(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИЭОХИНОЛИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ Изобретение относится к способу получения новых производных иэохино лина общей формулы R - атом водорода, атом галогена с атомным весом от 9 до 35 или 9 до 35 или С -С -алкил атом водорода, ,-алкил, свободный или монозамещенный С, - Сгалкилом или С -С, -алкоксигруппой фенил; На- С -С -алкил, циклопропилметил,- фенилэтил, замещенный в фенильном кольце хлором, или их солей, KOTOfMJe могут найти пр менение в химикофармацевтической про мышленности. Известна реакция дегидратации спи тов в присутствии минеральной кислоты 11 . Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа получения новых производных йзохино на, которые обладают ценными фармакологическими свойствами. Указанная цель достигается тем, что в способе получения производных изохинолина приведенной формулы 1 соединение общей формулы в которой R,, К,и Rj имеют уже указанные значения, подверггиот дегидратации и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли. В качестве дегидратирующего агента применяют сильные кислоты ангидриды или .галоидангидриды кислот. Соединёния общей формулы Т вьщеляют в виде свободного основания или солей с неорганическими кислотами,; aaiu iiMejp малеиновой. . . П р и мер 1. транс-1,2,3,4,4а, 10б-Гексагидро-3,б-диметилбенз (f) изохинолин. а) Смесь 14,6 г трйнс-,2,3,4, 4а, 5,б,10ь-октагидро-3(6-диметилбенз(f).иэохйнолин-6-ола в 20 мл изопропанол ,и 30 мл 5 Н.йзопропаиольного раствора клоркстйго вояЬрола нагревают 6 атмосфера аэрта в течение 30 мин до Кипения. Полученную суспензию охлаждают яо и выкристаллизовавшийся гидрохлорид целевого соединения отфильтровывают из смеск этанол/изопропанол. Т,пл. 302-303®С {разлагается }, выход 75%,
Исходный продукт может быть получен .таким образом,
В 1500 безводного хлороформа медленнс, по каплям добавляют растаор 39 г тконилхлорида в 30 мл безводного хлороформа при . Реакционную смесь перемеиивают при комнаткой температуре в течение 1 ч, затем 1 ч при и непосредственно после этого в течение 3 ч при темпе;рётуре кипения, растворитель отгоняют досуха и остаток соединяют с Ьольшим количеством эфира. Твердый 3-хлорметил-1-метил-4-фенилпиперидин-гидрохлорид отсасывают на фильтре к выс Т11Ивают в вакууме, Т.пл, 203211°С.
б) Полученный продукт гидроокисью натрия переводят в основание, которое экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу после высушивания над.сульфатом натрия испаряют досуха 51,г остатка после испарения и 13,4 :цианида натрия суспендируют в 40 мл димеТилформамида и нагревают в тзчение 2 ч при сильном перемаыивании до кипения. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют 200 мл воды, экстрагируют хлороформом, экстракт промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и растворитель испаряют. Оставшийся в вида густого масла 1-метил-4-фенилпип€фидин-3-ила цетонитрил (т.пл. сол кафталин-1,&-дисульфокислоты: 292 296Зс (с разложением) .применяют - дале без специальной очистки,
Ь) Раствор 85 г полученного продута в 150 мл абсолютного этанола при насыщают хлористым водородом. Темный реакционный раствор затем в течение 24 ч перемешивают при температуре кипения, растворитель упаризашт досуха, остаток смешивают с 200 мл безводного бензола и бензол испаряют досуха. Остаток после испарения переносят в 290 мл абсолютного этанола, смешивают с 7,2 мл воды и нагревают в течение 2 ч до кипения После испарения растворителя остаток растворяют в хлороформе, смешивают с водой и с помощью бикарбоната натрия устанавливают щелочное рН среды, После отделения раствора хлороформа водный раствор еще раз встряхивают с хлороформом, экстракты пробивают 10%-ным раствором бикарбоната натрия и ВОДОЙ, высушивают нащ сульфатом натрия и растворитель испаряют
досуха. Остаток перегоняют под высоким вакуумом, выделяя этиловый эфир 1-метил-4-фенил-пиперидин-3-илуксусной кислоты при 118-123°С, 0,08 мм рт.ст,, 1.5220,
е) К предварительно нагретой до смеси 85 г полифосфорноП кислоты и 25 МП безводного ксилола при сильном перемешивании в течение 15 мин добавляют раствор 16,8 г этилового эфира 1-метил-4-фенилпиперидин-3-илуксусной кислоты в 10 мл безводного ксилола, реакционную смесь перемешивают еще 2 ч при 12О-125°с, охлаждают ее приблизительно до 80°С и выливают в 300 мл воды. Полученный водный раствор промывают эфиром, подщелачивают 20%-ным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют .хлороформом. Раствор хлороформа промывают водой до нейтргшьной реакции, высушивают над сульфатом натрия, испаряют, остаток растворяют в смеси метиленхл.орид/метанол 9:1, фильтруют через окись алюминия и испаряют досуха. Оставшийся в виде масла 1,2,3,4,4а,10ь-гексагидро-3-метилбенз(f)изохинолин-б-(5Н)-он, смесь изомеров, перегоняют при при 0,08-0,1 мм рт.ст.
