tn Изобретение относится к новым соединениям, конкретно к 4,6-бисаминометиль ным производным Б оксибенэсгфурана, обладающим местноанесте ирующим, антиаритмическим и спазмолитическим действием. В литературе не известны структурные аналоги заявляемых соединений, проявляющие одновременно местноанестезирующее, антиаритмическое и спазмолитическое действие. 1/1звестным соединением, обладающим местноанестезирующим действием, является HOBOKaviH, антиаритмическим действием - новокаинамид, хинидин и спазмолитическим действием - атропин. До настоящего времени зти соединения являются широко распространенными препаратами, используемыми в качестве Mectноанёстезирующих, антиаритмических, спазмолитических средств. Однако они проявляюtмeньtuyю активнйоть, чем предпагаемые соединения. Цблью изобретения является, во-первых, улучшение биологической активности, во-вторых, расширение арсенала средств воздействия на живой организм. Указанные свойства определяются новойхимической структурой производных 5оксибенаофуранов-4,б-бисамин6метил-5-окси-бензофуранов общей формулы CHjRo . 0 :PI где К«СбН5, Ri COCeHs. Кг Вз-ЫССНзЬ Х-НС1, (1); . Ri COOC2H5. (CH3)2. x«HCt. (2); R-CeHs, Ri-COOCaHe, (CH3)2. .n-0(3}: B-Br. Ri-CeHs. R2-R3-N(CH3)2. x-HCl, n-0 (4): R-CeHs, . (C2H5)2, х-СбНв07 П 0(5); R-CeHs, R1-COOC2H5. (CH3)2. R3-N(0 , x-HCl, п-З (6). Способ получения соединений общей формулы 1 заключается во азаимодейб вйи гкройзводного 5-оксибензофурана общей формулы СИ, где R, RI. Ra имеют указанные значения с бисдиалкиламииометаном общей формулы ttl R3-CH2-R3 где Ra имеет указанные значения, в ледяной уксусной кислоте при бО-ЭО С с последующей обработкой эфирным раствором хлористого водороде или лимонной кислоты. Соединения общей формулы f представ- ляют собой тбердые кристаллические вещества без цвета и запаха, растворимы в воде и спирте, не растворимы в эфире, хлороформе, на воздухе устойчивы. Реакцию предпочтительно проводить при температуре 80-90°С, так как выше 90°С происходит осмоление реакционной сйеси При температуре ниже 80°С не весь исходный бензофуран вступает в реакцию. - Бисдиалкиламинометаны общей формулы 1И и соединения общей формулы И применяют для реакции в эквимолекулярных количествах или соединения общей формуЛЫ П берут в небольшом избытке. При мер 1. Получение дихлоргидрата, 2-фенил-3-бензоия-4.6-бис-(диметиламинометмл)-5-оксибензофурана. К раствору t г {0,0027 моль) 2-фенйл-Збензоил-4-диметиламинометил-5-оксибензофурана в 10 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют 4 мл (0,03 моль) бисдиметипаминометана. Реакционный раствор нагревают 2 ч при температуре , охлаждают и вылийают в 20 мл воды. Раствор нейтрализуют водным раствором аммиака. Выделившееся масло экстрагируют хлороформом. Растворитель и избыток бисдиметиламинометана отгоняют р вакууме. Остаток растворйют в эфире. Эфирный раствор пропускают для освобождения от смол через слой силикагеля марки КСК. Осветленный эфирный раствор обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси метанол-ацетон-эфир. Выход дихлоргидрата 2-фенил-З-бензоил-4,6-бис-{диметиламинометил)-5-оксибензофурана - 0,56 г (43%), т.пл. 225-227°С. Нзйдено.%: С 63,85: Н 6,21. C26H28N203X2HCI. Вычислено.%: С63,80; Н 6,18. Пр и м ер 2. Получение дихлоргидрата 2-метиЛ-3-карбэтокси-4,б-бис-(диметиЛаминоК||етил)-5-6ксибензофурана. ; В условиях, ана Логичнь1х примеру 1, получают дихлоргидрат 2-метил-З-карбэтокси-4,6-бис-(диметйламинометил)-5-Оксибензофурана из 4,5 г (0,0162 моль) 2-метил-Зкарбэтокси-4-дИметиламинометил-5-оксибензофурана и 2,3 мл (0,017 моль) бисдиметиламинометана.
