Способ получения дихлоргидрата метилового эфира бета-аминооксиаланина Советский патент 1957 года по МПК C07C229/22 C07C227/06 C07C219/04 C07C101/30 

Недавно выделенной антибиотик циклосерин (оксомицин РА-94), продуцируемый одним из видов Streptomyces, представляет большой практический интерес при лечении различных форм туберкулеза. В литературе описан способ получения цикло:ерина действием спиртовой щелочи на дихлоргидрат метилового эфира 3-аминооксиаланина, синтезируемый в свою очередь из малодоступного серина по сложной многостадийной схеме.

Предлагается способ получения указанного дихлоргидрата, который может быть осуществлен всего в 4 стадии с применением более доступных исходных веществ. Этот способ заключается 6 том, что эфир а, р-дихлорпропионовой кислоты обрабатывают металлическим производным оксима, продукт реакции омыляют, аминируют и полученную таким образом замещенную аминокислоту обрабатывают галоидоводородом в среде метилового спирта.

Примеры:

а) Метиловый эфир а-хлорр-изопропилиденаминооксипропионовой кислоты

80 г метилового эфира

К смеси

Ча, rf-дихлорпропионовой кислоты и 30 г чистого сухого оксима ацетона прибавляют при О и энергичном перемешивании раствор натриевого производного оксима ацетона, иолучепного из 100 мл абсолютного метанола, 12 г .металлического натрия и 40 г оксима ацетона. Реакционную смесь перемещивают при комнатной температуре до нейтральной реакции по бромтимолбляу, после чего отфильтровывают выпавший хлористый натрий, осадок промывают абсолютным эфиром и соединенные фильтраты упаривают в вакууме (50° при разрежении 20 мм). Остаток промывают водой для удаления оксима, сушат над сульфатом магния и перегоняют в вакууме, собирая фракцию с температурой кипения 65 -- 85° при разрежении 2-3 мм. После повторной перегонки на колонке получают 20-30 г вещества с температурой кипения 77 - 78 при разрежении 2 МЛ1.

б)а-хлор- -изопропилиденаминооксипропионовая кислота

К энергично перемешиваемой смеси 20 г метилового эфира а-хлор-| -изопропилиденаминооксипропиоиовой кислоты и 15 мл воды прибавляют по каплям в течение 2 часов при температуре не выше 20° 25 г 5 ;о-иого водного раствора едкого натра. Щелочной раствор извлекают эфи-ром, водный слой подкисляют 6,5 г концентрированной серной кислоты и трижды извлекают эфиром. Соединенные эфирные вытяжки промывак-Ч концентрированнымраствором

сульфата магния и су1нат над безводным сульфатом магния. Затем эфирный раствор насьицаюг сухим аммиаком, BbuiaBniyic аммонийную соль отфильтровывают, промывают абсолютным и сушат в вакууме над иятиокисью фосфора. Выход аммонийной соли J7-18 г (85-90°,о теоретического), температура плавления 98 - 90° (из смеси ацетона с бензолом).

в) -изопропилиденаминооксиаланин

30 г а.ммонийной соли а-хлорр- изоиропилиденамииооксипроиионовой кислоты растворяют в 150 мл жидкого аммиака, прибавляют 1 г

азотнокислого аммония, и реакционную смесь нагревают 8 часов в автоклаве при 75-85. После 12часового стояния при комнатной температуре аммиак испаряют, к остатку прибавляют 50 мл абсолютного метанола и упаривают в вакзуме досуха. Сухой остаток дважды кристаллизуют из 92 /оного этанола. Выход аминокислоты 12,5-13 г (Г) теоретического).

г) Дихлоргидрат метилового эфира р-аминооксиаланина

1 г р-изопроиилиденаминооксиаланина растворяют при нагревании в 15 .нл абсолютного метанола. Реакционную смесь кипятят 1,5 часа, нелрерынно пропуская ток сухого хлористого водорода, охлаждают, фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из абсолютного этанола. Выход дихлоргидрата 0,65 г ( теоретического).

Предмет изобретения

Способ получения дихлоргидрата метилового эфира 3-аминооксиаланина, отличающийся тем, что эфир а, |3-дихлорпропионозой кислоты обрабатывают металлическим производным оксима, продукт реакции омыляют, аминируют, и полученную замещенную аминокислоту обрабатывают галоидовбдородом в метиловом спирте..