Предлагаются новые химические соединения ряда 5-окси-бензофурана, а именно арилоксиметильные производные З-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-оксибензофурана, которые обладают анальгезируЮ1дим, антикаталептическим противосудорожным, противофибрилляторным действием и увеличивают объемную скорость мозгового кровотока; Эти соединения могут найти применение в ме дицине. Известны 4,5-бисаминомети/1ьные производные 5-оксибензофуранов, обладающие местноанестезирующим. антиаритмическйм и спазмолитическим действием. Известны также лекарственные препараты, такие как амидопирин, обладающий анальгеэирующим действием, Мидантвн t/f цикдодоЛ| обладающие антй каталептическим действием, фенобарбитал обладающие противосудорожиым действием, папаверин и )-аминомаслйная кислота (ГАМ1, увеличивающие объемную скорость мозгового кровотока, .кордарон, обладающиё антиаритмическим действием. Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм. Эта цель достигается новой химической структурой, описываемое общей формулой 1 . СН2М(СНз) гдеЯ 1г1-Н. (1а), R«BrHRi H(16), R N02иR1 H(1в), (1г), Обладающий анальгетическим и противокдталептическим действием. Кроме того, эта цель достигается соедйнениями общей фррмулы 1 CH NlCH HHCt СООСзНз где или и , которые обладают анальгезйрующим, протйвокаталептическим и противосудорожным действием, а также эта цель достигается соединениями общей формулы 1 CH NCCHj j-Hd но чЛ еоос2И5 где или и , которые обладают анальгезйрующим, противокаталептическим, противоаритмическим и противофибрилляторным действием и также увеличивают объемную скорость мозгового кровотока. Соединения общей формулы 1 получают взаимодействием 2-арилоксиметильных произвОднцх З-карбзтоксИ-5-оксибензофурана общей формулы 2 5 где R и iRi имеют указанные значения, с бисдиметаламинометаном в среде органического растворителя, например диоксана, Г1ри кипячении с последующей обработкой образующихся арилоксиметильных производных З-карбэтокси-4-диметиламиномет 1л-5-оксибензОфуранаэфирнымраствором хлористого водорода. Исходные 2-арилоксиматильные производные общей формулы 2, где , являются новыми соединениями, их. получакзт взаимодействием 2-бромметил-3-карбэЛ)кси-5 ацетоксибензофурана с калиевой солью фёНола общей формулы 3 где R - атом водорода или брома или нитрогруппа, в среде низшего спирта с последующим дезацетйлйрованием образующихся 2-арилоксиметил-3-карбзтокси-5-ачетокси бензофуранов соляной кислотой при кипячении. Исходный 2-феноксиметил-З-карбзтокси-5-ркси-б-бромбензофуран является новым соединением и его получают действием на 2-бромметил- 3-карбэтокси-5-ацетокси-ббромбензофуран калиевой СОЛБЮ фенола в cpe;;te низшего спирта с последующим дезацетилированием образующегося 2-фенилоксиметил-Зкарбэтокси-5-ацетоксибензофурана соляной кислотой при кипячении. Соединения общей формулы 1 представляют собой, кристаллические вещества белого или светло-желтого цвета без запаха, растворимые в воде, спирте, нерастворимые в эфире, ацетоне.
П р и м е р. Получение гидрохлорида 2-феноксиметил-3-карбэтокеи-4-диметила минометил -оксибензо фурана (1 а).
А. Получение исходного соединения.2-фено1сс 1метил-3-кар1бэтокси-5-оксибензо 5 фурана. , -- . ....
Пер8мешиваю т. 2 ч при комнатнойтёмпературе и 24 ч при кипячении 1.8 г (0,()2 моль) фенола. 2.76 г 10.02 моль) пЬтащаj4 6.82 г (0.02 мОль}2-броммётил-3-Карбэтоксй- 10 5-ацетоксиб 9нзофурана в 50 мл метилэтил кетона в присутствии 0.3 г йодистого калия И 1 мл 4иметилформамид9. РеакционнуЬ смесь фильтруют, растворитель отгонй«6т Остаток растворяют в 25 мл изопропанрл. 15 добавляют 2.6 мл концентриро8аннЬ|й соли-, ной кислоты и реакционную массу кипятят 30 мин. Растворитель отгоняют, остаток гй рекристаллизовывают и см.ес бензол/гептан, . . W V У --:; V /..;:-:20;
Получают 5 г (80%) 2-феноксимвтил-3 карбэт6кси-5-оксибензофурана, кристалли - ; ческбгр вещества желтого цвети, растворимого в спирте. 155внзоле; мераствф римогов воде. Т.ЛП. 145-146 с,;25
Найдено. %: С 69.13:Н 5,15. .; -.GieHteps.- . . - ,, ..
