Предлагаются новые химические соединения, производные 5-оксибензофурана, обладающие Местноанестизирующйм. противоаритмическим, противофибрилляторным, противосудорожным и противокаталептическим действием.
Указанные свойства позволяют предполагать возможность применения этих соединений в медицине.
Известны 4,5-бисаминометильные производны,е 5-оксибензофуранов, обладающие местиоанестезирующим, антиаритмическим и спазмолитическим действием. Однако эти соединения обладают недостаточно высокой метноанестезирующей и антиаритмической активностью.
Известны также лекарственные препараты, такие как анестезин и дикаин, обладающие анестезирующим действием, кордарон и хинидин, обладающий противофибрилляторным действием и мидантан, обладающий противокаталептическим действием, Однако эти препараты обладают недостаточно высокой активностью.
Целью изобретения является, во-первых, расширение арсенала средств воздействия из .нивсй организм, а во-вторых, повышение биологической активности.
Эта цель достигается новой химической . (.---.исываемой общей формулой 1
Апг
;-cH.,sR о
где , R1-COOC2H5,
(CH3)2 X СНзЗОзН(1а);
Р СбН5; Ri COOC2H5,
(CH3)2 X HCI(16):
, ,
(СНз)2(1в)
R-CN, Ri COOC2H5;
(1г);
П СбН5; Ri COOC2H5,
или , Ri COOC2H5;
R2 CH2NQOx НС1
обладающей местноанестезирующим действием.
Кроме того, эта цель достигается соединениями общей формулы I, где при R СбИб и RI СООС2Н-,
R2 означает СН2М(СНз)2 X СНзЗОзН, CH2N(CH3)2 X HCI, НС1 , „, ,C6H3 и
(СНз)2,
которые обладают местноанестезирующим и противоаритмическ15м действием.
Кроме того, эта цель достигается соединениями общей формулы I, где при R СеНб иR1 COOC2H5
R2 означает СН2М(СИз)2 х HCI или CH2N(CH3)2 X СНзЗОН, которые обладают местноанестезирующим и противофибрилляторным действием.
Кроме того, эта цель достигается соединениями общей формулы 1, где при R CeHs иR1 COOC2H5
X HCI
означает
iNQOx
сн
ИС1
которые обладают местноанестезирующим, противосудорожным и противокатал птимег.ским действием.
Соединения об1ией формулы 1 получают взаимодействием бромметильного производного с нуклеофи 1ьным реагентом и аминометилированием.
Соединения 1а, 16, 1д и 1е получают взаимодействием 2-фенилтиометил-З-карбэтокси-5-оксибензофурана с соединением
общей формулы 2
R2CH2R2,
,-де ;-N{CHз 2 ; О
в среде органического растворителя, например диоксана, при кипячении с последующей обработкой реакционной смеси
эфирным раствором хлористого водорода и выделением соединения 16, 1д или 1е или обработкой метансульфокислотой и выделением соединения 1а.
Исходный 2-фенилтиометил-З-карбэ
токси-5-оксибензофуран является новым
соединением и его получают обработкой 2бромметил-З-карбэтокси-5-ацетоксибензо
фурана калиевой солью тиофенола в среде
низшего спирта с последующим дезацетилированием образующегося 2-фенилтиометил-З-карбэтокси-5-ацетоксибензофуранасоляной кислотой при кипячении.
Соединение 1 г получают взаимодействием 2-бромметил-3-карбэтокси-5-ацетоксибензофурана с роданистым калием при
комнатной температуре в среде ледяной уксусной кислоты с последующим дезацетилированиемобразующегося
2-роданометил-3-карбэтокси-5-ацетоксиб ензофурана соляной кислотой при кипячении.
Соединение (1в) получают путем взаимодействия 2-фенилтиометил-3-фенил-5-оксибензофурана с бисдиметиламинометаном в среде диоксана при кипячении.
