Гидрохлориды производных 2-карбэтокси-4-оксибензофурана, обладающие стимулирующим действием на мозговое кровообращение, гипотоническим действием на гладкую мускулатуру и антикаталептическим действием Советский патент 1993 года по МПК C07D307/85 A61K31/343 A61P9/12 A61P25/08 A61P25/28 

а

тил-4-ацетоксибензофурана с первичным или вторичным амином общей формулы II

RH,.

где R имеет указанные значения,

в среде неполярного органического растворителя, предпочтительно бензола, образующееся основание обрабатывают соляной кислотой.

Пример, Получение гидрохлорида

2-карбзтокси-3-бутиламино-метил-4-оксибензофурана(1а).

Смесь 10,23 г (0,03 моль) 2-карбэтоксиЗ-бромметил-4-ацетоксибензофурана, 8,80 г (0,12 моль) бутиламина и 50 мл бензола выдерживают при 20-25°С 5-6 ч. Выделившийся осадок отфильтровывают. Маточный раствор промывают водой, сушат над сульфатом магния и упаривают. Остаток растворяют в ацетоне (50 мл), в раствор добавляют

концентрированной соляной кислоты до рН 4-5. Выпавщий при охлаждении кристаллический осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат.

Получают 2,65 г (27%) гидрохлорида 2карбэтокси-З-бутиламинометил-4-оксибензофурана в виДе бесцветных кристаллов, растворимых в воде и спирте, т.разл. 183185°С (этиловый спирт).

Найдено, %: С 58,08; Н 6,74; CI 10,77;

N4,11.

C16H22CIN04

Вычислено, %: С 58,62; Н 6,77; С1 10,81; N4,27.

В условиях, аналогичных примеру 1, получают соединения 16, 1в и 1г, выход и физико-химические характеристики которых приведены в табл. 1.

Соединения общей формулы I представляют собой бесцветные кристаллические вещества, устойчивые на воздухе, растворимые в воде и спирте.

Структура соединений общей формулы I доказана спектральными данными и подтверждается результатами элементного анализа.

УФ-спектры этих соединений характеризуются двумя максимумами при 248-250 и 304-305 нм..

В ПК-спектрах соединений общей формулы 1 имеются полосы поглощения в области 1700-1720 и 3440-3430 см указывающие на наличие сложноэфирной и гидроксильнойгрупп.

Исследования фармакологической активности соединений общей формулы I проводили на здоровых лабораторных животных. Токсичность при однократном введении определяли на белых мышах обоего пола массой 18-25 г при внутрибрюшинном

введении соединений, показатели ЛД вычисляли по Беренсу.

Влияние на гладкую мускулатуру кишечника (релаксирующую активность) исследовали в опытах на изолированном отрезке тонкой кишки кролика по Мангусу в сравнении со спазмолитиком миотропного действия - папаверином.

Влияние на объёмную скорость мозго; вого кровотока определяли в octpbix опытах на 76 кошках, наркотизированных нембуталом (45 мг/кг, внутрибрюшинно). Объемную скорость мозгового кровотока определяли путем измерения количества крови, оттекакэидей по яремным венам в единицу времени. Нарушение мозгового кровотока вызывали односторонней перевязкой сонной артерии, В качестве эталонных препаратов для сравнения использованы папаверин и у -аминомасляная кислота (ГАМК), которые широко применяют при лечений нарушений мозгового кровообращения,-, - / . ,. , Антикаталептическую активность соединений определяли путем выявления спОсобности соединений предупреждать развитие у крыс акинеторигидного синдрома (каталепсии), вызываемого внутрибрю: шинным введением галопиридола (1 мг/кг) или трифтазина (1.5. мг/кг), Полученные результаты сравнивали с противокаталептическим эффектом мидантана, применяющегося при лечении паркинсонизма.

Влияние на фенаминовую стереотипию у крыс исследовали по методу, описанному Щелкуновым, Полученные данные подвергнуты статистическому анализу.

Результаты исследований. Токсические дозы соединения 1а вызывали у мышей тремор и клонико-тонические судороги, остальные-угнетение.

Соединения 1а, 16 и 1г по показателям ЛДзо условно относятся к среднетоксичным, а соединение 1в к малотоксичным веществам. Результаты приведены в табл. 2,

.Токсичность соединений общей формулы I для мышей при однократном введении и минимальная релаксирующая концентрация . ;; : ;., . . . / - - :

По данным опытов на изолированном отрезке тонкой кишки кролика соединения 16, IB и 1г по своей релаксирующей активности не отличались от папаверина. Минимальная концентрация их, вызывающая снижение тонуса кишки, равнялась 1x10 г/мл. Соединение 1а вызывало аналогичный эффект в концентрации 1x10 г/мл.

