Изобретение относится к новому химическому соединению - гидрохлориду 3-(2,5-диметоксибензоил)-4-диметиламино- метил-5-окси-6-бромбензофурана, которое обладает анальгетическим, местно-анестезирующим, противосудорожным, противоаритмическим, стимулирующим коронарный, мозговой и почечный кровоток действиями, что дает возможность выхода к противовоспалительному лекарственному препарату с широким спектром действия, необходимым для лечения сопутствующих воспалительному процессу патологических состояний.
Цель изобретения - новые производные в ряду бензофурана, обладающие более широким спектром биологического действия, необходимые для лечения ревматоидных заболеваний, и имеющие хорошую растворимость.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Гидрохлорид 3-(2,5-диметоксибензоил)-4-диметиламинометил-5-окси-6-бромбензо- фурана (1) представляет собой кристаллический порошок белого с кремоватым оттенком цвета, без запаха, растворимый в воде и спиртах: его структура подтверждена данными элементного анализа, ИК- и ПМР-спектров.
П р и м е р. 3-(2,5-диметоксибензоил)-5-окси-6-бромбензофуран.
К суспензии 15 г (0,05 моль) 3-(2,5-диметоксибензоил)-5-оксибензофурана в 130 мл ледяной уксусной кислоты при комнатной температуре постепенно прибавляют при перемешивании 8 г (0,05 моль) брома в 60 мл ледяной уксусной кислоты, реакционную смесь перемешивают 5 ч, затем нагревают при 50оС при перемешивании еще в течение 5 ч и отфильтровывают 3-(2,5-диметоксибензоил)-5-окси-6-бромбензофуран, промывают на фильтре водой и изопропиловым спиртом. Выход 9,8 г (51,3%), Т.пл. 220-221оС (из уксусной кислоты).
Найдено,%: С 54,15; Н 3,46; Br 21,26.
С17Н13BrО5.
Вычислено, %: С 54,13; Н 3,47; Br 21,19.
ИК-спектр, см-1: 3220-3180 (ν ОН), 1615 (ν С=О).
ПМР-спектр: (dВ - ДМSO), м.д., 3,68 и 3,76 (6Н, 2с, 20СН3), 7,70 (1Н, с, 7-Н), 7,96 (1Н, с.4-Н), 8,39 (1Н, с, 2-Н).
Из маточного раствора после отгонки растворителя и перекристаллизации из уксусной кислоты выделяют дополнительно 2,2 г 3-(2,5-диметоксибензоил)-5-окси-6-бромбензофурана. Общий выход 12 г (63,2%).
Гидрохлорид 2-(2,5-диметоксибензоил)-4-диметиламинометил-5-окси-6-бромбензофурана (1).
Смесь 7,6 г (0,02 моль) 3-(2,5-диметоксибензоил)-5-окси-6-бромбензофурана, 2,5 г - 3,4 мл (0,022 моль) бис-(диметиламино) метана и 40 мл диоксана кипятят 10 ч до исчезновения исходного бензофурана. Окончание реакции контролируется по исчезновению исходного бензофурана на пластинке Silufol UV-254 в системе бензол: ацетон (9:1). Диоксан отгоняют, добавляют 150 мл воды, выделившееся масло экстрагируют эфиром (5х50 мл). Объединенные эфирные экстракты сушат сульфатом магния, добавляют к нему эфирный раствор хлористого водорода до рН 1-2. Выпавший гидрохлорид 3-(2,5-диметоксибензоил)-4-диметиламиноме- тил-5-окси-6-бромбензофурана отфильтровывают, промывают на фильтре 25 мл сухого эфира.
Выход: 5,2 г (54,8%). Т.пл. 199-201оС (из смеси этанол:изопропанол, 1: 1).
Найдено,%: С 51,08; Н 4,79; N 2,91; Cl 7,41; Br 16,83.
С20Н21ClBrNO5.
Вычислено,%: С 51,03; Н 4,50; N 2,98; Сl 7,53; Br 16,96.
ИК-спектр, см-1: 3040-3120 (ν СН бензофуранового цикла), 1640 ( СН бензофуранового цикла), 1640 (ν С=О).
ПМР-спектр: (СД3ОД), м.д.: 3,04 (6Н, с, N(СН3)2, 3,75 и 3,80 (6Н, 2с, 2ОСН3), 4,96 (2Н, с, -N-СН2-), 8,04 (1Н, с. 7-Н).
