Гидрохлориды производных 2-карбэтокси-4-оксибензофурана, обладающие противоаритмической и противофибрилляторной активностью Советский патент 1993 года по МПК C07D307/85 A61K31/343 A61P9/06 

а g

vp

где R имеет указанные значения, с первичным или вторичным амином общей формулы 3

RH.

где R имеет указанные значения, в среде неполярного растворителя, предпочтительно бензола, и образующееся основание обрабатывают соляной кислотой.

Структура соединений общей формулы 1 доказана спектральны1 и данными и подтверждена данными элементного анализа.

Пример. Получение гидрохлорида 2-карбэтокси-3-аллиламинометил-4-оксибензофурана (1а)..

Смесь 10,23 г(р.ОЗ моль) 2-карбэтоксиЗ-бромметил-4-ацетоксибенЗофурана, 6,85 г

(0,12 моль) аллиламина и 50 мл бензола вЫ держивают при 20-25°С 5-6 ч. Выделившийся осадок отфильтровывают. Маточный раствор промывают водой, сушат над сульфатом магния и упаривают. Остаток растворяют в ацетоне (50 мл), в раствор добавляют концентрированной соляной кислоты до рН 4-5. При охлаждении выпадают кристаллы. Выпавщий осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат.

Получают 4.02 г (43%) гидрохлорида 2карбэтоксй-З-аллиламинометил-4-оксибенгзофурана а еиде бесцветных кристаллов, растворимых в воде и спирте, т.разл. 194196°С (зтиловый спирт).

Найдено, %: С 58,00: Н 5.80.- N 4.БО; С 11,48.

СшН1бС1МО4.

Вычислено, %: С 57,79; Н 5,82.- N 4,49; С1 11.37.

В условиях.аналогичных примеру, получают соединения 1 б. 1 в. выход и физико-химические характеристики которых даны в табл.1.

Эти соединения представляют собой

бесцветные кристаллические вещества, устойчи.вые на воздухе, растворимые в воде и спирте.

УФтспектры этих соединений характеризуются двумя максимумами поглощения,

находящимися при 248-250 и 304-305 tffA.

В ИК-спектрах соединений общей фор мулы 1 имеются полосы поглощения в области И700-1720 и 3400-3430 см, указывающие на наличие сяожнозфирной и

гйдроксильной групп.

Опыты поставлень на здоровых лабораторных, животных, достигших половой зрелости.

Токсичность при однократном введении

определяли на 75 белых мышах обоего пола массой 18-25 г при внутрибрюшинном введении соединений. Показатели токсичности вычислены по Беренсу.

Противоаритмические свойства выявляли на модели аконитиновой аритмии в опытах на 50 крысах в сравнении с новохаинамидом и кордароном...

Первый из них был взят для сравнения как широко известный препарат, апробирОванный а эксперименте в клинике, Кордерон, как и соединений общей формулы t, йвляется производным бензофурана, про являющим при этом тот же характер деист

ВИЯ, ..

Противофибрилляторное действие иселедовали в опытах tia 16 кошках, у которых фибрилляцию желудочков сердца вызывали с помощью прямоугольного электричес.кого импульса длительностью 100 см б уязвимый период электрокардиограммы. Порог фиб рилляции определяли до введения соединений и затем после внутривенного введений их через 5,15,30 и 40 мин.

. Результаты исследований. Токсичность соединений при однократном введении мышам представлена в табл,2. Токсическив4Е(0зы вызывали угнетение мышей.

Из табл,2 следует, что соединение 1в б 2,5 раза менее токсично, чем корларст, ЛД50 которого при &нут|зибрюши«н0м eee дении составляет 35В «г/кг, ив 8 раз менее токсично новокаинами/:, УЩт 140 мгМг, Соединения 1а и t€ также менее 1йекс1лч«ы чем Новокаинамид

Результаты по исследованиш ярэтй&сгаритмической акшвмости представлен - в табл.3.

. Как видно из табл,3,151ротивоаритм1 цеская активность соединений Ши fQ в дозах 10% ЛДбо соответствует таковой новокаинамида, взятого в дозе 20% ЛДео, и кощарона, используемого в оптимальной дозе Ш мг/кг. Более высокие дозы нарушают овентрикулярную проводимость. Соединение 1а оказалось активнее препаратов,

Физико-химические характеристики соединений общей формулы 1

взятых АЛЯ сравнения; оно восстанавливало нарушенный ритм у 8 крыс из 10, тогда как новокаинамид и кордарон только у двух, В дозе 10% ЛДбо соединение 1а повышало порог фибрилляции желудочков сердца кошек в 1,7 раза.

При сопоставлении противоаритмической активности соединений (1а. 16 и 1в) с известными соединениями А и Б и противоаритмическими препаратами кордароном и никотинамидом установлено., что соединения Тб и 1в по активности нaxo/Iяtcя на уровне кордарона и новокаинамида, а соединение 1а превосходит соединения А и Б, Так. соединение ta оказывает протиеоаритмическое действие у 8 крыс из 10, а извест«ые соединения А и Б - у Б крыс из 10 и у 7 из 40 соответственно.

Следует отметить, что соединение 1а обладает также и противофибрипляторнбй активностью, которая менее выражена по сравнению с ранее описанными соединениями А и Б.

Кроме того, следует отмет «ть, что соединения общей формулы I эпачитель+1О менее токсичны, чем известные соединения А и &.

Так, ЛДбб соединений 1а, 1би 1всоставляег соответственно 121,$; 176,0 и 890,0 мг/кг, а ЛДзо известмы х соединений А и Б соответственно составляет 5t,0 и 135,0 мг/кг.

Таким образом, соединения общей формулы t по своему биологическому действию сопоставимы с известными соединениями аналогичной структуры и, кроме того, они Менее токсичны.

(56) Авторское свидетельство СССР Мг 3412453/23-04 кл. С 07 D 307/81; С 07 D 307/84, 26.03.82 непу6л«куемое).

Табяица 1

.ш

wei

t&n....- V .. . . ..., . ,-:. - - .. Та б л и ц а 2 ; .Токсичность производных 2-карбэтокси-4 оксиббнзофуранд для мышей при однократном

,. ; ./ вйер нт :/ „ - г- . : , л ,,,

...:.,.;, . ; :..,.:,J.; / . . :, ,.-; ; . абЛИ ц а 3

Влияние производных 2-карбзтокси-4-оксибензофурана, Нбвокаинамида и кордарона на

аконитиНовую аритмию у крыс

Продолжение табл. 1