Исходный 2-фенилтиометил-3-фенил-5оксибензофуран является новым соединением и его получают обработкой 2-бромметил-З-фен ил-5-а цето ксибе н зофу рана калиевой солью тиофенола при комнатной температуре в среде низшего спирта с последующим дезацетилированием образующегося 2-фенилтиометил-3-фенйл-5-ацетоксибензофурана соляной кислотой при кипячении.
П р и м е р 1. Получение метилсульфоната 2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-оксибензофурана (1а).
А. Получение исходного соединения 2-фенилтиометил-3-карбэтокси-5-оксибензофурана.
К раствору 1,12 г (0,02 моль) едкого кали в 50 мл абсолютного этилового спирта при перемешивании и комнатной температуре последовательно добавляют 2,04 мл (0,02 моль) тиофенола и раствор 6,82 г (0,02 моль) 2-бромметил-3-карбэтокси-5ацетоксибензофурана в 35 мл абсолютного этилового спирта. Перемешивание продолжают 3 ч, затем добавляют 20 мл концентрированной соляной кислоты, реакционную массу кипятят 1 ч, охлаждают и выливают в воду. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из смеси бензол-гептан.
Получают4,8 г(73,2 %) 2-фенилтиометил-Зкарбэтокси-5-оксибензофурана в виде кристаллов желтого цвета, растворимых в спирте, нерастворимых в воде, т.пл. 117-118 С.
Найдено, %: С 65,63; Н 4,89: S 9,75.
Cl8Hl604S
Вычислено, %: С 65,84; Н 4,92; S 9,76.
Б. Получение целевого продукта - метилсульфоната 2-фенилтиометил-З-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-оксибензофурана.
Раствор 2 г(0,006 моль) 2-фенилтиометил3-карбэтокси-оксибензофурана в 20 мл сухого диоксана кипятят 3 ч с 0,9 мл бисдиметиламинометана. Диоксан(1 /2 объема) упаривают в вакууме и остаток выливают в воду. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой с этиловым спиртом и сушат,
Получают 56,8% 2-фенилтиометил-Зкарбэтокси-4-диметиламинометил-5-оксибензофурана, т.пл. 68-69°С (из спирта).
Найдено, %: С 65,45; Н 6,23; N 3,65.
C21H23NS04
Вычислено, %: С 65,40; Н 6,03; N 3,63.
Раствор 1,92 г (0,005 моль) 2-фенилтио5 метил-З-карбэтокси-4-диметиламииометил5-оксибензофурана в 10 мл ацетона нейтрализуют 0,48 г (0,005 моль) метансульфокислоты. Выпавший осадок отделяют, перекристаллизоаывают из смеси ацетон0 этанол-эфир.
Получают 1.6 г (66,6%) метилсульфоната 2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметила минометмл-5-01ссибензофурана (1а) в виде кристаллов белого цвета, растворимых в во5 де, спирте, нерастворимых в ацетоне, т.пл. 141,5-142С;
Найдено. %; С 54,80; Н 5,60.
C22H27N07S2
Вычислено, %; С 54,87; Н 5.65,
0 Пример2. Получение гидрохлорида 2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметила минометил-5-оксибензофурана (16).
В условиях, аналогичных примеру 1, получают 2-фенилтиометил-3-карбзтокси-45 диметиламинометил-5-оксибензофуран основание, спиртовой раствор которого нейтрализуют зфирИым раствором сухого хлористого водорода. Выделяют соответствующий гидрохлорид.
0 После перекристаллизации из этанола получают 82% гидрохлорида 2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-оксибензофурана в виде кристаллов белого цвета, растворимых в спирте, горячей воде,
5 т.пл. 205-206°С.
Найдено, %; С 59,41; Н 5,82; N 3,39.
C21H2-5CINS04
Вычислено. %: С 59,79; Н 5,71; N 3,34. П р и м е р 3. Получение 2-фенилтиоме0 тил-З-фенил-4-диметиламинометилбензоф урана (1 в).
