малеиновую и другие.
Пример 1. 0,74 г (2 ммоль) 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-имидазо 1,,4 бензодиазепин-3-карбоксилата в 30 мл метанольного раствора аммиака 18 ч нагревают при в герметизированном реакторе. Растворитель упаривают, остаток перекристсшлиэовывают из хлористого этилена/метанола, получая 0,49 г (57%) 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-имидазо 1,5-а 1,4 бе.нзодиазепин-З.-карбоксамида в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 335-340 0.
Исходный материал получают следующим образом. трет-Бутилат калия,(26 г, 0,232 моль) прибавляют к смеси 300 мл диметилформамида и 50 йл (0,44 моль) диметилмалоната. nociie. перемешивания в атмосфере азота в течение 10 мин раствор 66 г (0,209 моль) 7-хлор-2-(Н-нитрозометиламино)-5-фенил-ЗН-1,4-бензодиазепин-4-оксида в 100 мл диметилформамида прибавляют в течение 10 мин. После этого смесь нагревают медленно на паровой бане и выдерживают при в течение 10 мин. После охлаждения до комн-атной температуры прибавляют 40 мл ледяной уксусной
кислоты и затем 1 л воды в течение 30 мин с периодическим затиранием. Осс1жденные кристаллы собирают, промывают водой и растворяют в хлористом метилене. Раствор сушат сульфатом натрия и концентрируют до небольшого объема. Продукт кристаллизуют путем прибавления гексана и получают 66,4 г (81%) 7-ХЛОР-1,З-дигидро-2- (димeтoкcимaлoнилидeн).-5-фeнил-2H-l ,4-бензодиазепин-4-оксид, т.пл. 188-190 С, Аналитическую пробу перекристаллизовывают из хлористого метилена/гексана, т.пл. 194- 195°С.
.А, Смесь 40,8 г (0,1 моль) 7-хлор-1,З-дигидро-2-(диметоксималонилиден)-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-4-ок-сида, 250 мл метанола, 250 мп тетрагидрофурана и 1 столовую ложку никеля Ренея гидрируют под атмосферным давлением в течение 5 ч. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат выпаривают. Путем кристаллизации остатка из хлористого метилена/ 2 -пропанола получают 7-хлор-1,3-дигидро-2-(диметоксималонилиден)-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 1 GOIS . Для анализа его перекристаллизовывают из 2-пропанола,т.пл; 165- 166°С.
В некоторых случаях получают вторую модификацию кристаллов, т.пл.138- 140°С.
Б. Треххлористый фосфор (4 мл) прибавляют к раствору 4 г (0,01 моль) 7-ХЛОР-1,З-дигидро-2-(2-диметоксималонилиден)-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-4-оксида -в 100 мл хлористого метилена. После выдерживания при комнатной температуре в течение ночи раствор промывают 10%-ным водным раствором карбоната натрия. Слой хлористого метилена сушат и выпаривают. Путем кристаллизации остатка из 2-пропанола и перекристаллизации из хлористого метилена/2-пропанола получают 7-ХЛОР-1,З-дигидро-2-(диметоксималонилиден) -5-фенил-2Н-1 , 4-бензодиазепин,т. пл. 165-16б С.