После перекристаллизации из смеси метанол-ацетон-эфир выход дихлоргидрата 2-метил-3-карбэгокси-4,6-бис-(диметиламинометип)-5-оксибензофурана составляет 4 г (61 %).г.пЛ.221°С (с разложением)/
Найдено.%: 53.23: Н 6.94; N 6,63; СГ 17.13 .
C18H26N204X2HCI
Вычислено.%: С 53,07; Н 6,93; N 6,88; С1Ч7.41..
Примерз. Получение дихлоргидрата 2-фени{1-3-карбэтокси-4,6-бис-(диметиламинометил -окси6ензофурана.
В условиях, аналогичных примеру 1, получают 2-фенил-3-кар6этокси-4,6-бис(диметиламинометил}-5-оксибензофурдн из 4,5 г (0,0147 моль) 24|)енил-3-карбзтокси-4диметиламинометил-5-оксибензофуранд и 2 мл (0,015 моль) бисдиметиламинометана. Оставшееся посяе отгонки растворителя и избытка амина масло при потираний закристаллизовывалось. Его перекристаллизовывают из метанола.,,
Выход 2-фенил-3-карбзтокси-4,6-бис(диметиламинометил)-5-оксибензофурана 4.2г(72,5%),т.пл.131-132°С. Найдено.%: С 70.00; Н 7,30:7,00. .
C23H28N2O4
Вычислено,%: С 69,67; Н 7,12; 7.06.
Раствор 2-фенил-3-карбэтокси-4,6-биа(диметиламиномётил)-5-оксибензофурана в зфире обрабатывают зфирным раствором хлористого водорода. Выпавший осадок от«фильтровывают. Выход дихлоргидрата 2фенил-3-карбэтокси-4,6-бис-{диметиламинометил)-5-оксибензофурана количественный, т.пл.229°С (с разл., из смеси метанолацетон-зфир).
Найдено.%: С 58,60; Н 6,31.
С23Н28М204Х2НС1
Вычислено.%: С 58.85; Н 6,44.
П р и м е р 4. Получение дихлоргидрата 2-бром-3-фенил-4.6-бис-(диметиламинометил)-5-оксибензофурана.
В условиях, аналогичных примеру 1, получают дихлоргидрат 2-бром-З-фенил4.6-бис-(диметиламинометил)-5-оксибензофурана из 4.5 г (0,013 моль) 2-бром-3-4-диметиламинометил-5-оксибензофурана и 2 мл (0.015 моль) бисдиметиламинометана
После перекристаллизации из метанол-ацетон-эфир выход дихлоргидрата 2-бром-3-фенил-4.6-бис-{диметиламий6метил)-5-Ьксйбензофурана составляет 4.8 г (77.6%). Т.ПЛ.218-219°С.
Найдено,%: С .27; Н5,31; N 6.02; Вг 16.87; СГ 14.50.;
С20Н23ВГМ202Х2НС1
г. .:..., о/ . г trri /1 л. I 1 е пп. м «г ori. т.
П р И М е р 5. Получение дицитрата 2-фенил-4.6-бисЧдиэтиламинометил)-5-оксибензофурана.
Дицитрат 2-фенил-4.6-бис-(диэтиламинометил)-5-оксибензрфурана получают в условиях примера 1 из 4.2 г (0.02 моль) 2-фенил-4-диэтиламинометил-5-оксибензрфурана и 6.2 мл (0.031 моль) бцсдиэтиламинометана. ,-..::; -;..:.. -:.. .: После освобождения от смол пропусканием эфирного раствора основания через слой сидйкагеля марки КСК эфир отгоняют. Остаток растворяют в смеси этанол-ацетон и об{йбатывают спирто в ь1м раствором лимонной кислоты. Выпавший осадок отфильтровывают: и многократно промывают: на фильтре этанолом, ацетоном и затем эфиром.
Выход дицитрата 2-фениЛ4,6-бис- иэтиламийометйл}-5-О1ссибензофурана - 5.4 г (35.3%). т.пл. 83°С (с разложением).