Изучение биологической активности гидрохлорида 3-(2,5-диметоксибензоил) 4-диметиламинометил-5-окси-6-бромбензофурана.
Острая токсичность соединения (I) определялась на мышах обоего пола при однократном введении в вену и внутрибрюшинно. Показатели токсичности для мышей составляют LD50 106 мг/кг, LD84 120 мг/кг при внутривенном и LD50 360 мг/кг и LD84 420 мг/кг при внутрибрюшинном введении (табл.1).
Анальгетическое действие соединения (I) изучено при болях, вызванных термическим раздражителем ("горячая пластинка"), механическим болевым агентом, химическим раздражителем, при ожоговом шоке. Соединение (I) по анальгетической активности сравнивалось с амидопирином (боль, вызванная термическим раздражителем или механическим болевым агентом) и вольтареном (боль, вызванная химическим раздражителем). Все опыты по выявлению анальгетической активности проводились на беспородных мышах обоего пола массой 18-26 г. Для первичной оценки анальгетического эффекта применяли метод "горячей пластинки" с температурой поверхности 55оС. Соединение (I) и амидопирин вводились животным за 15-20 мин до начала исследования в дозах, равных 6,6-50% от LD50.
Критерием анальгезии служила продолжительность латентного периода ответной реакции животных в ответ на воздействие термического болевого агента. Об активности исследуемых соединений судили по длительности анальгетического эффекта и по величине показателей ЕД50 и индекса анальгезии 
.
Из данных, представленных в табл.2, следует, что соединение (I) примерно в 2,6 раза активнее амидопирина при болях, вызванных контактно-тепловым методом.
По продолжительности анальгетического действия соединение (I) также превосходит амидопирин (табл.3).
Болеутоляющее действие (I) в дозе, равной 90 мг/кг (25% от LD50), более 20 мин. Аналогичный эффект амидопирина в эквивалентной дозе был слабо выражен, полученные результаты статистически не значимы.
Анальгетическая активность излучалась при болях, вызываемых механическим фактором (по Хафнеру). Болевое раздражение наносили на основание хвоста при помощи зажима с силой сжатия 2 кг. Соединение (I) и амидопирин вводили внутрибрюшинно в дозах, составляющих 6,6 мг/кг - 50% от LD50, за 15-20 мин до начала исследований. О степени анальгезии судили по количеству мышей, не отвечающих писком на болевое раздражение. Рассчитывали показатели ЕД50 и индекс анальгезии.
Как видно из данных, представленных в табл.4 и 5, при болях механического генеза индекс анальгезии (I) в 2,4 раза выше, чем у амидопирина.
Продолжительность болеутоляющего эффекта соединения (I) была выше, чем у амидопирина, примерно в 3 раза.
Анальгетическое действие соединения (I) при болях, вызванных химическим раздражителем, сравнивалось с вольтареном.
Болевое раздражение наносили при помощи внутрибрюшинного введения 3%-ной уксусной кислоты из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного. Анальгетический эффект считался положительным в том случае, если количество корчей у животного за 20 мин было в 2 раза меньше среднеконтрольного показателя.
Препараты вводили внутривенно за 5-10 мин до начала исследования.
Проведенные опыты показали (табл.6), что при болях, вызываемых химическим раздражителем, анальгетическая активность соединения (I) выше, чем у вольтарена, по индексу анальгезии примерно в 1,6 раза.
Соединение (I) оказывало заметное защитное действие при ожоговом шоке. Ожоговый шок вызывали путем погружения на 3/4 туловища животного на 4 с на водяную баню с температурой 70оС. Соединение (I) и вольтарена вводили внутрибрюшинно предварительно в эквивалентных дозах, равных 5 и 10% от LD50. Об эффективности судили по их способности отсрочить гибель животных на более позднее время по отношению к контролю.
Как следует из данных табл.7, все контрольные животные с ожоговым шоком погибли в течение первых 6 ч. Соединение (I) оказывало заметное защитное действие от ожоговой болезни - 40% животных оставались живыми с 6 до 12 ч. эксперимента. Вольтарен в данном исследовании не проявил защитного действия.
Исследование характера анальгетического действия соединения (I) показало, что оно относится к ненаркотическим анальгетикам (табл.8).
