Способ получения 5 @ -/2 @ -бутил/-пептидэрготалкалоида или его аддитивных солей с кислотами Советский патент 1985 года по МПК C07D519/02 

1 Изобретение относится к способ получения нового алкалоида спорын амида (5R, 8R, 10 R)-N- (2R, 5S, 115, 126, 13R)-5-(2-бyтил)-oктaгидро-12-окси-2-изопропил-3,6-дио со-8Н-оксазоло з,2-а -пирроло 3,1-сДпиразинил -б-метил-эрголин-8-карбоновой кислоты НзС СНз f-снз Н -НаС I Цель изобретения - получение нового производного 5 S-(2R-6yTmT) -пептидэрготалкалоида обладающего повышенной фармакологической актив ностью. Пример. Амид (5R,8R,10R)-N-f(2R,55,115,1 23,13R)-5-(2-бyтил)-октагидро-12-ОКСИ-2-ИЗОПРОПШ -3,6-диоксо-8Н-оксазоло 3,2-аЗпирроло 2,1-d пиразинилj-6-метилэрголин-8-карбоновой кислоты или (зой , 1oV)-9,10-ДИГИДРО-12 -окси-2 -(1-метш1этш1)-5 - Г(R)-1-мeтшlпpoпш1 -эрготамон-3 ,6,18-трион. К смеси 5,36 г (20 ммоль) безводной (5R,8R,10Я)-дигидролизергин вой кислоты, 40 мл абсолютного диметилформамида и 20 мл абсолютного ацетонитрила прибавляют 1,8 мл (22,5 моль) трифторуксусной кислот непосредственно после этого к смес прибавляют по каплям при -10 С 2,8 мл (20 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты и 20 мл пирид на . Реакционный раствор перемешивают в течение 5 мин при -10 С, по ле чего раствор смешивают с 3,62 г (10 ммоль) моногидрохлорида (2R, 55,115,123,13К)-2-амино-5-(2-бутил -октагидро-12-окси-2-изопропил-3,6 -диоксо-8Н-оксазоло 3,2-aJпирроло 2,1-cjпиразина и реакционной смеси дают возможность нагреться при перемешивании в течение 2 ч до 22 С. После распределения смеси между хлористым метиленом и водой органическую фазу сушат над сернокислым натрием, отфильтровывают и 12 упаривают. Остаток перекристаллизовывают из смеси этилового эфира уксусной кислоты и диэтИлового эфира. Т.пл. 190-191 с; oi -43,5°С (с 0,5 в пиридине ) . ЯМР-спектр 360 МГц (CDCP), S, 0,98млн:: (6Н, триплет), 1,081,17 -(бН, квартет), 1,3 (1Н, мультиплет, С-13-Н). 13 С-ЯМР-спектр 360 МГц (30 мг) 1,5 мл, pD 3,4 (отсутствуют сигналы со смещением 16,4 и-28,6 млн, которые указывали бы на присутствие 13 9-эпимера. Следовательно, реакционная смесь не содержит или содержит менее 1% 13 S-эпимера. 1 ммоль полученного основания растворяют в ацетоне, смешивают с 1 ммоль метансульфоновой кислоты и выкристаллизовывают добавлением уксусного эфира. Получают метансульфонат целевого соединения. Т.пл. 227-228°С; (с 0,6 в пиридине) .. I Исходный моногидрохлорид (2R, 55, 116, 126, 13К)-2-амино-5-(2-бутш1)-октагидро-10Ь-окси-2-изопропил-3,6-диоксо-8Н-оксазоло 13,-а пирроло 2,1-с пиразина получают следующим образом. а) (36, 8 5,9R)-3-(2-бyтил)-гeксагидропирроло 1,2-а пиперазиндион-1,4. 30 г (229 ммоль) (25, ЗR)-L-aлло-изолейцина 45 t 2 С (с 5 в 6М НС8) растворяют в 300 мл 6,8N раствора хлористого водорода в метиловом спирте и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. После этого растворитель отгоняют, а остаток экстрагируют с применением 300 мл насыщенного раствора углекислого калия и 600 мл ДИЭТИЛОВОГО эфира. Непосредственно после этого водную фазу три раза экстрагируют 600 мл диэтилового эфира. Объединенные эфирные растворы сушат над сернокислым натрием, фильтруют и упаривают, после чего полученный остаток сушат в высоком вакууме до постоянного веса. Получают 24,27 г прозрачного маслообразного вещества, которое слабо окрашено в желтый цвет.