Смесь 115 г (0,3 моль) 7-хлор-1,З-дигидро-2-(диметоксималонилиден) -5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепина, 1,5 л метанола и 14,4 г (0,36 моль) гидшоокиси натрия нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч в атмосфере азота. Холодную реакционную смесь постепенно разбавляют 2,5 л воды при охлаждении льдом. Осажденные кристаллы собирают, промывают водой и сушат в вакууме при 60°С и получают 7-хлор-1,3-дигидро-2-(метоксикарбонилметилен)-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин в виде не совсем белого продукта, т.пл. 167- 170°С. Аналитическую пробу перекристаллизовывают из простого эфи5 ра, т.пл. 171-173°С. Нитрит натрия (2,8 г, 0,04 моль) прибавляют к раствору 8 г (0,025 мо 7-ХЛОР-1,З-дигидро-2-(метоксикарбОнилметилен)-5-фенил-2Н-1,4-бензодиа зепина в 100 мл ледяной уксусной кислоты. Смесь перемешивают в атмос фаре азота в течение 10 мин. Продук начинает выкристаллизовываться чере несколько минут. После разбавления J.OO мл воды осажденный продукт соби рают, промывают водой, сушат и пере кристаллизовывают из тётрагидрофура на/метанола и получают сложный метиловый эфир 7-хлор-(,-оксиимино-5-фенил-ЗН-1,4-бензодиазепин-2-уксус ной .кислоты в виде желтых кристаллов, т.пл. 235-237 0 (с разложенаем) . . Сложный метиловый эфир 7-хлор-л-оксиимино-5-фенил-ЗН-1, 4-бензодиаз пин-2-уксусной кислоты (3,6 г, 0,01 моль) растворяют в смеси 200 м тетрагидрофурана и 100 мл метанола нагреванием. Прибавляют никель Ренея (1 чайную ложку) и смесь гидрируют под ат1 юсферным давлением до уменьшения поглощения водорода (1 ч и 10 мин). Катализатор удаляют фильт рацией и фильтрат выпаривают,наконец, азеотропным путем с толуолом. Остаток растворяют в 20 мл метанола По добавлении 3 мл триэтил-о-ацетат и 0,3 мл этанольного хлористого водорода (5%) раствор 5 мин нагревают с обратным холодильником. Обра зовавшийся по упаривании остаток растворяют хлористым метиленом и на сыщенным водным раствором бикарбона .та натрия. Органическую фазу отделяют., сушат и упаривают. Кристаллизацией остатка из эфира получают 2 г (54%) метил-8-хлор-1-метил-б-фенил-4Н-имидазо 1,,4 бензодиазепин-3-карбоксилата,после перекристаллизации из хлористого метиле на/ эфир а/ гек сан а т.пл. 254-256°С. Пример 2. Смесь 0,74 г (2 ммоль) 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-имидазо U,5-aJ 11,4 бензодиазепин-3-карбоксилата и 20 мл этанола, содержащего 25% метиламина, нагревают 18 ч при в герметизированном реакторе. Растворитель упари вают, остаток кристаллизуют из метиленхлорида/зтанола, получая 0,6 г (В1%) 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-имидазо 1 г 5-а 1, 4 J бензодиазепин-3-N-мeтилкapбoкcaмидa, т.пл. 260- 263°С. Аналитически чистая проба перекристаллизовывается из тетрагидрофурана/этанола. Пример 3. Смесь 7,7 г 8-хлор-6-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-имидазо 1,,4 бензодиазепин-3-карбоксилата, 100 мл изобутанола и 20 мл гидразина 1 ч нагревают с обратным холодильником. Полученный пос ле упаривания сырой, продукт хроматографируют на 250 г силикагеля с применением 5%-ного этанола в хлористом метилене. Чистые фракции соединяют и упаривают. Кристаллизацией остатка из хлористого метилена/простого эфира получают 4,6 г гидразида (60%) 8-хлор-6-(2-фторфенил) -1-метил-4Н-имидазо 1,,4 бензодиазепин-3-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 235-237С. Пример 4. 4мл пирролидина добавляют в раствор хлорангидрида кислоты, полученного из 1,85 г 8-хлор-б-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-имидазо 1, 5-а 1,4 бензодиазепин-3-карбоновой кислоты и 1,25 г пятихлористого фосфора в 250 мл хлористого метилена. Затем добавляют 100 мл 10%-ного водного раствора карбоната натрия, двухфазную смесь 1 ч размешивают при комнатной температуре. Органическ то фазу отделяют, высушивают и упаривают. Кристаллизацией остатка из 2-пропанола/простого эфира получалот 1,6 г (76%) 1-18-хлор-6-(2гфторфенил)-1-метил-4Н-имидазо 1,,4 бензодиазепин 3-оил пирролидина в виде бесцветного продукта, т.