Местно-анастезирующая активность соединения (I) изучалась в сравнении с дикаином (терминальная анестезия) и новокаином (спинномозговая анастезия). В случае изучения терминальной анестезии исследования проводились на глазах кроликов породы шиншилла. Об активности препаратов судили по длительности обезболивающего эффекта и по индексу анестезии. Судя по данным табл.9, соединение (I) превосходит дикаин в эквивалентной концентрации как по длительности обезболивающего эффекта, так и по индексу анестезии.
Изучение сравнительной активности при спинно-мозговой анестезии 5%-ных растворов соединения (I) и новокаина на белых беспородных крысах обоего пола массой 280-400 г показало, что по длительности полной анестезии соединение (I) не имеет преимуществ перед новокаином, однако превосходит последний примерно в 3 раза по скорости наступления обезболивающего эффекта (табл. 10).
Изучены противосудорожные свойства соединения (I) в сравнении с фенобарбиталом на белых беспородных мышах обоего пола массой тела 20-28 г. Судорожный эффект моделировали с использованием метода максимального электрошока - между глазницами животных при помощи специальных электродов пропускали электроток напряжением 150 В. Соединение (I) вводили внутрибрюшинно за 20 мин до опыта на дозах 24-72 мг/кг, фенобарбитал - внутрижелудочно в дозах 25-45 мг/кг за 50-60 мин до начала исследования.
Противосудорожный эффект считался положительным в случае отсутствия экстензии у животного в ответ на пропускание электротока. Сравнение индексов противосудорожного эффекта соединения (I) и фенобарбитала (табл.11) показывает, что антиконвульсивное действие изучаемого соединения (I) при максимальном электрошоке выше, чем у фенобарбитала, в 1,5 раза.
Противоаритмическое действие соединения (I) сравнивалось с новокаинамидом. Опыты проводились на беспородных крысах обоего пола массой тела 200-280 г аконитоновой (40 мкг/кг внутривенно) аритмии.
Исследовалось лечебное действие внутривенного введения соединения (I) в дозе 16 мг/кг (15% LD50) и новокаинамида в дозе 40 мг/кг (35% LD50) на течение аритмии и выживаемость животных. Препараты вводили через 3-5 мин после возникновения аритмии в минимальных дозах, вызывающих противоаритмический эффект.
Сравнение противоаритмической активности соединения (I) и новокаинамида показало (табл.12), что в 62,5% опытов после введения соединения (I) наблюдалось полное восстановление исходного ритма, данные животные выжили. Противоаритмический эффект у новокаинамида в указанной дозе был значительно слабее выражен, а в меньших дозах - практически отсутствовал.
Изучено влияние соединения (I) на объемную скорость коронарного кровотока.
По литературным данным по величине коронарнорасширяющего действия соединение (I) в дозе 8 мг/кг сопоставимо с таковым у кордарона, который в оптимальной дозе 5 мг/кг внутривенно увеличивает ОСКК на 52,5 ± 12,5% от исходного уровня.
Опыты проведены в сравнении с вольтареном на кошках обоего пола массой тела 2,8-3,7 кг. Наркоз - уретан (1 г/кг) внутрибрюшинно. Объемную скорость коронарного кровотока (ОСКК) определяли по количеству крови, оттекающей от венечного синуса в единицу времени до и после введения препаратов. После записи фоновых показателей соединение (I) вводили внутривенно в дозах 4 и 8 мг/кг ( ≈4 и 8% от LD50 для мышей при внутривенном введении), вольтарен - в дозе 4 мг/кг (≈4% от LD50). Проведенные опыты (табл.13) показали, что соединение (I) обладает коронаpорасшиpяющим действием, проявляющимся в увеличении ОСКК. Максимальный прирост коронарного кровотока в дозе 4 мг/кг составил в среднем 25,8% к исходному уровню, действие длилось в среднем 16 мин. В дозе 8 мг/кг средний показатель максимального прироста ОСКК составил 41,3% без изменения длительности эффекта. Артериальное давление в ответ на введение препарата практически не изменялось.
Действие вольтарена на коронарный кровоток было не однозначным. В 7 опытах из 15 наблюдалось увеличение ОСКК в среднем на 22-30% от фонового показателя. Повышению кровотока в данных опытах предшествовало его первоначальное снижение на 20-30% от исходного уровня. В остальных 8 опытах на протяжении 1 ч отмечено снижение ОСКК в среднем на 32,7% от фонового показателя. Артериальное давление под действием вольтарена не претерпевало существенных отклонений от исходного уровня.