3

в результате дополнительного трехразового экстрагирования водной фазы хлористь5м метиленом получают еще 2,68 г метилового эфира.

wi в +45 С (с 3 в хлористом метилене)J

ЯМР-спектр 100 МГц (CDCB,), , 0,81 - 1,01 млн:: (6Н, 4 пика,

сНаЧ:-з, сн, снг-с-3), з,4б (1н,

J 4 Гц, С-2-Н), 3,71 (ЗН,5 , СООСНз) .

Конденсация с КБО-Ь-пролином.

Раствор полученного указанным способом метилового эфира. (29, 3R)-L-алло-изолейцина (22,95 г 158,3 ммоль) в 155 мл тетрагидрофурана прибавляют по каплям к заранее приготовленной следующим образом смеси,

40,35 г (161,5 ммоль) 25-карбобензокси-Ь-пролина растворяют в 600 мл тетрагидрофурана, после чего к полученному раствору прибавляют при перемешивании в твердом виде 26,15 г (161,5 ммоль) К,Ы--карбонилдиимидазола. Через 5 мин вьщеление двуокиси углерода прекращается, смесь окрашена в слабо-желтый цвет, причём ее дополнительно перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После прибавления метилового эфира алло-изолейцина смес перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. В делительной воронке, реакционную смесь обрабатывают 1 л диэтилового эфира, промывают два раза 1 л воды, после чего производят экстрагирование 1 л диэтилового эфира.

После сушки над сернокислым натрием объединенные органические растворы фильтруют, упаривают, а остаток сушат в высоком вакууме при 30 С. Получают 54,4 г прозрачного маслообразного вещества, слегка окрашенного в желтоватый цвет.

Отщепление КБО-защитной группы.

Раствор 64 г (170 ммоль) полученного продукта в 800 мл метилового спирта прибавляют к предварительно гидрированной смеси, состоящей из 12,0 г 10%-ного палладия на угле в 500 мл метилового спирта. В процессе гидрирования поглощено 2,9 л водорода (комнатная температура, 757 мм рт.ст., время реакции ч). После этого реакционную смесь отфильтровывают на гифло, про893514

мывают 1 л смеси хлористого метилена и метилового спирта (1:1) и сушат. Получают 55 г окрашенного в желтый цвет вязкого, маслообразного вещества.

Циклизация с образованием дикетопиперазина.

Непосредственно после этого полученный неочищенный продукт нагревают 0 в высоком вакууме в течение 1,5 ч при . Образовавшуюся смесь маслообразного и кристаллического вещества сначала перемешивают с диэтиловым эфиром и после прибавления гексана посредством фильтрования смесь разделяют на кристаллический (8,66 г) и маслообразный компоненты (27,4 г).

Маслообразный компонент вновь 0 нагревают с целью циклизации. В результате дополнительно получают 17,47 г бесцветного кристаллического вещества (суммарно 21,29 г). После перекристаллизации из смеси 5 диэтилового эфира и гексана получают 17,87 г бесцветного продукта с игольчатыми кристаллами. Т.пл. 132-135°Ci

od -156°С (с 1 в хлорисQ том метилене) .

Я№-спектр 360 МГц (CDC,),S 0,80 млн. : (ЗН, d, J 6,5 Гц, СН,-С-9), 0,98 (ЗН, t, J 7 Гц, СН,-СН2-С-9). 1,42 (2Нт), 1,92 (1Н, га), 2,45 (2Н,т), 2,38 (2Н,т), 3,52-3,59 (2Н,т), 4,08 (2Н,т).

Ь). Этиловый эфир (2R, 55, 116, 125, 13К)-5-(2-бутил)-октагидро-12-ОКСИ-2-ИЗОПРОПИЛ-3,6-диоксо-8НР -оксазоло 3,2-aJ пирроло 2,1 -cj пиразин-2-карбоновой кислоты,