На объемную скорость мозгового кровотока соединения 16 и IB оказывали более

выраженное стимулирующее действие, чем папаверин и ГАМК(см. табл. 3). Положительное влияние их более интенсивно,как в опытах на интактных кошках, так и на кошках с нарушенным мозговым кровообращением (см. табл. 4).

Если учесть to обстоятельство, что при перевязке сонной артерии объемная скорость мозгового кровотока снижается в среднем на 25%, то такие известные препараты, как папаверин, ГАМК даже в оптимальных дозах не всегда восстанавливают нарушенный кровоток до исходного уровня. Исследованные соединения 16 и IB полностью восстанавливают нарушенный мозговой кровоток и повышают его до уровня более высокого, чем исходный.

Влияние соединений общей формулы I, папаверина и ГАМК на объемную скорость мозгового кровотока кошек без эксперименталь.ной патологии

Влияние соединений общей формулы I, папаверина и ГАМК на объемную скорость мозгового кровотока у кошек с перевязанной сонной артерией

Антикаталептическую активность проявляли соединения 1а и 1г. Результаты исследований представлены в табл. 5.

Антикаталептическая активность соединений 1з, 1г, мидантана и соединения Г

Антикаталептическое действие соединения tr выше, чем мидантана при галопиридо ловой каталепсии, а при трифтазиновой оба Соединения по активности не отличаются от мидантана.

Механизм антикаталептического действия соединений 1а и 1г, вероятно, связан с.их влиянием на адренэргическую (дофаминэргичёскую)импульсацию, поскольку они пролонгируют фенаминовую стереотипию у крыс, увеличивая ее продолжительность в 1,5-1.7 раза.

Таким образом, все соединения общей формулы 1 проявляют выраженное стимулирующее действие на мозговой кровоток, гипотоническое действие на гладкую мускулатуру, .кроме того, соединения 1а и 1г обладают также антикаталептическим действием..

Известные производные бензофурана (Д-Г), как и соединения общей формулы I, обладают одновременно противокаталеп тическим действием и увеличивают объемную скорость мозгового кровотока.

При сопоставлении степени, влияния соединений общей формулы 1 и соединений А-Г из скорость мозгового кровотока видно, что те и другиеяибо превышают по актионости препараты папаверин и ГАМК, либо соответствуют им.

Однако соединения 16 и 1е способны восстанавливать или повышать до более высокого уровня нарушенный мозговой кровоток, что не всегда достигается при применении известных npefnapaTos, таких как папаверин и ГАМК,

Антикаталептическая активность соединений 1а и 1г также, как и соединений А-Г находится на уровне активности мидантана или несколько превышает ее (Ir).

Следует отметить, что соединения общей формулы I обладают также релаксирующим действием (гипотоническим действием на гладкую мускулатуру), соответствующим аналогичному эффекту hanaверина, и отличаются от известных еще и тем, что сочетание активностей у них различно. Так, все соединения общей .формулы Физико-химические

I обладают дейетвием на мозговое кровообращение, три из них (|б, (в и If) одновременно обладают гипотоническим действием на гладкую мускулатуру и два из них (ia и 1г)т

актикаталептическйм действием. Ухаз Иные известные соединеми;я сочетают в себе анальгезирующее и противокаталептическое действие, а два из них увеличивают скорость мозговотокровотока наряду с противоаритмическим и противофибрилляторным действие.

Кроме того, соединения общей форк4улы I менее токсичны, чем йзвеотные. ЛДво соединений А и Г соответственно составляет

51.0и 135.0мг/кп

Таким образом, соединения общей формулы Гпо своему фармакологическому лей-, ствию ete уступают известным соединениям аналогичной структуры и, кроме того, они

менее токсичны. свойства характеристики соединений общей формулы 1 ПИ CH R-HGV GOoCzHsl;:; ::, Табл ица 1

Продолжение табл.1

10 Таблица 2

1063058

Т а б л и ц а 3

Таблица 4

Таблица 5

Формул а и 3 обрётени я

1, Гидрохлориды производных 2-кэрбЭтокси-4-оксибензофурана общей формулы

где R - остаток изопропиламйна, бензиламина или морфолина, обладающие стимулирующим действием на мозговое кровообращение и гипотоническим действием на гладкую мускулатуру.

3, Гидрбхлориды производных 2-карбэтокси-4-оксибензофурана общей формулы

где R - остаток бутиламйна, изопропиламина, бензиламина или морфолина,;

обладающие стимулирующим действием на мозговое кровообращение.

HCl

TICI

где R - остаток бутиламйна или морфолина, обладающие стимулирующим действиепл на мозговое кровообращение и антикаталептическим действием.