Изучено также влияние гидрохлорида 3-(2,5-диметоксибензоил)-4-диметиламино-метил-5-окси-6-бромбензофурана на гемодинамику и регионарный кровоток при остром экспериментальном инфаркте миокарда в сравнении с вольтареном.
Опыты проведены на кошках обоего пола массой 2,4-4,2 кг под нембуталовым наркозом (40 мг/кг) в условиях искусственной вентиляции легких. Ишемию миокарда (ИМ) вызывали перевязкой передней межжелудочковой коронарной артерии в ее средней трети. Соединения вводили в дозе 10% от LD50 внутривенно через 10 мин после перевязки сосуда. Регистрацию показателей гемодинамики и регионарного кровотока проводили во всех сериях до, на 30 и 60 мин после окклюзии коронарной артерии. Сердечный выброс и кровоток в 9 зонах организма (табл. 14) определяли с помощью пластиковых микросфер диаметром 15 мк, меченых церием - 141, хромом - 51 и скандием - 46. После введения последней порции микросфер кошек забивали передозировкой нембутала. Кусочки органов и тканей, в которых определялся кровоток, взвешивались и помещались в пробирки для последующего определения.
Результаты представлены в виде 
m в количестве микросфер на гамма-счетчике Compu-Gamma (LKB, Швеция), с использованием программы, позволяющей разделять до 5 типов изотопов. Расчет величин сердечного выброса и регионарного кровотока производили на компьютере 3015 фирмы Labtam с использованием программ Supercalc-2. Артериальное давление регистрировали в бедренной артерии электроманометром типа Statham DB (США). Статистическую обработку результатов проводили с использованием t-критерия Стъюдента.
Проведенные опыты показали (табл.14), что введение соединения (I) на фоне острой ИМ в отличие от вольтарена оказывает благоприятное влияние на сердечно-сосудистую систему, что проявляется прежде всего в снижении периферического сопротивления сосудов, т.е. в уменьшении нагрузки на сердце. При этом выявлялись тенденции к повышению сердечного выброса. Отмеченные эффекты проявлялись на 30 мин эксперимента. Соединение (I) более эффективно, чем вольтарен, оказывало противодействие снижению кровотока в зоне ишемии миокарда. Так, через 30 мин после окклюзии коронарной артерии, кровоток в ишемизированном эпикарде в ответ на введение соединения (I) понизился на 23% от исходного уровня, на введение вольтарена - на 37%, а в контроле - на 53%. Аналогичные изменения наблюдались и в ишемизированном эндокарде.
У животных контрольной группы в леченых вольтареном через 30 мин после окклюзии сосуда кровоток в интактных отделах миокарда снижался, тогда как под влиянием соединения (I) от имел тенденцию к увеличению.
Соединение (I) в условиях ИМ оказывало положительное влияние на кровоснабжение других жизненно важных органов - коры и ствола головного мозга. Соединение (I) в отличие от вольтарена препятствовало снижению кровотока в указанных органах. Почечный кровоток после введения вольтарена достоверно снижался, тогда как на фоне действия соединения (I) от возрастал.
Соединение (I) вызывало существенное повышение кровотока в скелетной мускулатуре, тогда как вольтарен не влиял на него.
Таким образом соединение (I) способствует нормализации кровотока в ишемизированной зоне и оказывает благоприятное влияние на системную гемодинамику, вызывает уменьшение общего периферического сопротивления и препятствует снижению сердечного выброса. По этим свойствам (I) значительно превосходит эталонный препарат вольтарен.
Важным достоинством соединения (I) бензофурана перед вольтареном является его благоприятное действие на кровоснабжение в таких пожизненно важных областях организма, как кора и стволовая часть головного мозга.
В отличие от вольтарена, оказавшегося не эффективным, исследуемый препарат способствует значительному возрастанию кровотока в скелетной мускулатуре.
Полученные данные свидетельствуют о том, что соединение (I) обладает выраженным анальгетическим и противошоковым действием, превосходит противосудорожный эффект фенобарбитала, противоаритмический - новокаинамида, при терминальной анестезии превосходит дикаин, а при спинно-мозговой - сопоставим с новокаином.
Важным свойством соединения (I) является стабильное стимулирующее влияние на коронарный, мозговой и почечный кровоток.