В условиях, аналогичных примеру 1, получают 2-фенилтиометил-3-фенил-4-диметиламинометил-5-окси-бензофуран. Выход, 5 считая на исходный 2-бромметил-З-фенил5-ацетоксибензофуран, составляет 30,4%, т.пл. 95-96°С (из этанола). Целевой продукт представляет собой кристаллическое вещество, белого цвета, растворимое в спирте, 0 ацетоне, нерастворимое в воде. Найдено, %; С 73,81; Н 5,60.
C24H23N02S
Вычислено, %; С 74,00, Н 5,95..
П р и м 6 р 4. Получение 2-роданометил5 З-карбэтокси-5-оксибензофурана (1 г).
К раствору 6,82 г (0,02 моль) 2-бромметил-З-карбэтокси-5-ацетоксибензофурана в 20 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют 3,3 г (0,034 моль) роданистого калия и оставляют на 12 ч при 20-25С. Рвакционную массу разбавляют еодой, выпавший осадок отделяют и перекристаллизовывают из изопропилового спирта.
Получают 5,7 г (89,5%) 2-роданометил-Зкарбэтокси-5-ацетоксибензофурана в виде кристаллов кремового цвета, растворимых в спирте, ацетоне, нерастворимых в воде, т.пл. 132-134°С.
Найдено, %; С 56,39: Н 4,16.
CisHisNOsS
Вычислено, %: С 56,42; Н 4,10.
Полученный продукт дезацетилируют кипячением с 2,5 мл концентрированной соляной кислоты в этиловом спирте (25 мл).
Получают 95% 2-роданометил-З-карбэтокси-5-оксибензофурана, кристаллы кремового цвета, растворимые в спирте, уксусной кислоте, этилацетате, нерастворимые в воде, т.пл. 148-150°С(из водного изопропанола).
Найдено, %: С 56,34; Н 4,25; S 11,16. . CiaHiiNOS
Вычислено, %:С56,31;Н 4,00, 511,56.
П р и м е р 5. Получение гидрохлорида 2-фенилтиометил-3-карбзтокси-4-пиперид инометил-5-оксибензофурана (1д).
В условиях, аналогичных примеру 1, .получают гидрохлорид 2-фенилтиометил-Зкарбэтокси-4-пиперидинометил-5-оксибензофурана из 8.2 г (0,025 мл) 2-фенилтиометил-З-карбэтокси-5-оксибензофурана и 6 мл (0,03 моль) биспиперидинометана с последующей нейтрализацией образующегося основания эфирным раствором хлористого водорода.
После перекристаллизации из смеси ацетон-этанол-эфир получают 8,5 г (73,5%) гидрохлорида 2-фенилтиометил-З-карбэтокси-4-пиперидинометил-5-оксибензофуранаввиде кристаллов белого цвета, растворимых в спирте, горячей воде, нерастворимых в ацетоне, т.пл. 193-194°С.
Найдено, %; С 62,04; Н 6,11; С1 7,95.
C24H28CIN04S
Вычислено, %:С62,39; Н 6,11; С1 7,67.
Примере. Получение гидрохлорида 2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-морфолинометил-5-оксибензофурана (1е).
В условиях, аналогичных примеру 1, получают 60,3% гидрохлорида 2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-морфолинометил-5оксибензофурана, кристаллы кремового цвета, растворимые в спирте, горячей воде, т.пл. 193-194 С (из смеси ацетон-метанол).
Найдено, %; С 59,57; Н 5,46.
C23H26CfN05S
Вычислено, %: С 59,54; Н 5,65. Испытания биологической активности соединений общей формулы I.
Токсичность при однократном введении определяли на 135 белых мышах. Растворимые в воде соединения (1а, 1д и 1е) вводили в водных растворах внутрибрюшинно, нерастворимые (16, 1 в и 1г) - в виде взвеси на 2%-ном крахмальном клейстере в желудок. Показатели токсичности вычисляли по Г.Н.Першину.