пл. 220-221° С после перекристаллизации из этилацетата/гексана, Пример-5. 10мл 2,2-,циметилги,цразина добавляют в раствор хлорангидрида, приготовленного из 1,85 г 8-хлор-6-.(2-фторфенил)-1-метил-4Н-имидазо 1,,4 бензодиазепин-3-карбоновой кислоты и 1,25 г пятихлористого фосфора в 250 мл метиленхлорида. По добавлении 100 мл 10%-ного раствора водного карбоната натрия смесь полчаса перемешивают при комнатной температуре. Органический слой удаляют, высушивают и упаривают. Кристаллизацией остатка из эфира/этанола получают 1,3 г (63%) 2,2-диметилгидразида 8-хлор-б-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-имидазо 1,,4 бензодиазепин-3-карбоновой кислоты в виде бесцветного продукта. Аналитическую пробу очищают хроматографией на 30-кратном количестве силикагеля с применением 100%-ного этанола в хлористом метилене (по объему). Материал кристаллизуют из хлористого метилева/этилацетата/гексана,т,пл. 238-240°С. Пример 6. 1,25 г (О,06 моль) пятихлористого фосфора добавляют во взвесь 1,85 г (0,005 моль) 8-хлор-6-(2-фторфенил)-1-метил-4Н имидазо 1 , 5-а 1,4 бензодиазепин-3-карбоновой кислоты в 250 мл хлористого метилена. После перемешивания в течение 30 мнн на ледяной бане добавляют 15 мл диэтиламина, затем 1.00 мл 10%-ного водного раствора карбоната натрия. Двухфазную систему 30 мин перемешивают при комнатной температуре. Органический слой отде|ляют, сушат сульфатом натрия и упаривают. Кристаллизацией остатка из хлористого метилена/простого эфира получают 1,6 г (75%) 8-хлор-К,Н-диэтил-6-,(2-фторфенил) -1-метил-4Н-имидазо 1, I j 4 бенэодиаэепин-3-карбоксамида т.пл. 182-188 0. Аналитическую пробу перекристаллизовывают из этилацетата/гексана, т,ш1.183-185 С.
Пример 7. Пятихлористый фосфор (1,25 г, 0,006 моль) добавляют во взвесь 1,85 г (0,005 моль) 8-хлор-б-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-имидазо 1,,4 бензодиазепин-3-карбоновой кислоты в 250 мл хлористого метилена. После перемешивания в течение 30 мин на ледяной бане добавляют 5 мл 2-(диметиламино) этиламина. Затем при добавлении 100 мл 10%-ного водного раствора карбоната натрия смесь полчаса размешивают при комнатной температуре. Метиленхлоридный слой отделяют, . сушат и упаривают. Кристаллизацией остатка из 2-пропанола/простого эфира получают 1 г (45%) 8-хлор-2-диметиламиноэтил-6-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-имидазо 1,,4 бензодиазепин-3-карбоксамида,т .пл. 209-2И С. Аналитическую пробу перекристаллизовывают из этилацетата/гексана, т.пл. 210-213 с.
Пример 8. Пятихлористый фосфор (1,25 г, 0,06 моль) добавляют во взвесь 1,85 г (0,005 моль) 8-хлор-6-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-имидазо 1,,4 бензодиазепин-3-карбоновой кислоты в 250 мл хлористого метилена. После перемешивания в тече ние 30 мин на ледяной бане добавляют 25 мл 25%-ного метанольного раствора аммиака. После размешивания в течение 10 мин добавляют 50 мл 10%-ного. водного раствора карбоната натрия, продолжая размешивать при комнатной температурееще 1 ч. Метиленхлоридный слой отделяют, высушивают и упаривают. Остаток растворяют в смеси хлористого метилена с этанолом. Раствор фильтруют через слой силикагеля, фильтрат упаривают. Кристаллизацией остатка из этанола получают 0,7 г (38%) 8-хлор-б-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-имидазо 1,,4 бензодиазепин-3-карбоксамида в виде бесцветных кристаллов. Аналитическую пробу перекристаллизовывают из этанола/тетрагидзофурана, т.пл. 300-305°С.