Разделение изомеров: транс-Форму кристаллизуют из смеси эфир-петролейный эфир, т,пл, 84-85с (эфир/петролейный эфир); гидрохлорид т,пл. 300-302 0 (с разложением, из метанола) .
Из маточника выделяют дис-фЪрму в виде кислого фумарата. Т.пл. до перекристаллизации 172°С. Т.пл, 175177°С (из этанолэфира),
3) К раствору 115 мл 2 М,метиллития в эфире и 400 мл безводного эфира при перемешивании в атмосфере азота по каплям добавляют в течение 45 мин при комнатной температуре 20,0 г транс-1,2,3,4,4а,10б-гексагидро-3-метилбенэ(f)-изохинолин-6-(5Н)-она в 400 мл безводного бензол Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, выливают ее в 1 мл 20%-ного раствора хлорида аммония, отделяют органическую фазу и водный раствор экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и растворитель испаряют. Оставшийся транс -1,2,3,4,4а -5,Юь-октагидро-З,б-диметилбенз(f)изохинолин-6-ол перекристаллизовывают из смеси бензол/гексан. Т,пл, 148-153°С (без перекристаллизации, Т. пл, 1300С).
Аналогично примеру 1 получают следующие соединения формулы путем отщепления води от соответствующих соединение формулы II (см, табл. 1),
Пример 15, транс-1,2,3,4,40 10Ь-гексагидро-3-метш1бенз(f)изохинолин.
Аналогично примеру 1 из 10,0 г транс ,2,3,4,4а,5,6,Юь-октагидро-З-метилбенз(f)иэохинолин-б-ола в 25 мл изопропанола и 30 мл 5Н.изопропанольного раствора хлористого водорода после 2-часового кипячения получают целевое соединение и вьщеляют его в виде гидрохлорида. Т.пл. вьлие 285°С (разлагается), выход 80%.
Исходное соединение может быть получено следующим образом.
К суспензии 12,0 г литийалюминий.гидрида в 800 мл безводного по каплям прибавляют в течение 30 мин при раствор 15,0 г транс-1,2,37 4,4а,10й-гексагидро-3-метилбенз(f)-изохинолин-6-(5Н)-она в 300 мл безводного эфира. Полученную суспензию
в течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре, при по каплям смешивгиот со 100 мл воды н нерастворимую часть отфильтровывают и несколько раз промывают метиленхпое РИДОМ. Из фильтрата отделяют органическую фазу, прс иывают водой, высушивают нгш .сульфатом натрия и испаряют. Твердый остаток перекристаллизовывают из смеси эфир/петролейный эфир. Т.пл. 118-128 С.
0
Аналогично примеру 15 получают соединения формулы 1, приведенные в табл.2.
Соединения общей формулы 1 или их соли обладают антиагрессивными 5 свойствами и могут найти применение в медицине.
Таблица 1
Таблица 2
8-CHj,
То же
н н
Н
н
СНй
240
Формула изобретения . Способ получения производных изохинолина общей формулы Т
-,
R атом водорода, атом галогена
де с атомным весом от 9 до 35 или q -Сх,-алкил,
атом водорода, С -С -гшкил, свободный или моноз 1меиенный С -Сд-алкилом или С -С -алкоксигруппой фенил;
R«- С -С -алкил, цнклопропилметил, фенилэтил, замещенный в фенильном кольце хлором.
или их солей, отличающийс я тем, что соединение общей формулы И
I-RS
IQ в которой R, RjH Rjимеют указанные
выше значения, подвергают дегидратации и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