Поверхностную анестезию исследовали на роговице глаз кроликов по Ренье. Соединения, нерастворимые в воде, готовили на вазелиновой основе, растворимые - на дистиллированной воде. Раздражающее действие веществ исследовали на глазах кроликов. Местноанестезирующую активность нерастворимых соединений сравнивали с анестезином, растворимых - с дикаином. Названные препараты наиболее широко используются в качестве средств терминальной анестезии. Местнообезболивающее действие наиболее активного соединения (16) исследовали также с помощью электроэнцефалографии (ЭЭГ) в опытах на кроликах, которым вживляли электроды в головной мозг. Активный электрод лобного отведения располагался соответственно проекции передней сигмовидной извилины. Подкорковые электроды вводили в заднее вентральное ядро таламуса, передний гипоталамус и ретикулярную формацию среднего мозга. ЭЭГ записывали на электроэнцефалографе фирмы Alvas. Регистрировали исходную ЭЭГ, затем для определения реакции животного на боль в области грудной клетки срезали поверхностный слой кожи площадью 2 х 2 см и спустя 1-2 мин записывали ЭЭГ. По истечении 15-25 мин пооторно регистрировали ЭЭГ и в случае восстановления ее на рану наносили 10%-ную мафенидовую мазь (состоящую из полиэтиленоксидной основы и мафенида ацетата), которая, как известно, обладает выраженным противомикробным действием, однако способна через 10-15 мин после смазывания раны вызывать сильную боль, постепенно затихающую через 45-60 мин. После нанесения на рану мафенидовой мази ЭЭГ записывали через 5, 10, 15, 20. 30, 40 и 60 мин, В дальнейшем последовательность опытов была аналогична описанным выше, только в 10%-ную мафенидовую мазь добавляли соединения 16 с таким расчетом, концентрация его составляла 0,5%.
Противокаталептическую активность определяли по способности соединений предупреждать развитие у белых крыс (120) акинетико-ригидного синдрома (каталепсии), вызываемого анутрибрюшинным введением трифтазина (1,5 мг/кг) галоперйдола (1 мг/кг). Полученные данные сопоставляли с мидантаном, который широко испбльэуется при лечении паркинсонизма и может служить эталоном противокаталептической активности.
Противоаритмическое действие веществ исследовали на аконитиновой модели аритмии в опытах на 80 крысах, противофибрилляторную активность определили в опытах на 25 кошках. Фибрилляцию желудочков сердца вызывали путем нанесения прямоугольного электрического импульса в уязвимый период электрокардиограммы. Порог определяли до введения препаратов и после их введения на 5. 15,30 и 40 мин. .
Противоаритмическую активность данных соединений сравнивали с хинидином и производным бенэофурана - кордароном.
Протйвосудорожные свойства веществ исследовали с помощью теста максимального электрошока в опытах на 85 мышах. Противосудорожкое действие изучаемых веществ сравнивали с аналогичным эффектом фенобарбитала. О влиянии соединений на адренергические и дофаминергические процессы судили по действию на продолжительность фенаминовой стереотипии.
Результаты опытов подвергали статистической обработке, используя ЭКВМ Искра-125.
Результаты исследований.
При изучении токсичности соединений общей формулы I растворимые и слаборастворимые в воде вещества (1 а, 1д и 1е) вводили мышам внутрибрюшинно в виде 1%-ных растворов. Нерастворимые соединения (1 б, 1 в и 1 г) вводили внутрижелудочно на 2%-ном крахмальном клейстере. Поверхностную анестезию изучали в опытах на роговице глаз кролика.
Результаты представлены в табл.1, где приведенные данные по анестезирующей активности являются средними арифметическими, вычисленными из 5-7 опытов.
Как видно из приведенных в табл.1 данных, поверхностную анестезию проявляли все изучаемые соединения, а наиболее выраженный местноанестезирующий эффект вызывали соединения Таи 16. Следует отметить, что все исследуемые производные бензофурана превосходили по активности анестезин. При сопоставлении средних эффективных концентраций (EKso) наиболее активных соединения и анестезина, приготовленных на вазелине в виде мази, оказалось, что соединение 1а превосходит анестезин в 165,8 раза, а соединение 16 в 20,7 раза. Результаты приведены в табл.2.