Найдено, %:С5б.56;Н 6.35. J; ;
C24H32;N202x2G6H807; ; ; t, Вь1числёНр.%: ,54; Н , ; ; ; / f
П: р и М Р 6. Получение тригидрата дихлоргидрата 2-фенил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-м6рфрлинометилбензоф Эйна. :С;| у.:::; ;-;: ; ;-:в: услов1ИЯ5{. аналогичных примеру 1, получа1От гидрат 2-фёнил-З-карбэтокси диметиламинрМетиЛ-5-О1 си-6-морфрлинометилбензофурайа из 4.5 г(Ь,р15 моль) 2-фег нил-3-кар1б эт оксйг4-Аимётйл&мйнрмётил-5 оксибенЗ(зфурай и 12 мл (0.06 мо:п4 бисморфдлйн1омета ;й.. й-vK j fо noc/iie г(е е1Крис:та/1лизацпй из метанолу выход гйдр|ата2--фенил -ка|рбэтоксй-4-диметиламин6мёТил-5-О1сСи-6-м6рф6линометилбензофурана йрстав лйет 3,7 г (58%), т.пл. 132-133°С; К ::-йЗ: - Сг :Ч---- -iM:, :;;:;; :-г-Найдёно.%:С Н 6,73: N 6. -:
С25Нзо1М205х1/:2Н2О : ;; : : : ;
ВычиЬл еио.%: С;67.09; Н 6.98; N 6.26. . Выход.тригйдрата дихлоргидрата -фёнил-3-кap6эtpkcи-4-димeтилaминoмeтил-5окси-6-морфЬлинометилбензофурана количественный. т.пл.108--1 10°С (с разложением, из смеей мётанол-ацетон-зфир).
Найдено.%: С52,66; Н 6,70; С1 12,71.
С25НзоМ205х2НС1хЗН20 Вычислено.%: СБ3.10; Н б J7; СГ 12.54. Показатели токсичности определяли по
Литчфилду и Уилкоксону. Поверхностную анестезию исследовали на роговице глаза кроликов rio А.Я.Самойлову, инфильтрационкую - на морских свинках по E.Bulbrlng и i.Walda. Влияние на обьемную скорость коронарного кровотока и артериальное кровя.во.зритмическую активность соединений исследовали на препарате -изолированного ушка сердца морских свинок. Для изучения противбаритмичёского действия на целостном организме использовали различные i,,модели аритмий; аконитйновая ;й хло|зкальциевая у крыс, ст эбфантиновая у морских свинок. Спазмолйтическук) активность вы являли 8 рпЫтах на изbлйpOlёaннp 4 hdi Mair-Hycy отрезке toHkbft кишки кролики, в качестве констрикторов йспрльзовйлй Рид бария (txlOlt/мл) Й1 1(арбрх«эййн ;(1 х10 .г/мл); ;; ь. г. Трксйчнфть jvm M однократйом: введениисрединен йй:11редста -табл.-.;:; : ;:У;; :;;;;:;Ч гЗ il;-: -;:V-Si -v -V /: ( изучаёмцхсрёдйнений при йнфйльтра1(йрнvнp л: методе рЭезбрлйванияi; исклкй ен и 614 i с О ё д и н е н и я; л 1 ir I п р е ер сх ci д и 6 в о к а и но ву ю Од н а kip; (аи ёстези {эуюЩи и; эффект зайвл еМыхй6вДйнёйййс6пр дался р|гздражйк щим ; (см.табл.2).; ;:й;й:1 : ; -Ё -Й; -Щ ЙU ;Й 1Й; IB дозах4 cocTSBJT ipii у;« нбния 1,2V 3.4 S Ц б вь1аы:вёли: tнйiкeнйё: kpppнapнoф KpoBpTO Ksivlf ;кр{на 1()с 14жаярЬь| V ; ; 8 опытах Hia ИзолированнрК1 ушкё;Сёрд- ;. ц устанойленЬ, чтрзаявлНеМывсЬедйн спосрбны удлинить рефрактерный период мЫщцЫ сердЦа. З айбрльфую а пройвлялй срёдйнёнй:я IV и рсрЬе«Но ;УИ1, кбтррЫё прёврсхЬдйлй:( З.ЗТ 4,86 и 9,41 раза, и нрвркайнаМ и 47,80 и 9i2;ВбУ раsa сротвртЁтвенн д(см.табл;3).;:};й|5 Д :д::;;::л; ;. tglB рпытг н& срыс Х :(: йспрльзрв1ани0м к;ал)циёвр1й (CaCl2}. акоИйтйновдй .и стррфанТийрвбй Зрйтмий й леДуе§1ые сбедйненйя чйсШчнр йарушения сердёчйого pMTii/ a и по:акТивнр сти были близки к хйййдййу,:й6вЬкаиндми и пйд окаину или несколько Иреврсхо дили их 0:м.