Пример 9; Пятихлористый фосфор (1,25 г, 0,06 моль) добавляют во взвесь 1,85 г (0,005 моль) 8-хлор-6-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-имидазо 1,,4 бензодиазепин-3-карбоновой кислоты в 250 мл хлористого метилена. После перемешивания в течение 30 мин на ледяной бане добавляют 4 мл диметиламина. После размешивания в течение 1 ч прикомнатной температуре реакционную смесь промывают 10%-ным водным раствором карбоната натрия, высушивают и упаривают. Остаток очищают хроматографией на 40 г силикагеля ic применением 5% по объему этанола в хлористом метилене. Кристаллизацией соединенных чистых фракцией из эфира/ гексана получают 1,1 г (55%) 8-хлор-б-(2-фторфенил)-1-М,Ы-диметил-4Н-имидазо 1,,4 бензодиазепин-3-карбоксамида в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 177-179 С. Получают также фракцию с более низкой температурой плавления (158-160°С).
Пример 10. Раствор 1,0 г (2,31 моль) 8-хлор-б-(2-фторфенил)-1-фенил-4Н-имидазо 1,,4 бензодиазепин-3-карбоновой кислоты в 5 vin тионилхлорида нагревают с обратным холодильником в течение получаса, затем его осторожно прибавляют по каплям к 70 мл холодного 40%-ного водного диметиламина. Бурый твердый продукт собирают, промывеиот водой, высушивают и хроматографируют на силикагеле с применением этилацетата в качестве растворителя для элюирования, получая 0,5 г .Ы,Н-диметил- 8-клор-б-(2-фторфенил)-1-фенил-4Н-имидазо 1,,4 бензодиазепин -3-карбоксамида в виде бурой пены. Путем 3-кратной перекристаллизации из ацетона/воды получают аналитически чистую пробу, т.пл.221223°С.
Пример 11. Раствор 1,0 г (2,31 ммоль) 8-хлор-б-(2-фторфенил)-1-фенил-4Н-имидазо 1,,4 бензодиазепин-3 карбоковой кислоты в 5 мл тионилхлорида нахревают с обратным холодильником в течение получаса, затем его осторожно прибавляют к 70 мл холодной гидроокиси аммония. Розовый твердый продукт собирают, промывают водой, сушат на воздухе и хроматографируют на силикагеле с применением этилацетата в качестве растворителя для элюирования, получая 0,48 г 8-хлор-6т(2-фторфенил)-1-фенил-4Н-имидазо 1,,4 бензодйазепин-3-карбоксамида в виде бурой пены. Путем порошкования ацетоном получают аналитически чистую пробу в виде белого порошка, т.пл. 260262°С.
Пример 12. Размешиваемую суспензию 1,2 .г (0,0031 моль) этил-8-хлор-б-(2-хлорфенил)-1-метил-4Н-имидазо 1,,4 бензодиазепин-3-карбоксилата в 25 мл хлористого метилена охлаждают в ледяной ванне и обрабатывают 0,7 г (0,004 моль) пятихлористого фосфора порциями. Смесь защищают с помощью сушильной трубки и продолжают перемешивать на холоде в течение получаса; в течение этого времени большая часть твердого про5 вукта растворяется. Продолжают охлаждать и перемешивать, смесь обрабатывают газообразным аммиаком в течение 5 мин и продолжают перемешивать в течение получаса на холоде Смесь выпаривают в вакууме, получая легкий твердый продукт, который перемешивают с разбавленным водным аммиаком и фильтруют через крупную воронку из спекшегося стекла.После .промывки водой твердый продукт сушат воздухом на воронке и получают 1 г (83%) 8-хлор-6-(2-хлорфенил)-1-метил-4Н-имидазо 1,,4 бензодиазепин-3-карбоксамида. Перекристаллизацией пробы из раствора хлористого метилена/этанола (2;1) получают белые плитки, т.пл. 318-3200с (с разложением) .
Пример 13. 8-Хлор-6-(2-хлорфенил)-1-(2-пиридил)-4Н-имидазо 1,,4 бензодиазепнн-3-карбоксамид.
