СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИКЛОСЕРИНА Советский патент 1967 года по МПК C07D261/04 

Изобретение относится к способам получения антибиотика циклосерина (0,Ь-4-аминоизоксазолидона-3), применяемого при лечении туберкулеза и урологических заболеваний.

Известные сиособы получения циклосерина, наиример, циклазацией гидроксамовой кислоты р-хлораланина или сложных эфиров р-аминоокси-а-аланина предусматривают применение в качестве исходного продукта дорогостоящей аминокислоты серина и не нозволяют получать достаточно высокого выхода целевого продукта из-за побочных реакций.

С целью упрощения процесса и повышения выхода антибиотического вещества в качестве исходного продукта используют эфир Р-ЭТИлиденэтоксиаминоокси -а- бромпропионовой кислоты, который аминируют, гидролизуют и обрабатывают щелочным агентом.

СНзС NOCHaCHCOOCHg-x-CHjC NOCHoCHCONH,

I Br

OC2H5ОСаНзЫНз

HsNOCHaCHCONHa - HaN 0

Предлагаемый способ позволяет получать циклосерин достаточно просто, с удовлетворительным выходом и из доступных исходных продуктов.

Исходный эфир |3-этилиденэтоксиаминоокси-а-бромпропионовой кислоты можно получить из оксиаминоуксусного эфира.

Для получения циклосерина эфир |3-этилидепэтоксиаминоокси-а-бромпропиоповой кислоты аминируют жидким аммиаком; полученный амид выделяют, действием хлористого водорода в среде этанола переводят в дихлоргидрат амида р-аминооксиаланина, обрабатывают метанольным раствором едкого кали, ПОДКИСЛЯЮТ до рН 6 и отфильтровывают выпавщий циклосерин.

Синтез протекает по следующей схеме

NH,

NH21 Пример. Раствор 27 г (0,1 моль) метилового эфира р-зтилиденэтоксиаминоокси-абромпропионовой кислоты в 75 мл жидкого аммиака нагревают при 36-40°С 18 час. После охлаждения удаляют аммиак, добавляют 100 Л1Л хлороформа, нагревают в слабом вакууме при 40°С до полного удаления аммиака, фильтруют, упаривают в вакууме при 40°С, добавляют 50 мл -бензола, вновь упаривают и оставляют для кристаллизации. Получают 15 г (SOf/o от теоретического) амида Р-ЭТИЛИдепэтоксиаминоокси-а-аланина с температурой плавления 80°С. 1,9 г (0,01 моль) амида р-этилиденэтоксиаминооксн-а-аланина обрабатывают смесью 96%-ного и абсолютного спирта, насыщенной хлористым водородом, оставляют на 10- 12 час и отфильтровывают осадок дихлоргидрата амида р-аминооксиаланина (температура плавления 103-105°С). Полученный дихлоргидрат растворяют в минимальном количестве кипящего абсолютного метилового спирта, добавляют 15 Л1л (0,03 моль) 2 н. метанольного спиртового раствора едкого кали и отфильтровывают выпавший осадок хлористого калия. Фильтрат кипятят 1 час -с отгонкой метилового спирта (около 50 мл), добавляют 30-40 мл абсолютного этилового спирта, .подкисляют до рН 6 и отфильтровывают выпавший осадок. Получают 0,55 г (55% от теоретического) циклосерина с температурой плавления 138-141°С. Предмет изобретения Способ получения циклосерина, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода антибиотического вещества, в качестве исходного продукта берут эфир р-этилиденэтоксиаминоокси-а-бромпропионовой кислоты, который аминируют, гидролизуют и обрабатывают щелочным агентом известными приемами.