Это дает возможность предположить использование его при лечении ревматоидных заболеваний, которые затрагивают не только суставную часть организма, но тесно связаны с его сердечно-сосудистой системой.
Кроме того, это соединение гораздо более растворимо в воде, чем 3-(2,5-диметоксибензоил)-5-оксибензофуран, обладающий противоаритмическим действием. (56) Авторское свидетельство СССР N 1135157, кл. С 07 D 307/80, 1978.
Авторское свидетельство СССР N 1063057, кл. С 07 D 307/81, 1982.
Машковский М. Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, том.1, 180-182, с.198, с.169, с.332, с.326, с.27, с.403.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| Арилоксиметильные производные 3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-оксибензофурана, обладающие анальгезирующим, противокаталептическим, противосудорожным, противоаритмическим, противофибрилляторным действием и увеличивающие объемную скорость мозгового кровотока | 1982 |
|
SU1050258A1 |
| Гидрохлорид 2-метил-3-карбокси-4-хлор-5-окси-6-диметиламинометилбензофурана, обладающий противовоспалительным, анальгетическим действием и стимулирующим действием на мозговой кровоток | 1982 |
|
SU1063057A1 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИЛАМИДА 4-ОКСИМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ МЕСТНО-АНЕСТЕЗИРУЮЩУЮ, АНТИАРИТМИЧЕСКУЮ, АНТИАНГИАЛЬНУЮ И АНТИНЕКРОТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ | 1988 |
|
SU1601984A1 |
| 3-[2′ 5′ -ДИМЕТОКСИБЕНЗОИЛ]-5-ОКСИБЕНЗОФУРАН, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИАНГИНАЛЬНОЙ И ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 1978 |
|
SU1135157A1 |
| ЧЕТВЕРТИЧНОЕ АММОНИЕВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ НОВОКАИНА, ОБЛАДАЮЩЕЕ ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | 2009 |
|
RU2414893C1 |
| АНТИАРИТМИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО | 1983 |
|
RU2068261C1 |
| АМИД β -ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ С ФЕНИЛБОРОНОВОЙ КИСЛОТОЙ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И ПРОТИВОЯЗВЕННУЮ АКТИВНОСТЬ | 1991 |
|
RU2032694C1 |
| СОЛИ 2-[2-(ДИЭТИЛАМИНО)ЭТИЛТИО] -5,6-ДИМЕТИЛБЕНЗИМИДАЗОЛА, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОИШЕМИЧЕСКОЙ, АНТИГИПОКСИЧЕСКОЙ И АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ И 2-[2-(ДИЭТИЛАМИНО)ЭТИЛТИО] -5,6-ДИМЕТИЛБЕНЗИМИДАЗОЛ В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНОГО ПРОДУКТА ДЛЯ СИНТЕЗА СОЛЕЙ 2-[2-(ДИЭТИЛАМИНО)ЭТИЛТИО] -5,6-ДИМЕТИЛБЕНЗИМИДАЗОЛА | 1991 |
|
RU2027709C1 |
| НОВОЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНОЕ СОЕДИНЕНИЕ N-[3-(4-НИТРОФЕНИЛАМИНО)-ИНДОЛ-2-ИЛМЕТИЛЕН] АМИНОГУАНИДИНА ГИДРОХЛОРИД С ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 2010 |
|
RU2478618C2 |
| КОМПОЗИЦИЯ АМИНОКИСЛОТ С МИКРОЭЛЕМЕНТАМИ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 1999 |
|
RU2173553C2 |
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к гидрохлориду 3- (2,5- диметоксибензоил) -4- диметиламинометил -5-окси-6- бромбензофурана, обладающему анальгетическим, местно-анестезирующим, противосудорожным, противоаритмическим, стимулирующим коронарный, мозговой и почечный кровоток действиями. Цель - выявление соединений, обладающих более широким спектором действия. Получение ведут бромированием 3- (2,5- диметоксибензоил) -5- оксибензофурана с последующим аминометилированием полученного бромпроизводного. 14 табл.
Гидрохлорид 3-(2,5-диметоксибензоил)-4-диметиламинометил-5-окси-6-бромбензофурана формулы 1
обладающий анальгетическим, местноанестезирующим, противосудорожным, противоаритмическим, стимулирующим коронарный, мозговой и почечный кровоток действиями.