3 г (0,0145 моль) пятихлористого фосфора прибавляют к суспензии 4 г . (0,0089 моль) 8-хлор-б-(2-хлорфенил)-1-(2-пиридил)-4Н-имидазо 1,5-а 1,4 бензодиазепин-3-карбоновой кислоты в 250 мл хлористого метилена, охлажденной льдом/водой. После перемешивания в течение 30 мин надо льдом/водои впускают аммиак до тех ,пор, пока смесь не проявит щелочную реакцию. Затем прибавляют 20 мл водного аммония, 200 мл хлористого метилена и продолжают перемешивание в течение 15 мин. Органический слой выделяют, сушат сульфатом натрия и пропускают над подушкой силикагеля с применением 5% (объем/объем) этанола в хлористом метилене. Раствор выпаривают и остаток кристаллизуют ,из этанола/этилацетата и получают 3,25 г (81%) не совсем белых кристаллов, которые перекристаллизовывают для анализа из хлористого метилена/ /этилацетата, т.пл. 25.5-257°С,После вторичного отстаивания и плавления т.пл. 275-278°С.
Пример 14. 8-Хлор-6-(2хлорфенил)-1-пропил-4Н-имидазо 1,,4 бензодиазепин-3-карбокс.амид.
Путем реакции 1,5 г (3,5 ) метил-8-хлор-б-(2-хлорфенил)-1-пропил-4Н-имидазо 1,,4 бензодиазепин-3-карбоксилата с 20 мл метанольного аммиака получают по условиям, описанным в примере 15, 1,1 г (75%) целевого продукта, кристаллизуют из хлористого метилена/этанола, т.ял. 298-ЗОООс.
Пример 15. 8-Хлор-б-(2-хлорфенил) -1-изопропил-4Н-имидазо 1,5-а 1,4 бензодиазепин-3-карбоксамид.
Смесь 1,3 г (3 ммоль) метил-8-хлор-б-(2-хлорфенил)-1-изопропил-4Н-имидазо 1,,4 бензодиазепин-3-карбоксилата и 20 мл метанола, содержащего 20 вес.% аммония, нагревают в автоклаве при 130 С в течение 20 ч. Растворитель выпаривают, остаток кристаллизуют из хлористого метилена/этанола и получают 1,1 г (87%) целевого продукта,т.пл. 328ЗЗО С. Аналитическую пробу перекрис-, таллизовывают из тех же самых растворителей.
Пример 16. Пятихлористый фосфор (1,1 г, 5,2 ммоль) добавляют к суспензии 1,6 г (4 моль) 6-(20-хлорфенил)-1-метил-8-нитро-4Н-имидазо 1,,4 бензодиазепин-3-карбоновой кислоты в 100 мл хлористого метилена, охлаждаемого ледяной водой. После перемешивания в тече5ние 30 мин пропускают струю аммигжа до тех пор, пока смесь не становится щелочной, и перемешивание продолжают в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляют воду и органичес0кий слой отделяют, высушивают и упаривают. Кристаллизацией остатка из метанола/этилацетата получают 1,1 г (69%) 3-карбоксамида б-(2-хлорфенил) -1-метил-8-нитро-4Н-имидазо 1,,4Jбензодиазепина в виде
5 желтоватых кристаллов, т.пл. 300°С. Образец для анализа перекристаллизовывают из того же растворителя.
Пример 17. К раствору 0,8 г (0,00204 моль) 8-хлор-б-(2-хлорфе0нил)-1-метил-4Н-имидазо 1,5-а тиено 3,,4 диазепина 3-карбоновой кислоты в 100 МП сухого дихлорметана в ледяной бане добавляют 0,46 г (0,0022 моль) пятихлористого фосфора.
5 Через 30 ivMH пропускают через раствор аммиак в продолжении 5 мин при перемешивании. Через 2 ч добавляют 75 мл воды и продукт отфильтровывают. Отделяют дихлорметан, высушивают и упа0ривают. Продукт, полученный кристаллизацией остатка из этанола, соединяют с первым осадком и перекристаллизовывают из смеси хлороформа и этанола с получением 0,65 г (81%) 3-карбоксамида 8-хлор-6-(2-хлорфе5нил ) -1-метил-4Н-имидазо 1,5-а тиено 3,,4 диазепина в виде белых палок, т.пл. 300-305°С.