табл.4). :-: : --//-, : При исслеАрваийи йпа;5|Цо йтич активйостй с1зедййеййй рбйаружёио; что они проявляют релаксирующий зффе1сг йа йзоНированйых тонкого кишечника крблика и ус1граняк}т спастические сркращёййя его, вызванные хлоридо1м бария и карбохолином. Важн(р OTMeTi rrb, что по миотропнрй активйостй Производные бейзофурана были близки к папаверину и сильнее атррпийа. а по холинолитйцеской - значительно уступали атропину (см.табл.5). При инфильтрационном методе анестезии ряд соединений III, IV, V и yill активнее нрвокаййа, и пр спазмолитическрму дейст/вйю не уступают папаверину. ; л ; : : У Таким образом, исследованные пройзг вЬдные бензофур на являютс1я малртоксичнцми веществами, обладающими выраженным местнЬанестезирукэщйм, про-. Тйёраритмическим и сНазмрлйтическим действием, превосходящим действие суще.чгг ующих, лекарственных ; й Результаты исследований. ( Ш с кбичность для мЫшей при однократ. Ирм внутрибрюшйнном введений 1Средйнв ;НийпреАстав;1ен в табл.11: (О--i:;,:: ; .-; / ;. j ,Мё тнранестезйрук)щ;ая aiKTHBHppTb изучаемых со дийеййй при терминальйом, ; методе рбезболивания уступала эффекту ди 1саийа.;а при инфильтрационном, за исклиэ7ценйем- соедййёнйя (О превосходит новокаййЬвую. Одйакр айестёзйруЮщий |бейзЬфуран6в сопровождался раздра:жаюЩиМ.действие1 1 (см.та6о.2). --; У - У: г$0;; На артериальноб д 1влеиие и рбьёмйую Ькррость корриарногр кровотока срёдйнеГния 1;11, ly у и УгИ в дозах, составляющих: С:1 -$% , не рказывалй сущебтвённбго ;дейсТвия:;Увелйчеййе дозы веществ до 10% Лря) вызывало снижение (на )xppo-v :нарйогЬ кровотока. При этрма ртёрйаль ное Удавление также несколько (на lp-15%) сйиyvi nbci.. . на изолированном ушке берд оЦаустановлейр|;чтоуказённь1ё соединения ; СпрсобнЫ удлинять рефрактерный период; ;мышЦы.сердца. Наибольшую активйость7 Проявляли соёдйнейия III, у и особенно VIII, i koTOpHe; превосходили хинйдин соответствен йр в 3,31; 4.86 и 9,41 раза, а новокаина: МЙЯ1 -в 32,54; 47,80И 92,56 раза.(см.табл.З). vj/v в опытах на крысах и морских свинках с испрлЬзованиём кальциевой (CaCh), ако ййтинбвой и строфантйноврй аритмий йсс/ледуёмЫе соединения чаЬтичйо устраняли нарушейия сердечного ритма и по аКтйвноСтй были близки к хинидину, новокаинамиду илйдокаину или несколько превосходили их (рм.табл,4). 6) Машковский М.Д. Лекарственные сред:ства. М., 1972, т.i; с. 187-335.9877325 Р
.-,.,.;-; -:-.-:.-:-.. - - . ТаЪлуща
показатели токсичности производных б-оксибрнзофурана для мышей
,.
-и,Табл ица 2
Местноанестезирующая активность производных бензофурана. дикаина и новокаина
Сравнительная активность соединений бензофурана, хиНидина и новокаинамида по их влиянию на величину рефрактерного периода
,. Таб,л ица 3
-./.; . : ; ::..-.. .:-.: ./:: -V -. Таблица4
Противоаритмйчес1 ая акти1вностй производных бвнзофу1эана, xи идинa. новокаинамида и лидокаина при аритмиях, вызванных кальция хлоридом, аконитином и строфантином
Релаксирующая и спазмолитическая активность производных беизофурана, папаверина и атропина в опытах на изолированном кишечнике
Продолжение табл. 4
Та бл и ца 5