При сравнении соединения 1а, хорошо растворимого в воде, с дикаином установлено, что соединение 1а активнее дикаина в 6,89 раза и менее токсична в 3,1 раза. Ре5 зультаты приведены в табл.3.
В опытах с использованием метода ЭЭГ установлено, что на механическое повреждение кожи кролики реагировали
0 преимущественно {трое из четырех) генерализованной активацией биопотенциалов (БП) мозга во всех исследуемых отведениях, а у одного из них имело место угнетение БП, преимущественно в гипоталамусе. Восста5 новление ЭЭГ наблюдали через 20-30 мин после повреждения кожи.-Смазывание раны 10%-ной мафенидовой мазью вызывало через 10-20 мин изменения БП близкие к тем, которые имели место при повреждении ко0 жи, однако они были менее вь|раженными и наблюдались в течение мин. Смазывание ран 10%-ной мафенидовой мазью, содержащей 0,5% соединения 16 не вызывало заметных изменений ЭЭГ по .сравнению с
5 теми, которые наблюдались при нанесений
на раны мафенидовой мази без анестетика.
Из известных 4,б-бисаминометильнь|х
производных 5-оксибензофурана, обладэющих местноанестезирующим действием, на0 иболее подходящим является гидрохлорид 2-фе н и л-З-ка рбэто кси-4 .б-бис-(диметилами нометил)-5-оксибензофурана (На). Так, он имеет по сравнению с другими соединениями этой же группы наиболее высокий индекс
5 анестезии при поверхностном обезболива-. НИИ (34,0+1,19). Однако в этом уступает лекарственному препарату дикаину. для которого индекс анестезии при том же виде обезболивания составляет 96,0+3.23.
0
При сопоставлении этого показателя для соединения На, дикаина и одного из соединений формулы I, а именно соединения 1а (см. табл.З), графа Относительная
5 активность, видно, что соединение 1а превосходит по местноанестезирующей активности как соединение На, так и дикаин, причем последний - в 6.89 раза.
Исследование противоартмической
0 активности производных бензофурэнз формулы 1 на аконитиновой аритмии показало,, что соединения 1 а, 16, 1в, 1д и 1е превосходят по противоаритмическому эффекту кордарон и хинидин. взятые в оптимальных
5 дозах (см. табл.4).
Наиболее активными соединениями из известных 4,6-бисаминометильных производных 5-оксибензофурана, обладающих противоаритмическим действием, являются гидрохлорид 2-мвтил-3-карбэтокси-4,6-бис(диметиламинометил)-5-оксибензофурана (116) и дицитрат 2-ф.енил-4,6-бис-диэтиламинометил)-5-оксибензофурана (Ив). Соединения Мб и Ив в дозе 20 и 7 мг/кг соответственно оказывают противоаритмическое действие у 4 крыс из 7. Испытуемые соединения 1а. 16. 1в, 1д и 1 е (см. табл.4) при аконитиновой аритмии превосходят по противраритмическому эффекту лекарственные препараты кордарон и хинидин, взятые в оптимальных дозах (10 мг/кг). Например, соединения 1а и 16 в дозе 1 мг/кг снимают аритмию у 9 крыс из 10. Что касается сопоставления противоаритмической активности соединения общей формулы 1 с соединениями Кб и Мб превосходят, а соединения 1 в. 1д и 1е сопоставимы с этими соединениями.
При изучении противофибрилляторной активности порог фибрилляции желудочков сердца кошек повышался при введении соединений 1а в 1,5 раза, продолжительность эффекта 15-30 мин. Исходное значение порога фибрилляции желудочков сердца принято за 1. Соединение 16 вызывало повышение порога фибрилляции желудочков в 5 раз продолжительностью 70-90 мин, что значительно превосходит аналогичное действие хинидина и кордарона (см. табл.4).