21 г (100 ммоль) (35, 8S , 9R)-3-(3-бутил)-гексагидропирроло- l,2-а пиперазиндиона-1,4 смешивают в атмосфере азота с 200 мл абсолютного диоксана, 57,3 мл (334 ммоль) N-этилдиизопропиламина и 53,32 г (178,6 ммоль) этилового эфира 5-(+)-2-бензилокси-2-хлорфор0 мил-3-метилмасляной кислоты, после чего смесь в течение 3 ч нагревают при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь дважды распределяют между 1 л эфира и охлажденной 1 н. соляной кислотой, затем два раза производят промывку насыщенным раствором кислого углекислого калия. после чего водную фазу экстрагируют 1 л диэтилового эфира. Объеди ненные органические растворы сушат затем над сернокислым натрием, фильтруют и упаривают. Получают 61,2 г маслообразного вещества, ок рашенного в желтый цвет. Полученны .продукт прибавляют к предварительн гидрированной смеси 10 г 10%-ного палладия на угле в 2,6.л абсолютно го этилового спирта и в течение 18 ч производят гидрирование при атмосферном давлении. После фильтр вания на гифло, упаривания фильтра и сушки в высоком вакууме получают мутноватое маслообразное вещество желтого цвета (49,6 г), из которог после перекристаллизации из смеси диэтилового и петролейного эфиров получают 29,76 г кристаллического вещества, Т.пл. 95-96°С, D +9с (с 1 в этиловом спирте). с). (2R, 55, 115, 125, 13R)-5-(2-бутил)-октагидро-12-окси-2-изопропил-3,6-диоксо-8Н-оксазоло {3,2-а пирроло 2,1-cj пиразин-2-карбоновая кислота. - S. 28,64 г продукта, полученного в соответствий с пунктом Ь, суспен дируют в 20 мл метилового спирта. К приготовленной суспензии прибавляют 172 мл 1 и. раствора гидрооки си натрия, после чего бесцветный раствор перемешивают в течение 18 при комнатной температуре. Непосре ственно после этого реакционную см дважды промывают 50 мл диэтилового эфира и объединенные органические растворы экстрагируют водой. .Водну фазу подкисляют при О С прибавлени ем 103,2 мл 2н. раствора соляной кислоты. При этом в осадок выделяе ся кислота в виде маслообразного вещества. В результате перемешивания в ультразвуковой бане получают кристаллическое вещество, которое сушат в течение 24 ч в высоком вакууме при 50 С. В результате получают 24,24 г бесцветного вещества с игольчатыми кристаллами. . Т.пл. 114-115°С, вторая кристал лическая форма имеет т.пл. 172173°CiWv -- -11,7°С (с 1,5 в пир дине) . d). Гидразид (2R, 55, 116, 125, 1ЗК)-5-(2-бутил)-октагидр6-.12-окси-2-йзопропил-3,6-диокср-8Н-оксазоло-3,6-диоксо-8Н-оксазоло f3,2-а |пирроло 2,1 -cJ пиразин-2-карбоновой кислоты. 23,36 г (65,8 ммоль) кислоты, полученной в соответствии с пунктом С, в твердом виде вводят в смесь, заранее приготовленную следующим образом. Приготавливают раствор 9,04 мл диметилформамида в 132 мл хлористого метилена. При -10°С прибавляют раствор 8,37 мл оксалилхлорида в 33 мл хлористого метилена. При этом образуется суспензия белого цвета, которую дополнительно перемешивают в течение 15 мин при -10°С. После прибавления кислоты .проис- ходит повьшение температуры до -6 С. Окрашенный в светло-желтый цвет прозрачный раствор еще перемешивают в течение 30 мкн при -10 С. После этого к приготовленному раствору приливают в течение 4 мин раствор 42,9 г азида натрия в 204 мл воды. При этом температура повышается до 5 С, а реакционный раствор окрашивается в красноватый, цвет. После, перемешивания в течение последующих 15 мин при реакционную смесь разбавляют в делительной воронке 900 мл хлористого метилена, после чего производят экстрагирование охлажденным льдом насыщенным раствором кислого углекислого калия. Затем водную фазу экстрагируют дважды 800 мл хлоркстого метилена. Объединенные органические растворы сушат над сернокислым натрием, фильтруют, упаривают, а остаток сушат в высоком вакууме. Полученный остаток перекристаллизовывают из смеси диэтилового эфира и хлористого метилена. В результате получают 16,62 г бесцветного кристаллического вещества. Т.пл. 175 С (с разложением). е). Бензиловый эфир (2R, 55, 115, 125, lЗR)-5--(2-бyтил)-oктaгидро-12-окси-2-изопропил-3,6-диоксо-8Н-оксазоло 3,2-а пирроло 2,1-с -пиразин-2-карбаминовой кислоты. К раствору 16,5/ г (43,6 ммоль) гидразида кислоты, полученного в

Способ получения 5s-