Пример 18. 0,46 г (2,2 ммоль) пятихлористого фосфора добавляют
0 к суспензии 0,785 г (2 ммоль) 8-хлор-б-(2-хлорфенил)-1-метил-4Н-имидазо 1,5-а тиено 3,,4 диазепин-3-карбоновой кислоты в 50 мл хлористого метилена. После перемеши5вания на ледяной бане в течение 30 мин вводят диметиламин до достижения щелочной реакции. Затем 30 мин перемешивают при комнатной температуре и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат и
0 упаривают. Кристаллизацией остатка из этилацетата/npocTOio эфира получают 8-хлор-б-(2-фторфенил)-1,N,Nтриметил-4Н-имидазо11,5-а тиено , 2-f 1,4 диaзeпин-3-кapбoкca и i
5
в виде кристаллов не совсем белого цвета, которые перекристаллизовывают для анализа из этилацетата,т.пл. 197 .
Пример 19. 8-Хлор-б-{2-хлорфенил)-1-(2-диметиламиноэтил}-4Н-имидазо 1,5-aj 11,4 бензодиазепин-3 карбоксамид.
Смесь 0,46 г метил-8-хлор-б-(2-хлорфенил)-1-(2-диметиламиноэтил) 4Н имидазо U , 5-а 1,4 бензодиазегган 3-карбоксилата и 10 мл метанола, содержащего 20% аммиака, нагревают в бомбе в течение 20 ч при 130°С, Растворитель выпаривают и остаток подвергают хроматографии на силикагеле (7 г) в применением 20% этанола в хлористом метилене. Путем кристаллизации чистых фракций из 2-пропанол получают 80 мг (18%) чистого продукта, т.пл. 249-251°С.
Пример 20, 8--Хлор-б-{2-хлорфенил) Н-метил-1 метилаглинометил-4Н -имидазо L1,5-а 1,4 бензодиазепин-3 карбоксамид.
Раствор метиламина в тетрагидрофуране (75 мл), содержащий 20% метиламина, прибавляют к раствору 3 г .(бр9 ммоль) метил-8-хлор 1-хлорметил б(2-зшорфенил)-4Н имидазо 1,5-а 1,4 бензодиазепин-3-карбоксилата в 50 мл тетрагидрофурана. Смесь нагревают до 100°С в течение 18 ч в герметическом сосуде. Растворитель выпаривают, остаток кристаллизуют из этанола и получают 1,9 г (64%) целевого продукта, который хроматографией на 50 г оиликагеля с применением 5% (объем/объем) этанола в хлористом метилене. Комбинированные чистые фракции дают 1,5 г продукта, т„Ш1. 270 273- С после выпаривания и кристаллизации из хлористого метилена/этанола, Пример 21. 13 г (66%) 1-безил-а-хлор-б- (2-хлорфенил) -4Н-имида30 1,5-а 1 4}бензодиазепин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 305-310 0 (-С разложением) взвешивают в 30 мл хлористого метилена. Добавляют пятихлористый фосфор (0,8 г) и ,смесь перемешивают на бане с ледяной водой в течение 30 мин. Затем вводят аммиак до тех пор, пока реакционная смесь не станет щелочной. После перем цшвания в течение 15 мин при конатной температуре добавляют водный амм1; ак и двухфазовую систему продолжаю леремепш ват ь 15 мин„ Фазу хлористого метилена отделяют, высушивают и упаривают. Кристаллический остаток перекристаллизовывают из этилацетата/метанола, получая 0,85 (63%) 3-карбоксамид 1-бензил-8-хлор-6-(2-хлорфенил)-4Н-имидазо 1, 5-а 11,4 бензодиазепина в виде бесцветного продукта, т.пл. 282-284 С.
Образец для анализа хроматографируют на силинагеле (всего 4-0 перегибов), применяя хлористый метилен/этилацетат (Itl) для элюирования, т.пл. 286-288°С.
Пример 22. 8-Хлор-6-фенил-4Н-И иидазо 1, 5-а 1,4 бензодиазепин-3-карбоксамид.