Вычислено %: С 69.22: И 5.1S.;
Б: Получение цел евогр продукта-ГИД рохлорида 2-феноксиметил-3-ка| 6дт&1сси-4ч 30 Диметиламинометил-5гО ксйбензофурайа.
РаствбрЗ.8 г(0.0122 мол 02 фенокс1«ме-; тил-3-карбзтокси-5-6кси6ензвфурана и 4 мл; бисдиметиламинрметана в 38 мл дрюкеанд кипят ят 3 ч. Растворитель и избыток амйй 35 отгоняют в вакууме. Остатррк перекристал лизрвывают из этанола.
Получают 3.1 г (69 %) 2-феноксииетия-Зкарбэтокси-4-диметиламинометил 5-оксиб . ензофурана, т.пл. 73-74® С.40
Найдено. %: N3.72.
G2lH23Np5.
Вычислено. %: N3.79. ;,
Раствор основания в 40 млэфира нейтрализуют эфирнЫм раствором хористого -45 водорода, Вы павший осадок отфильтр овывают. ; -.; -. ; - :;; . ; ; // ;., .::::-V
Получают с количественным вь1хрдом соединение 1 а, кристаллическое вещество кремрвого цвета. растврримр@ в cnnpTievTO- 50 рячей воДе. нерастворимое в ац6тойе.т.лл;Г 211-212° С (из этиловрге спирта).
Найдено, % е 62:.10;Н 5.98; с; f.94.;
C21H24CIN05.
Вычислено, %: С 62.14: И 5.96: С1 8.74. 55 В условиях, аналогичных примеру 1. получают целевые продукты (16i 1в и 1г), выходы и физико-химические константы Kt торых приведены в табл.1.,
Испыта ния биологической активности арилоксиметильных производных 3-карбэтркси-4Диметиламинометил-5-оксибензо.
Токсичность при рднократном введении определяли на белых мыщах обоего пола .--. массой 18-25 г; соединение 1 в вводили в желудок в виде взвеси на 2%-номкрахмаяьйом клейстере, остальные- внутрибрюшинно в водных растворах. ЛД вычисляли по беренсу.
Анальгётическое действие определяли с помощью термического раздражения - метод гЬрячей пластинки - и с Помощью химического раздражения -; корчи, вызываемые вмутрйбрющиннмм введением раствора ум усной кислоты.
Влияние на гладкую мускулатуру кищечника исследовали в Опытах на изрлиррванi oM отрезке тонкой хйщки кролика по МагНусу.
Антикаталептическую активность соединений одределяли nyrejM вы«1впения свойства соединений предупреждать развитие у крыс (180) акиметрригиднскго синд|9рма (каталепсия), вызываемого внут{ «6рюшйнным введением: трифтазина (1,5 мг/кг) или галопяридола (1 мг/кг). Прлученкые данные сравнивали с эффектом м(Щ нтана и циклодолд. Влияние соединение на фенаминовую стерертирию исследовали на крысах.
Прртигврсудорожные свойства исследрвдли на мышах(225)с испол1 з анием теста максимального электрошока и судррожных агентов: крразола (60 мг/кг), ареколина (16 мг/кг) и никотина (10 мг/кг). - которые вводили внутрибрюшийно спустя 10 мин после введения изучаемых соединений.
Проти воаритмическую активность выявляли на модели акотинрвой аритмии в оггытах на крысах(55)в сравнении q новокаинамидом.,
Влияние на Рбьемнук} CKppocTbi мозгрвого кровотока определяли в острых опытах на кошках (18), наркотизированных нембуТалом 45 мг/кг внутриб рющинно). Объемную скорость KppBpTOKia определяли путем измерения количества крови, оттекающей по яремным ве(ам в единицу времени.
Полученные в опытах данные подвергали статистическому анализу.
Результаты исследований.
Показатели токсичности при однократном введений .мышам представлены в табл.2. Отравление характеризовалось угнете нием мы1:ией. на фоне кРторогр еоэникал тремрр и судорржные прдергивания.
:Наиболее выраженными судороги были под влиянием соединения 1 а.
Исследуемые бёнзофураны в опытах на мышах в дозах 30% ЛДво при внутрибрюшинном введении вызывали выраженный бояеутояяющий эффект (см. табл.3) Анальге314рующее действие через 15 мин после введения соединений лучше выражено при корчах, вызванных внутрибрюшинмым введением уксусной кислоты, чем при термических .развдражениях. По анэльгезйрующей активности указанные соёдинемйя превосходят амидопирин.
Пороговая концентраций соединений 1а и 1в, вызывающая расслабление мускулатуры отрезка тонкой кишки кролика, составляет 1 10 г/мл, а соединений 16 и IF 5 10®г/мл.
