Способ получения производных 2(1Н)-пиридинона или их солей Советский патент 1984 года по МПК C07D213/73 A61K31/4412 A61K31/4427 A61P9/04 

Изобретение относится к способу получения новых производных 2(1Н) пиридинона общей формулы iiYV I ..у Rj - независимо друг от друга атом водорода или С(-С -алкильные радикалы, фенил или фенил, содержа щий один или два одинаковых или ра личных Сц-С -алкильных остатка, С -С |-алкоксиостаток или галоид с порядковым номером от 9 до 35, или 2-фуранил, 2- или 4-пиридинил, 4-пиримидинил или 2-пиразинил при условии, если по крайней мере один из символов R и и 2 фенил или замещенный фенил, или 2-фурани 1 2- или 4-пиридинил, 4-пиримидинил или -пиразинил ,или их солей,которые обла ют ценными фармацевЬическими свойств и могут найти применение в медицин Известно расщепление амидов кар боновых кислот по Гофману. Реакцию как правило, проводят прибавлением брома к амиду кислоты в присутстви гидроокиси щелочных металлов в вод ной или спиртовой среде l Цель изобретения - разработка, на основе известного метода, способа получения новых производных 2(1Н)-пиридинона, обладающих свойством снимать сердечную недостаточ ность. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получени новых производных 2(1Н)-пиридинона оацей формулы I или их солей амид общей формулы ц -5 COIIHt .где 1 и (г имеют указанные значения погдаергают расщеплению по Гофману и целевой продукт выделяют в свобод ном виде или в виде соли. Соединения общей формулы Г могу (йать выделены в виде солей, например, с хлористоводородной, малоновой КИСЛОТОЙ, |ч -толуолсульфокислотой, i метансульфокислотой. Исходные амиды общей формулыПполучают известными способами, например омылением соответствующих нитрилов. П р и мер 1. 3- ино-6-метил-5-фенил-2(1Н)-пиридинон. К раствору 8,4 г гидроокиси натрия в 125 мл воды прибавляют по каплям при перемешивании и 2,1 мл брома. После прибавления 7,3 г 1,2дигидро-б-метил-2-оксо-5-фенилникотинамида смесь нагревают в течение 3 ч при 100°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь осторожно подкисляют прибавлением 6 н. соляной кислоты и затем перемешивают в течение 30 мин. Оставшийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из метилового спирта. В результате получают указанное соединение (т.пл. 260.2бЗс), т.пл. мезилата 220-222(; (разл.). Выход 63,7%. Исходное соединение получают следукщим способом. В результате нагревания бензилметилкетона с N N -диметилформамидДиметилацеталем в течение 5 ч при получают 4-диметиламино-Зфенил-З-бутенон-2, из которого без дополнительной очистки посредством взаимодействия с цианацетамидом в присутствии этилата натрия при температуре кипения реакционной смеси получают 1,2-дигидpo-6-мeтил2-oкco-5-фeнилпиpидин-3-кapбokитpил (т.пл. 29О-294 С, из метилового спирта). Полученное соединение посредством частичного омыления 90%-ной серной кислотой при переводят в 1,2-дигидро-6-метил-2 оксо-5-фенилникотинамид (т.пл. , из диметилформамида). По аналогии с примером 1 в результате взаимодействия соответствукщих соединений формулы получают соединения общей формулы приведенные в таблице. Примечание:

Соединения, полученные согласно iпредпагдемому способу, обладают действием на сердце, что доказано с помощью стандартного теста. При внутривенном введении в дозах приблизительно от 0,02-2 мг/кг они

вызывают у подвергнутых наркозу нумал ем собак с нормальным мы1чечным тонуссм увеличение силы сокращения левого желудочка сердца. Указанные 40 се§винения могут быть использованы I для лечения сердечной недостаточности Осн. - вцделяют в свободной форме в виде основания; HQ - в виде гидрохлорида; меэ. - в виде мезилата.

1. Способ получения производных 2