Способ получения производных 4-оксииндола или их солей Советский патент 1975 года по МПК C07D27/56 

1

Предлагается способ получения новых производных 4-оксииндола, которые обладают физиологической активностью и могут найти применение в фармацевтической практике.

Использование известной реакции взаимодействия эпихлоргидрина с алифатическими аминами, а также известной реакции взаимодействия эпоксисоединений с алифатическими аминами применительно к производным 4-оксииндола позволило получить новые биологически активные соединения.

Предлагаемый способ получения производных 4-оксииндола общей формулы 1

ОН -CHj-CH-CHzNHR,

CHj

Ra

где Ri - алкил, .циклоал1кил с 3 или 4 атомами углерода, З-фенилпропил;

R2 - метил, оксиметил, метоксиметил, алкоксикарбонил,

или их солей заключается в том, что соединение общей формулы 2 а

o-eH,,

где R2 имеет указанные значения, или соединение общей формулы 2 в

ОН

о-сн -сн-сн л

СН,

15

где Ra имеет указанные значения;

X - галоид,

или смесь соединений 2 а и 2 в подвергают взаимодействию с амином общей формулы

H2N,Ri

где RI имеет указанные значения, в среде инертного растворителя, например диоксана, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известным способом.

Пример 1. 2,3-Диметил-4-(2-гидрокси-3изопропиламинопропокси) -индол.

К раствору 2,01 г гидроокиси натрия в 35 мл воды нрибавляют в атмосфере азота и нри перемешивании раствор 8,1 г 2,3-диметил-4-гидроксииндола в 35 мл диоксана и носле этого 9,3 г эпихлоргидрина, разбавленного 25 мл диоксана/воды (1 : 1). Смесь перемешивают 24 час при комнатной температуре, экстрагируют реакционную массу 4 раза метиленхлоридом и испаряют объединенные, высушенные сульфатом магния органические слои при уменьшенном давлении.

Полученный таким образом маслянистый остаток 2,3-диметил-4-(2,3-эпокси)-индола нагревают до кипения без характеризации с 30 мл изопропиламина в 70 мл абсолютного диоксана в течение 15 час. После этого испаряют при уменьшенном давлении досуха, взбалтывают остаток 3 раза со сложным уксусным эфиром и I н. раствором винной кислоты и прибавляют к объединенным виннокислым фазам 5 н. раствор гидроокиси натрия до ш,елочной реакции. Далее экстрагируют 4 раза метиленхлоридом и испаряют объединенные, высушенные сульфатом магния органические слои при уменьшенном давлении. Целевой продукт кристаллизуют в виде малеата из этанола/сложного уксусного эфира, т. пл. 151 -153°С.

Исходный 2,3-диметил-4-гидроксииндол получают следуюшим образом. 4-Бензилокси-2метилграмин кватернизируют метилйодидом (т. пл. 203- 205°С) и после этого восстанавливают литийалюминийгидридом в диоксане при 90°С, получая 2,3-диметил-4-бензилоксииндол (призмы из сложного уксусного эфира, т. пл. 125-127). Дебензилированием 2,3-диметил-4бензилоксииндола при помощи водорода в присутствии 5% катализатора-палладия на окиси алюминия-получают 2,3-диметил-4гидроксииндол, который кристаллизуют из бензола в виде призм, т. пл. 100-104°С.

Исходный 4-бензилокси-2-метилграмин получают следуюш.им образом. Диметиламид 4бензилоксииндол-2-карбоновой кислоты восстанавливают в кипящем тетрагидрофуране при помощи литийалюминийгидрида, получая 4 - бензилокси-- 2 - диметиламинометилиндол (т. пл. 116-118°С). Из него получают кватернизированием метилйодидом и последующим дезаминированием литийалюминийгидридом в кипящем диоксане 4-бензилокси-2-метилиндол (призмы из эфира/петролейного эфира, т. пл. 88-90°С),который раствором формальдегида и диметиламина в спирте/ледяной уксусной кислоте переводят в 4-бензилокси-2-метилграмин, гидрохлорид последнего кристаллизуют из этанола, т. пл. 185-187°С.

Пример 2. 2,3-Диметил-4- (2-гидрокси-Зизопропиламинопропокси) индол.

10 г 2,3-диметил-4-гидроксииндола и 75 мл эпихлоргидрина нагревают до кипения в течение 5 час после прибавления 2 капель пиперидина. Избыточный эпихлоргидрин отгоняют при уменьшенном давлении и остаток подвергают взаимодействию с изонропиламином, как описано в примере 1.

Пример 3. Сложный этиловый эфир 4- 2-гидрокси - 3-(3-пентиламино)пропокси -3метилиндол-2-карбоновой кислоты.

Из сложного этилового эфира 4-гидрокси-Зметилиндол-2-карбоновой кислоты получают аналогично примеру 1 или 2 при применении 3-нентиламина вместо изопропиламина указанное соединение в виде вязкого масла, гидрогенмалеинат которого кристаллизуют из этанола/эфира в виде кубов, т. нл. 153-155°С. Исходный сложный этиловый эфир 4-гидрокси-З-метилиндол-2-карбоновой кислоты получают следующим образом.