Выраженное противосудорожное действие на модели максимального электрошока у мышей оказывали соединения 1д и 1е. Они же в дозах 10% ЛДбо оказывали противосудорожное действие и при коразоловых судорогах. По противосудорожной активности на модели максимального электрошока
они превосходили эффект фенобарбитала (см. та6л.5).
Соединения 1д и 1е проявляли противокаталептическое действие на модели галоперидоловой и трифтазиновой каталепсии (см табл.6). Противокаталептическая активнЬсть этих соединений при галоперидоловой каталепсии была выше, чем мидантана. По механизму противокаталептического
действия соединения 1ди 1е можно отнести к веществам, способствующим адренергическим и дофаминергическим влияниям. В пользу этого предположения свидетельствуют опыты на крысах, у которых они увеличивали продолжительность фенаминовой стереот.ипии в 1,5-2 раза.
Таким(бразом, соединения 1а - 1е обладают местноанестезирующим действием.
превосходя эффект анестезина, а также известные соединения аналогической структуры. Соединения 1а, 16, 1в, 1ди 1е обладают противоаритмическим действием, а соединения 1а, 16 - противофибрилляторным 5 действием, превосходящим эффект кордарона и хинидина. Соединения 1д и 1е проявляют противосудорожную активность, превосходящую активность фенобарбитала, а также противокаталептическую активность, сопоставимую с эффектом мидантана.
(56) Авторское свидетельство СССР Ns 677325, кл. С 07 D 307/80, 1977. Машковский М.Д. Лекарственные средства, lyi.: Медицина, 1977, т. 1, с. 288, 399, 372,28,154.
Токсичность для мышей (ЛДю) и местноанестезирующая активность производных бензофурана формулы 1 и анестезина при поверхностной анестезии в опытах
на роговице глаз кроликов.
Таблица 1
- отсутствие раздражающего действия.,
- гиперемия конъюктивы век.
- гиперемия конъюктивы век, мигательной перепонки, край век и склеры в течение 30-300 мин.
Сравнительная характеристика соединений 1а, 16 и анестезина при поверхностной
анестезии в опытах на роговице глаз кроликов:
Продолжение табл. 1
Таблице 2
Сравнительная характеристика 1%-ных водных растворов соединения 1а и дикаина при поверхностной анестезии в опытах на кроликах
Противоаритмическая активность и противофибрилляторное действие производных бензофурана, кордаронаихинидина. Противосудорожная
ТаблицаЗ
Таблица 4 активность соединений 1д, 1е и фенобарбитала при максимальном электрошоке у мышей. Таблицаб
Противокаталептическая активность соединений 1д, 1е и мидантана при галоперидоловой
и трифтазиновой каталепсии
Формула изобретения
Т а б л и ц а 6
/R.
где при R СбНб и R СООС2Н5
R2 означает СН2 N (СНз)2 СНз S ОзН. 0СН2 N(CH3b HCI,
где R - СбН5, RI - СООС2Н5, R2 СН2 N (СНз)2 СНз 50 R СбНб, RI СООС2Н5, R2 СН2 N (СНз)2 HCL; R C6H5. Р1 СбН5, R2 CH2N(CH3)2; R СН. RI COOCzHs, R2 Н; R СбНб, RI СООС2Н5,
R C6H5, Ri COOC2H5.
X НС1
СН N
R СН N
X НС1 2 2
или R RI СбНб и R2 CH2N (СНз)2. обладающие местноанестезирующим и противоаритмическим действием.
R «СН NО X ИС1
22
обладающие местноанестезирующим действием.
где при R СбНб и RI COOS2H5
. R означает CH2N (СНз)2 HCI или CHaN
(СНз)2 СНз ЗОзН,
обладающие местноанестезирующим и противофибрилляторным действием.
/R.
где при R СбН5 и RI COOCaHs R2 означает
СИ X НС1 . /
СН N
О X НС1 .
обладающие местноанестезирующим, про.J. тивосудорожным и противокаталептическим действием.