Смесь 5 г метил-8-хлор-6-фенил-4Н-имидазо 1,,4 бензодиазепин-3-карбоксилата и 100 мл метанола, содержащего 20% аммиака, нагревают в автоклаве до в течение 8 ч. Осажденные кристаллы собирают, перекристаллизовывают из тетрагидрофурана/метанола и получают 2,2 (46%) целевого продукта, т.пл. 295296С. Аналитическую пробу перекристаллизовывают из диметилформамида/ /простого эфира, т.пл. 296-297°С.
Пример 23. 8-Хлор-6-(2-фтдрфенил)-4Н-имидазо Ц,5-а 1,4 бензодиазепин-3-карбоксамид.
2,6 г (0,0125 моль) пятихлористого фосфора прибавляют к суспензии 3,55 г (0,01 моль) 8-хлор-б-(2-фторфенил)-4Н-имидазо Ц,5-а 1,4j бензодиазеп 1Н-3-карбоновой . кислоты в 200 мл хлористого метилена, охлажденной льдом/водой. После перемешивания в течение 30 мин пропускают аммиак до тех пор, пока реакционная смесь не станет щелочной. Спустя 15 мин прибавляют водный аг.1миак и продолжают перемешивание в течение 30 мин. Затем реакционную смесь распределяют между водой и хлористым метиленом, содержащим 10% (объем/ /объем) этанола. Раствор выпаривают, твердый остаток перекристаллизовывают из этанола и получают 1,6 г .(45%) целевого продукта. Аналитическую пробу перекристаллизовывают из тетрагидрофурана/этанола, т.пл. 292- 294°С.
Пример 24. 8-Хлор-6-(2-хлорфенил) -4Н-имидазо 1, 5-а 1,4 бензодиазепин-3-карбоксг.,
Смесь 5 г (0,013 моль) метил-8-хлор-6-(2-хлорфенил)-4Н-имидазо ,,4 бензодиазепин-3-карбокслата и 75 мл метанола, содержащего 20% аммиака, нагревают в автоклаве при в течение 18 ч. Реаки.ионную смесь, из которой целевой продукт выкристаллизовывается, нагревают в метаноле/хлористом метилене до завершения растворения. Путем фильтрации и концентрации получают 3,5 г целевого продукта т.пл. Аналитическую пробу перекристаллизовывают из хлористого метилена/этано
Пример 25. 8-Xлop-N,N-диметил-6-фенил-4Н-имидазо L1,5-а 1,4 бензодиазепин-3-карбоксамид.
Смесь 5 г (0,014 моль) метил-Ь-хлор-6-фенил-4Н-имидазо 1,,4 бензодиазепин-3-карбоксилата, 2,4 г (0,043 моль) гидроокиси калия,10 мл воды и 140 мл метанола нагревают до температуры дефлегмации в течение 6 ч. Растворитель выпаривают и остаток растворяют в воде. Раствор фильт руют и подкисляют ледяной уксусной кислотой. Осажденные кристаллы собирают и кристаллизуют из хлористого метилена/этанола и получают 4,0 г (83%) В-хлор-б-фенил-4Н-имидаэо 1,5- 11,4 бензодиазепин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 2б8-270°С. 1 г этой кислоты перемешивают с 1,3.г пятихлористого фосфора и 100 м хлористого метилена при комнатной температуре в течение 2 ч. Диметиламин барботируют в смесь при охлаждении до получения прозрачного раствора с основным рН. Раствор затем промывают раствором хлористого натрия и -водой. Хлористометиленовый сло сушат и выпаривают. Путем кристаллизации остатка из простого эфира получают 0,6 г (57%) целевого продукта, который перекристаллизовывают из хлористого метилена/ этилацетат а для анализа, т.пл. 231-233°С. Пример 26. 8-хлор-б-(2-хлор фенил) -Ы,Ы-диметил-4Н-имидазо 1,5-а 11,4 бензодиазепин-3-карбоксамид. Смесь 2 г метил-8-хлор-б-(2-хлорфенил)-4Н-имидазо 1,,4 бензодиазепин-3-карбоксилата, 15 мл гекса метилфосфорного триамида и 1,5 г хлористого лития нагревают до 225с. Охлажденную реакционную смесь распре деляют между водой и хлористым метиленом/простым эфиром. Органическую фазу промывают водным раствором бикарбоната, сушат и выпаривают. Путем кристаллизации из простого эфира получают 1,2 г (58%) целевого продукта который перекристаллизовывают из этилацетата/метанола для анализа, т.