Этерификация 4-бензилоксииндол-2-карбоновой кислоты с этанолом дает соответствующий сложный этиловый эфир (т. пл. 168- 170°С). Сложный этиловый эфир 4-бензилоксииндол-2-карбоновой кислоты переводят при помощи формальдегида, диметиламина и ледяной уксусной кислоты в этанольном растворе в сложный этиловый эфир 4-бензилокси-З-диметиламинометилиндол-2-карбоновой кислоты (т. пл. 115-117°С, бензол/петролейный эфир, гидрохлорид т. пл. 205-207°С, этанол) и после этого или непосредственно получают сложный этиловый эфир 4-гидрокси-З-метилиндол2-карбоновой кислоты с помощью водорода в присутствии катализатора (5% палладия на угле) или восстанавливают йодметилат указанпого основания Манниха в этанольном растворе нри помощи натрийборгидрида сначала в сложный этиловый эфир 4-бензилоксиЗ-метилиндол-2-карбоновой кислоты (т. пл. 149-150°С, из бензола в виде кубов), который после этого дебензилируют водородом в присутствии катализатора (5% палладия на угле), получая этиловый эфир 4-гидрокси-З-метилиндол-2-карбоновой кислоты (т. пл. 160-162°С, из этанола).

Пример 4. 2,3-Диметил-4-(2-гидрокси-3изопропиламинопропокси) индол.

Если поступают аналогично примеру 1, но вместо изопропиламина применяют дибензиламин, то получают 4-(3-дибензиламино-2-гидроксипропокси) -2,3-диметилиндол в виде вязкого масла.

5 г этого сырого продукта взбалтывают без дальнейшей очистки после прибавления 5 г катализатора (5% палладия на угле) в 75 мл метанола с водородом до окончания поглощения водорода. Отфильтровывают катализатор и испаряют растворитель при уменьшенном давлении. Остающийся аморфный 4-(3-аминсь2-гидроксипропокси) -2,3-диметилиндол теперь растворяют в 50 мл ацетона и его оставляют стоять в течение 24 час при комнатной температуре. После этого испаряют при уменьшенном давлении досуха, растворяют остаток опять в 50 мл метанола и взбалтывают после прибавления 5 г катализатора (5% палладия

на окиси алюминия) с водородом до окончания поглощения водорода. Отфильтровывают катализатор, испаряют при уменьшенном давлении досуха и обрабатывают полученное таким образом указанное соединение, как описано в примере 1.

Пример 5. Сложный этиловый эфир 4-(3 - циклопропиламино - 2 - оксипропокси)-3метилиндол-2-карбоновой кислоты.

Из сложного этилового эфира 4-окси-З-метилиндол-2-карбоновой кислоты, применяя циклопропиламин вместо изопропиламина, аналогичного примеру 1 или 2, -получают указанное соединение. Гидрохлорид этого соединения кристаллизуется в виде мелких игл, т. пл. 228-231 °С.

Пример 6. Сложный метиловый эфир 4-(2-окси-3 - изопропнламинопропокси)-3 - метилнндол-2-карбоновой кислоты.

Из сложного метилового эфира 4-окси-З-меТ1-1линдол-2-карбоновой кислоты аналогично примеру или 2 получают указанное соединение (т.пл. 122-124°С, иглы из простого эфира).

Исходный сложный метиловый эфир 4-оксиЗ-метилиндол-2-карбоновой кислоты синтезнруют из 4-бензилоксииндол-2-карбоновой кислоты, как описано в примере 3 для соответствующего сложного этилового эфира.

Пример 7. Сложный этиловый эфир 4-(3-Г;С7ег-бутиламино-2-оксипропокси)-3 - метилиндол-2-карбоновой кислоты.

Из сложного этилового эфнра 4-окси-З-метнлиндол-2-карбоновой кислоты, применяя грет-бутиламин вместо изопрониламина, аналогично примеру 1 или 2 получают названное соединение. Гидрогенмалеинат этого соединения кристаллизуют из этанола/уксусного эфира, т. пл. 94-ЮО-С.

Предмет изобретения

Способ получения производных 4-оксииндола общей формулы

O-CHj-CH-CHsNHB, -CHj

I I

Н

где RI - алкил, циклоалкил с 3 или 4 атомамн углерода, 3-фенилпропил;

R2 - метил, оксиметил, метоксиметил, алкоксикарбонил,

или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

О-СН-СН-СНг I о

, 1 н

где Ro имеет указанные значения, или соед 11е11ие формулы

Oh O-CH.-CH-CHj

СЩ

«

где Кз имеет указанные значения; X - галоид,

или смесь этих соединений подвергают взаимодействию с амином общей формулы

HsNRi

где RI имеет указанные значения, в среде инертного растворителя, например дноксана, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известным способом.