Все исследованные соединения лроявляли противркаталег1тйчёскую актнвнрсть как в опытах с применением га/юпер щола, так и в опытах с применением трифтг|зина. По противокаталептической активности соединения 1а и 1в оказались более активными, чем взятый для сравнения-медантаи, но все они уступали циклодолу (см. табл.4). Что каса1ется возможного механизма противокаталептического действия изучаемых бензрфуранбв, то его можно отнести на счет адренершческого влияния изучаемых ве ществ. Они в дозе 10% ЛДзб увеличивали 11родолжительность фенаминбвдй стереотидни у крыс: 1 а - в 1,68; 16 - в 1,46; 1в - в 1,56 и1гв1 92 pai3a.
Два соединения (1 а и 1 в) оказывали протйвосудорожное действие при максимальном электрошоке (см. табл.5).
Противосудорожная активность соединений 1а и lEt выше, чем фенрбарбйтала. Оба соединения в дозах 10% ЛДбОлроявлялИпротивосудорожное действие и ггрикоразолрвых судорогах, но не 1вяияли на никотиновый и арекрлиновый гиперкинез.
На объемную скорость мозгового крово тока выраженное влияние оказьгвали соединения 1а и 1г. Стймулируюц 1й мозговое кровообращение эффект их был бдлве выражен, чем у папаверина и т амйномдсляной кислоты (ГАМК), взятых в оптйма льных дозах (см. табл.6).
Соединение 1 г В дозе 6,5 мг/кг восстанавливалр нарущенный токсическим Деиствием аконитина сердечный ритм у S животных из 10, а кордарон (доза 10 Мг/кг)
- у 2 из 10. В этой же дрзе соединение 1 г повышало порог фибрилляции желудочков сердца кошек в 3,3 раза при продол жительнести эффекта 30-50 мин, кордарон - в 1,75 разапри такой же продолжительности действия. Соединение 1 а (доза 2,5 мг/кг) восстанавливало сердечный ритм у 7 животных из 10 и повышало порог фибрилляции (доза 0,65 мг/кг) в 6 раз при продолжительности действия 50-60 мин.
Наиболее активным из известных соединений, производных 5-оксибензофурана, обладающих антиаритмической активностью, являются гидрохлорид 2-Метил-З-карбэтокси-4,6-бисЧдиметиламинометил)-5оксибензофурана и Дицитрат 2-фенил-4,6бйс-(диэтиламинометил)-5-оксибензофура на, эти соединения при аконитиновой аритмии в дозе 20 и 7 мг/кг соответственно снимают аритмию у 4 крыс из 7.
СоеДИ)нение 1 г в дозе 6,5 мг/кг восстанавливает нарушенный токсическим действием аконитина сердечный ритм у 5 животных и 10.
При сопоставлении указанных данных видно, что соединение 1 г сопоставимо или превосходит по противоаритмической активности известные соединения аналогичной структуры.
Таким образом, соединения 1 а-1 г проявляют анальгезирующее действие, преврсхо дящее эффект амидопирина, Соединения 1а-1г проявляют противокаталептическое действие, причем эффект соединений 1а и 19 превосходит эффект мидантана, а соединений 1бй1г обладают активностью, сопоставимой с активностью мидантана.
Соединения 1а и 1в оказывают также прртивосуДорожное действие, превосходящее эффект фенобарбитала.
Соединения 1а и 1г проявляют более выраженные противоаритмические и протИвофибрилляторные свойства, чем кордарон, и соединения 1а и Тг увеличивают обьемную скорость,мозгового кровотока, превосходя в этом отношении препараты папаверин и аминалон,
(56) Авторское свидетельство СССР №677325, кл, С 07 D 307/80, 1977.
МашковскийМ.Д. Лекарственные средства. М.; Медицина, 1977, т,1, с, 182,154, 28, 383.58.399.
Выходы и физико-химицёсх1 К(тстантм соединений
,
HcuJi ccxjCiHs
Таблица 1
т
Продолжение табл. 1
ГТ$рамёт0Ь( токсичности производных бензЬфурана
Продолжение та6л.1
Та &л и ца 2
Аналыезирующая активность п| еддагаемых соеднменйй и амидопирина
.Т а б л и ц а 4
Противокаталептическая активность производных бензофурана, циклодола и мидантана
Таблица 3
Противрсудорожная активность соединений 1а, 1в и фенобарбитала
Влияние предлагаемых соединений, папаверина и ГАМК на объемную скорость мозгового
..;.; .. .кровотока ...;. . .
Таблица 5
Та б л и ца 6
Ф о р м у л а и 3 о &р е т ей и я
17Н)5025818
где R и RI каждый водоррд или R - водо-вого кровотоке, обладающие аналыезирурод.ющим,противокаталептическим.
RI - бром.йротивоаритмическим и противофибрилляувеличивающие объемную скорость мозго-торным действием.