пл. 240-242QC. Пример 27. 8-Хлор-6-фенил-1,Ы,Ы-триметил-4Н-имидазо11,5-а 1, бензодиазепин-3-карбоксамид. Смесь 1,5 г (4,2 моль) 8-хлор-1-метил-б-фенил-4Н-имидазо 1, 1,4 бензодиазепин-3-карбоновой кислоты, 1,7 (8 ммоль) пятихлористо го фосфора и 100 мл -хлористого мети-лена перемешивают в атмосфере аргона в течение 3 ч. Диметиламин прибавляют при комнатной температуре до получения прозрачного раствора с основным рН. Раствор промывают водой, сушат и выпаривают. Путем кристаллизации остатка из этилацетата/ .простого эфира/гексана и перекристал лизации из простого эфира получают 0,6 г (37%) целевого продукта, т.пл. 173-1 750с. Пример 28. 8-Хлор-6-(2-фтор фенил)-1-метил-Ы-фенил-4Н-имидазо 1,5-а 1,4 бензодиазепин З-карбэкса мид.1,3 г (6,25 ммоль) пятихлористого фосфора прибавляют- к суспензии 1,9 г (5 ммоль) 8-хлор-б-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-имидазо 1, 5-а 1,4 бенэодаазепин-3-карбоновой кислоты в 100 мл хлористого метилена.После пере мешивания в течение 30 мин с охлаждением над льдом/водой прибавляют 7 мл анилина и продолжают перемешивание в течение 30 мин при комнатной температуре .Реакционную смесь распределяют между 10%-ным водным раствором карбоната натрия и хлористым метиленом. Органический слой сушат и выпаривают. Путем кристаллизации остатка из простого эфира и перекристаллизации из хлористого метилена/этанола получают 1,4 г (63%) целевого продукта, который перекристаллизовнвают из тетрагидрофурана/этанола для анализа, т.пл. 228-288°С. Пример 29. 8-Хлор-Ы-циклопропил-б-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-имидазо 1,,4 бензодиазепин-3-карбоксами д. 1,3 г (6,25 ммоль) пятихлористого фосфора прибавляют к суспензии 1,9 г (5,1 ммоль) 8-хлор-б-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-имидазо 1,,4 бензодиазепин-3-карбоновой кислоты в 100 мл хлористого метилена. После перемешивания в течение 30 мин над льдом/водои прибавляют 3 мл циклопропиламина и тфодолжают перемешивание в течение 10 мин. Реакционную смесь промывают водным раствором карбоната натрия, сушат и выпаривают. Остаток пропускают над подушкой силикагеля с Щ5именением 10% (объем/ /объем) этанола в хлористом метилене. Путем кристаллизации продукта из этилацетата/гексана получают 1,3 г (62%) целевого продукта в виде кристаллов, т.пл. 19б-197°С. Пример 30. 8-Хлор-б-(2-хлорфенил)-1,N,N-тpимeтил-4H-имидaзo 1,,4 бензодиазепин-3-карбоксамид. Перемешиваемую суспензию 3,6 г (0,0093 моль) 8-хлор-б-(2-хлорфенил)-1-метил-4Н-имидазо 1,,4 бензодиазепин-3-карбоновой кислоты в 75 мл дихлорметана охлаждают в ледяной бане и обрабатывают 2,1 г (0,01 моль) пятихлористого фосфора порциями. Реакцию ведут в отсутствие влаги с сушильной трубкой, перемешивание на холоде продолжают еще 30 мин Охлаждая дальше, барботируют диметиламин в раствор в течение 5 мин и продолжают перемешивание еще в течение 30 мин. Смесь выпаривают под уменьшенным давлением досуха. Резинообразный остаток перемешивают с водой и подщелачивают гидроокисью аммония. Путем экстракции хлористым метиленом с последующими сушкой и выпариванием в вакууме получают красноватобурую пену. Пену растворяют в 600 мл кипящего эфира и фильтруют для удаления нерастворимого остатка. После
